Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
441
Глава 19. Кровоточивость на фоне противотромботической терапии
Незначительное угнетение вызывает:
x снижение МНО, не требующее изменения дозы варфарина;
x МНО остается более 1,5, и его снижение было менее 1,5.
Клинически незначимое угнетение рассматривают в том слу-
чае, когда снижается уровень варфарина в крови без изменений
МНО и клинических проявлений. Значительным или умеренным
угнетением отличаются гризеофульвин, нафциллин, рибавирин,
рифампицин, холестирамин, барбитураты, карбамазепин.
ОЦЕНКИ РИСКА КРОВОТЕЧЕНИЙ
Для долгосрочного безопасного и эффективного применения вар-
фарина клиницисту необходимы методы оценки риска развития
кровотечений. Известно несколько способов прогнозирования
возникновения геморрагий, разработанных с учетом факторов
риска развития этого осложнения. В 1998 г. R.J. Beyth и соавт.
предложили оценивать вероятность кровотечения при помощи
показателя (индекса) риска кровотечения (outpatient bleeding
risk index). Этот показатель был получен из ретроспективного
анализа причин кровотечений у 556 пациентов, амбулаторно
принимающих варфарин. Авторы выделили четыре неблагопри-
ятных фактора риска, за наличие каждого из них начислялся
один балл (табл. 148).
Таблица 148
Индекс прогнозирования риска кровотечения
(оutpatient bleeding risk index, по R.J. Beyth et al.)
Возраст t 65 лет
Инсульт в анамнезе
Желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе
Одно или более из следующих сопутствующих условий:
– недавний инфаркт миокарда;
– гематокрит < 30%;
– сывороточный креатинин > 1,5 мг/дл (> 133 мкмоль/л);
– сахарный диабет
Низкий риск (без факторов риска — 0 баллов): 3%
Промежуточный риск (1–2 балла): 12%
Высокий риск (3–4 балла): 53%
442
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
P.M. Kuijer и соавт. в своей прогностической модели у боль-
ных ТЭЛА учитывали наличие злокачественной опухоли, воз-
раст, пол, массу тела. Это позволяло выявить в начале антикоа-
гулянтной терапии лиц, которые имели высокий риск развития
геморрагический осложнений.
В 2008 г. научная группа испанских исследователей опуб-
ликовала систему оценки риска кровотечений у лиц, перенес-
ших острый венозный тромбоз и которым показана длительная
терапия варфарином. На основе данных Международного ком-
пьютеризированного реестра больных венозной тромбоэмболией
(RIETE) было выделено шесть оценочных параметров (табл. 149,
150), наличие которых по сумме баллов давало представление об
относительном риске кровотечения.
Таблица 149
Оценка риска развития кровотечений по показателю
RIETE Registry
Факторы риска Оценка, баллы
Недавние крупные кровотечения
Уровень креатинина > 1,2 мг/дл (110 мкмоль/л)
Анемия (гемоглобин < 13 г/дл (мужчины) или 12 г/дл
(женщины)
Рак
Клинически явная ТЭЛА
Возраст старше 75 лет
2
1,5
1,5
1
1
1
Таблица 150
Относительный риск кровотечений на 100 пациентов
в течение 3 мес. антикоагулянтной терапии варфарином
в зависимости от показателя RIETE Registry
Показатель RIETE Registry, баллы
0 1–4 > 4
Относительный риск, %
(95% ДИ)
0,3 (0,1–0,6) 2,6 (2,3–2,9) 7,3 (5,6–9,3)
Для оценки риска кровотечения у пациентов с фибрилляци-
ей предсердий T.I. Shireman и соавт. включили в исследование
восемь параметров: возраст старше 70 лет, пол, давность пере-
несенного кровотечения, злоупотребление алкоголем/наркоти-
443
Глава 19. Кровоточивость на фоне противотромботической терапии
ками, сахарный диабет, анемию и сопутствующую антитромбо-
цитарную терапию. Риск кровотечения оценивался как 0,9; 2,0
и 5,4% для групп с низким, средним и высоким риском соответ-
ственно.
