Фтизиатрия / Фтизиатрия

Глава 2

ВОЗБУДИТЕЛЬ ТУБЕРКУЛЕЗА

Возбудителями туберкулеза являются кислотоустойчивые микобактерии (род Mycobacterium). Всего известны 74 вида таких микобактерий. Они широко распространены в почве, воде и среди людей. Однако туберкулез у человека вызывают Mycobacterium tuberculosis (человеческий вид), Mycobacterium bovis

(бычий вид) и Mycobacterium africanum (промежуточный вид). Эти виды микобактерий способны проникать, жить и размножаться в организме человека. Их присутствие обусловливает специфические морфологические и функциональные изменения в органах и тканях, которые клинически проявляются как инфекционное заболевание — туберкулез.

Основной видовой признак МБТ — патогенность. Степень патогенности проявляется в их вирулентности. Вирулентность — важное и весьма динамичное специфическое свойство возбудителя туберкулеза. Основу вирулентности формируют генетическая структура и физико*химические особенности микробного штамма. Вирулентность может существенно изменяться под воздействием факторов внешней среды и по* разному проявляться в зависимости от состояния макроорганизма, который подвергается бактериальной агрессии. Нарушение защитных барьерных механизмов, иммунодефицит, гормональный дисбаланс, метаболические расстройства снижают устойчивость к туберкулезной инфекции. В этих условиях степень патогенности микобактерий возрастает, и вероятность заболевания туберкулезом у инфицированного человека увеличивается.

Туберкулез у людей наиболее часто возникает при заражении человеческим видом возбудителя. Его обнаруживают более чем у 90 % взрослых и детей с туберкулезом органов дыхания и 80—85 % больных внелегочным туберкулезом. МБТ бычьего вида выявляют у 10—15 % больных туберкулезом легких и 15—20 % —туберкулезом кожи, костей и суставов, периферических лимфатических узлов, мочеполовой системы. Выделение МБТ бычьего вида отмечается преимущественно у жителей сельской местности при наличии больных туберкулезом животных. В подобных районах часто диагностируют вне* легочные формы туберкулеза. Промежуточный вид микобактерий является причиной туберкулеза не более чем у 3 % больных.

Среди кислотоустойчивых микобактерий выделяют такие,

30

ния кодонов были локализованы гены, кодирующие белки туберкулезного возбудителя.

Геном МБТ содержит более 4 млн нуклеотидов и 4 тыс. генов. Составление интегрированной карты МБТ в основном было завершено в 1998 г. На схеме 2.1 приведена циркулярная карта хромосомы МБТ, созданная с помощью специальной компьютерной программы. В настоящее время продолжаются углубленные исследования ранее установленной последовательности молекул ДНК в хромосомах и плазмидах микобактерий.

31

митивное — без оболочки, ядрышка и основных белков (гистонов), а в цитоплазме нет высокоорганизованных органелл (митохондрий, аппарата Гольджи, лизосом).

Форма МБТ подобна слегка изогнутой или прямой палочке длиной 1—10 мкм и шириной 0,2—0,6 мкм со слегка за-

кругленными концами. Обычно они длинные и тонкие, а возбудители бычьего вида более толстые, короткие (схема 2.2). Микобактерии неподвижны, не образуют эндоспор и капсул.

В бактериальной клетке дифференцируют микрокапсулу, стенку из 3—4 слоев толщиною 200—250 нм, цитоплазму, ци* топлазматическую мембрану и ядерную субстанцию — нуклео* тид (рис. 2.1).

Микрокапсула — слизистое образование толщиной менее 2 мкм, выявляемое только при электронной микроскопии. Она прочно связана с клеточной стенкой бактерии и имеет четкие внешние очертания. Микрокапсула оберегает микобак* терию от действия факторов внешней среды. Сама микрокапсула, состоящая в основном из полисахаридов, не токсична и не обладает антигенными свойствами, но проявляет высокую серологическую активность.

32

вают корд*фактором. Это название происходит от английского слова cord, что означает жгут или веревка. Оно возникло потому, что рост вирулентных микобактерий в культуре сопровождается

формированием их микроколоний в виде жгутов или кос (рис. 2.2). Основой корд*фактора является токсичный гли* колипид — 6,6*димиколат трегалозы. Наряду с другими

кислыми липидами он определяет способность возбудителя туберкулеза повреждать макрофаги и препятствовать завершенному фагоцитозу. Корд*фактор наряду с другими кислыми липидами стимулирует продукцию фактора некроза опухолей (ФНО) — кахектина. Видоспецифические антигены клеточной стенки обусловливают защитные реакции клеточного иммунитета. В организме здоровых животных клеточная стенка МБТ индуцирует специфическую тканевую воспалительную реакцию с образованием гранулемы, вызывает развитие гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и слабое образование антител. В случаях развития устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам наблюдается утолщение клеточной стенки.