B.F. Gage и соавт. на основе анализа 3791 истории болезни
пожилых пациентов с постоянной формой фибрилляции пред-
сердий разработали шкалу оценки риска развития кровотечений
при применении ОАК–АВК, в которой вероятность развития
кровотечений оценивалась системой баллов в виде показателя,
названного HEMORR2HAGES (Hepatic or renal disease, Ethanol
abuse, Malignancy, Older (age > 75 years), Reduced platelet count or
function, Rebleeding risk, Hypertension (uncontrolled), Anemia, Ge-
netic factors (CYP2C9 single-nucleotide polymorphisms), Excessive
fall risk (including neuropsychiatric disease), and Stroke) (табл. 151).
Таблица 151
Оценка риска развития кровотечений по показателю
HEMORR2HAGES (Gage B.F. et al., 2006)
Факторы риска
Оценка,
баллы
Повторные кровоте-
чения
Кровотечения в анамнезе 2
Заболевания печени
и почек
Цирроз печени, двукратно и более повы-
шенный уровень АЛТ или АСТ, альбу-
мин < 3,6 г/дл, СКФ < 30 мл/мин
1
Злоупотребление
алкоголем
Лица со стажем употребления алкоголя,
обострение алкогольной болезни печени
1
Малигнизация Недавно выявленные метастазы 1
Возраст Старше 75 лет 1
Неконтролируемая
гипертония
Систолическое АД при последнем изме-
рении > 160 мм рт. ст.
1
Анемия Гематокрит в последнем анализе < 30 или
гемоглобин < 10 г/дл
1
Чрезмерный риск
падения
Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркин-
сона, сосудистая деменция, шизофрения
и другие заболевания, предрасполагаю-
щие к частым падениям
1
Продолжение ª
444
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Факторы риска
Оценка,
баллы
Тромботические
осложнения
Наличие транзиторных ишемических
атак, ишемических инсультов
1
Тромбоцитопения
и тромбоцитопатия
Тромбоциты менее 75 000 1
Генетический фак-
тор
Носительство аллельных вариантов
CYP2C9*2 и/или CYP2C9*3
1
Функциональное
снижение свертыва-
ния крови
Терапия НПВП, ежедневное употребле-
ние аспирина; заболевания крови
1
Сумма баллов с учетом наличия факторов риска определяла
показатель HEMORR2HAGES, который позволял рассчитать
относительный риск развития кровотечений при применении
варфарина у конкретного пациента (табл. 152).
Таблица 152
Относительный риск кровотечений при применении
варфарина в зависимости от значения коэффициента
HEMORR2HAGES
Коэффициент HEMORR2HAGES, баллы
01234t5
Относительный
риск, % (95% ДИ)
1,9
(0,6–
4,4)
2,5
(1,3–
4,3)
5,3
(3,4–
8,1)
8,4
(4,9–
13,6)
10,4
(5,1–
18,9)
12,3
(5,8–
23,1)
В 2010 г. для оценки риска кровотечения у лиц с фибрилляци-
ей предсердий R. Pisters и соавт. была предложена более простая
шкала HAS-BLED (HAS-BLED: Hypertension, Abnormal renal/
liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR,
Elderly [> 65], Drugs/alcohol concomitantly) (табл. 153).
В данной модели:
x артериальная гипертензия определяется как систоличе-
ское АД > 160 мм рт. ст.;
x аномальная функция почек определяется как наличие хро-
нического диализа или пересадки почки либо креатинина
сыворотки крови t 200 мкмоль/л;
Окончание табл. 151
445
Глава 19. Кровоточивость на фоне противотромботической терапии
x аномальная функция печени определена как хронические
заболевания печени (например, цирроз печени) или биохи-
мические расстройства (например, билирубин > 2 u верхняя
граница нормы, АСТ/АЛТ/ЩФ > 3 u верхняя граница
нормы);
x кровотечение определяется как геморрагии в анамнезе
и/или предрасположенность к кровотечениям (например,
геморрагический диатез, анемия);
x Labile INR — нестабильные или высокие показатели
МНО.
Таблица 153
Оценка риска кровотечения у пациентов с фибрилляцией
предсердий по шкале HAS-BLED
Клиническая характеристика
Значение по шкале
HAS-BLED, баллы
H Hypertension — артериальная гипертензия 1
A Abnormal renal/liver function — нарушение
функции почек и печени (1 балл за каждый)
1 или 2
S Stroke — инсульт 1
В Bleeding — кровотечение 1
L Labile INR — нестабильные значения МНО 1
E Elderly > 65 — возраст старше 65 лет 1
D Drugs/alcohol concomitantly — дополнитель-
ный прием антитромботических препаратов
или алкоголя (1 балл за каждый)
1 или 2
Примечание. Максимально 9 баллов.