Бактериальная цитоплазма имеет гомогенный вид и содержит гранулы, микрогранулы, иногда вакуоли. Жидкую часть цитоплазмы образуют растворимые белки, рибонуклеиновые кислоты. Гранулы формируются из молекул гликогена, бета* оксимасляной кислоты, полифосфатидов. Микрогранулы состоят из рибосом, которые обеспечивают синтез белка микобактерии. Рибосомные рибонуклеиновые кислоты (рРНК) — важные и весьма устойчивые элементы бактерий. Их называют «молекулярными часами» эволюции. В состав малой субъединицы рибосом входит фрагмент 16S рРНК. Детальное исследование этого фрагмента позволяет оценить степень родства микроорганизмов и является основой геносистематики возбудителей туберкулеза.

Цитоплазматическая мембрана с входящими в ее состав ли* попротеидными комплексами формирует внутрицитоплазма* тическую мембранную систему — мезосому. В цитоплазмати* ческой мембране локализованы многие ферментные системы микобактерии.

Ядерная субстанция содержит хромосомы и более мелкие внехромосомные элементы — плазмиды с набором генов, которые обеспечивают передачу наследственных признаков микроба.

33

3*4914

Биохимия. Основными биохимическими компонентами МБТ являются белки, углеводы и липиды.

Белки (туберкулопротеиды) служат главными носителями антигенных свойств МБТ и проявляют специфичность в реакциях повышенной чувствительности замедленного типа. Одним из туберкулопротеидов является туберкулин, широко используемый в клинической практике для диагностики инфицирования МБТ.

С наличием полисахаридных компонентов в микобактериях связано обнаружение соответствующих антител в сыворотке крови больных туберкулезом. Полисахариды, однако, не обладают сенсибилизирующими или антигенными свойствами.

Липидные фракции при введении здоровым животным вызывают специфическую воспалительную реакцию с эпителио* идными и гигантскими клетками. С наличием липидной фракции связывают устойчивость микобактерий к кислотам, щелочам и спиртам.

Mycobacterium tuberculosis — аэроб, a Mycobacterium bovis и Mycobacterium africfnum — аэрофилы. Жизнедеятельность микобактерий обусловлена активностью ферментов. По активности ферментативного катализа различных веществ определяют принадлежность микобактерий к разным видам, оценивают их вирулентность и устойчивость к лекарственным средствам. Подавление активности ферментов, видимо, обусловлено бак* териостатическим действием на МБТ противотуберкулезных препаратов.

МБТ не выделяют эндо* или экзотоксинов, поэтому при инфицировании ими клинических симптомов не бывает. Затем по мере размножения МБТ и формирования повышенной чувствительности тканей к туберкулопротеидам возникают первые признаки инфицирования в виде положительной реакции на туберкулин.

Размножение микобактерий в основном происходит путем простого деления на две клетки. Цикл такого деления продолжается 14—18 ч. Иногда микобактерии размножаются почкованием, редко ветвлением. Оптимальным условием для размножения МБТ в человеческом организме является pO2 140 мм рт. ст., т. е. в тканях с наилучшим снабжением кислородом. При культивировании рост микобактерий, определяемый макроскопически, выявляют на 5—20*е сутки в зависимости от питательной среды.

Наряду с быстро размножающимися МБТ существуют медленно размножающиеся и находящиеся в латентном состоянии. На МБТ с различной биологической активностью и интенсивностью метаболизма по*разному действуют противотуберкулезные препараты.

Жизнеспособность. МБТ весьма устойчивы к воздействию

34

МБТ, поглощенные макрофагами в процессе фаго-

цитоза, сохраняют свою жизнеспособность длительное время. При определенных условиях они могут вызвать заболевание после многих лет бессимптомного существования.

Изменчивость. Под действием различных факторов МБТ подвергаются биологической изменчивости, которая проявляется образованием нитевидных, актиномицетных, зернистых, кокковидных форм возбудителей туберкулеза. Эти изменения нередко сопровождаются потерей кислотоустойчивости и снижением вирулентности. Изменчивость микобактерий — результат общего биологического закона приспособления живых существ к действию окружающей среды. Эта защитная реакция микроорганизмов направлена на переживание неблагоприятных условий существования, т. е. перси* стенцию.

Одним из признаков биологической изменчивости является образование так называемых L*форм МБТ, за открытие которых группа советских ученых в 1976 г. была удостоена Государственной премии СССР по науке и технике. L*формы МБТ отличаются глубокими морфологическими и функциональными изменениями, возникающими при длительном воздействии на микобактерии различных факторов (например, противотуберкулезных препаратов), которые нарушают их рост и размножение, формирование клеточной стенки, синтез цитоплазмы и цитоплазматической мембраны. L*формы имеют сниженный уровень метаболизма, ослабленную вирулентность. Оставаясь жизнеспособными, они могут длительное время персистировать в организме и индуцировать противотуберкулезный иммунитет. Не исключается обратная трансформация L*форм микобактерий в обычные бактериальные формы.

35

Глава 3

ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

Вразвитии туберкулеза выделяют два периода — первичный

ивторичный. Необходимость такого деления обусловлена существенными различиями в реакции организма человека на первый и повторный контакты с МБТ.

Первичный период туберкулезной инфекции начинается с момента первого внедрения в организм вирулентных МБТ. В большинстве случаев первичное инфицирование не приводит к заболеванию благодаря адекватной реакции защитных систем организма. При несостоятельности иммунной защиты, массивности и высокой вирулентности инфекции первичное экзогенное инфицирование вызывает развитие первичного туберкулеза. Завершение первичного периода туберкулезной инфекции связано с разрушением большей части МБТ и элиминацией из организма остатков микробных тел. Небольшая часть микобактериальной популяции инкапсулируется в остаточных изменениях. При благоприятном исходе первичного инфицирования, когда организму человека удается преодолеть бактериальную агрессию и заболевание не возникает, эти остаточные морфологические изменения определяются лишь при микроскопическом исследовании. При клиническом исследовании они недоступны для визуализации. В отличие от них остаточные посттуберкулезные изменения, образовавшиеся в процессе обратного развития первичного туберкулеза, более значительны. Их можно выявить посредством рентгенологического исследования.

В течение первичного периода туберкулезной инфекции формируется противотуберкулезный иммунитет, обеспечивающий повышение устойчивости организма к МБТ.

Клиническими формами первичного туберкулеза являются туберкулезная интоксикация, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов и первичный туберкулезный комплекс.

Вторичный период туберкулезной инфекции (вторичный туберкулез) развивается двумя путями. Один из них — повторное заражение МБТ человека, перенесшего первичный период туберкулезной инфекции (экзогенная суперинфекция); другой — реактивация остаточных посттуберкулезных изменений, сформировавшихся в исходе первичного периода (эндогенная реак

38

тивация). Обязательным условием развития вторичного туберкулеза является снижение напряженности клеточного иммунитета, которое наступает под воздействием разных неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды. При благоприятном течении вторичный период заканчивается формированием остаточных посттуберкулезных изменений, которые по своей морфологической структуре отличаются от остаточных изменений первичного генеза.

Клиническими формами вторичного туберкулеза, согласно принятой в России классификации, являются очаговый туберкулез, инфильтративный, казеозная пневмония, туберкулема, кавернозный, фиброзно*кавернозный и цирротический туберкулез.

Некоторые формы туберкулеза имеют своеобразное течение, которое нельзя в полной мере отнести к первичному или вторичному периоду туберкулезной инфекции. Туберкулез, имеющий такое течение, принято называть послепервичным. Он может развиваться при прогрессировании первичного туберкулеза или в результате реактивации остаточных посттуберкулезных изменений первичного генеза. К послепервичным относят диссеминированные формы туберкулеза.

3.1.Первичное инфицирование микобактериями туберкулеза

искрытое течение туберкулезной инфекции

Первичное заражение человека МБТ обычно происходит аэрогенным путем. Другие пути проникновения микобактерий — алиментарный, контактный и трансплацентарный — наблюдаются значительно реже.

При аэрогенном заражении МБТ защитную роль играет система мукоцилиарного клиренса (рис. 3.1, 3.2). Слизь, выделяемая бокаловидными клетками слизистой оболочки бронхов, способствует склеиванию поступивших в дыхательные пути микобактерий.

Их элиминацию обеспечивают синхронные движения ресничек мерцательного эпителия и волнообразные сокращения мышечного слоя стенки главных бронхов и трахеи. Этот универсальный механизм защиты может оказаться весьма эффективным. В ряде случаев при эпизодическом, кратковременном

39