Сумма баллов t 3 указывает на высокий риск, поэтому по-
сле начала антитромботической терапии, будь то варфарин или
аспирин, необходимы осторожность и регулярное наблюдение
за больным.
В ряде проспективных исследований предложенные выше
методы оценки риска геморрагий оказались перспективными
при принятии решения о тактике хронической антикоагулянт-
ной терапии в случаях венозной тромбоэмболии и фибрилляции
предсердий (Lip G.Y.H. et al., 2011).
446
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
ЛЕЧЕНИЕ ИЗБЫТОЧНОЙ
ВАРФАРИНИНДУЦИРОВАННОЙ ГИПОКОАГУЛЯЦИИ
Предполагать избыточную гипокоагуляцию и предпринимать
лечебные мероприятия следует в тех случаях, когда:
x результат теста МНО выше, чем верхняя граница целевого
диапазона (> 3,0), даже в отсутствие кровотечения;
x имеет место клинически значимое кровотечение незави-
симо от степени повышения МНО.
Наиболее частыми общими медицинскими причинами, вызы-
вающими супратерапевтическое повышение МНО, являются:
x диарея: относительный риск — 12,8;
x ухудшение сердечной недостаточности: относительный
риск — 3,0;
x лихорадка: относительный риск — 2,9;
x нарушение функции печени: относительный риск — 2,8;
x стабильная сердечная недостаточность: относительный
риск — 1,6.
Важной причиной избыточной гипокоагуляции также являет-
ся снижение содержания витамина K вследствие мальабсорбции,
недостаточного его поступления с пищей (голодание, анорексия
после химиотерапии, парентеральное питание с дефицитом вита-
мина K), терапия некоторыми антибиотиками. Следует помнить,
что нарушения преданалитических правил забора крови могут
привести к ложному завышению показателей МНО.
Принципы лечения
Соответствующее лечение пациентов с чрезмерным повышени-
ем МНО и/или варфаринсвязанным кровотечением зависит от
следующих факторов:
1) степень повышения МНО;
2) небольшое повышение МНО можно снизить, пропустив
одну или несколько доз варфарина;
3) клиническая необходимость продолжения антикоагулян-
тной терапии после эпизода кровотечения;
4) лечение геморрагий высокими дозами витамина K
1
может
создать затруднения для возобновления эффективной ан-
тикоагулянтной терапии варфарином от нескольких дней
до нескольких недель;
447
Глава 19. Кровоточивость на фоне противотромботической терапии
5) серьезность степени кровотечения.
Большие кровотечения требуют неотложной медицинской
помощи и применения высоких доз витамина K
1
вместе с СЗП,
препаратами протромбинового комплекса и/или рекомбинант-
ного человеческого фактора VIIa.
Современные принципы лечения избыточной гипокоагу-
ляции/варфаринсвязанных кровотечений опираются на реко-
мендации ACCP (2012) и представляют собой четыре варианта
терапевтического подхода:
1) отмена приема варфарина;
2) назначение витамина K
1
per os или путем внутривенной
инфузии;
3) компенсация дефицита факторов свертывания путем вве-
дения СЗП или концентрата факторов протромбинового
комплекса (КФПК);
4) введение рекомбинантного активированного фактора VII
(rFVIIa).
Выбор метода лечения определяется опасностью клиниче-
ской ситуации (асимптомное повышение МНО или кровотече-
ние) и риском ретромбоза во время приостановки/сокращения
интенсивности гипокоагуляции (табл. 154, 155).
Таблица 154
Возможности восстановления терапевтической
гипокоагуляции у пациентов, принимающих варфарин
Вариант восстановления Метод лечения
Быстрый (полный: в течение
10–15 мин)
КФПК (немедленная замена вита-
мин-K-зависимых факторов сверты-
вания крови) + витамин K
1
(в/в)
Быстрый (частичный) СЗП (немедленная замена витамин-
K-зависимых факторов свертывания
крови с частичной коррекцией коагу-
лопатии)
Средний (в течение 4–6 ч) Витамин K
1
(в/в)
Медленный (в течение 24 ч) Прием внутрь витамина K
1
Очень медленный (несколько дней) Пропустить дозу варфарина
(без витамина K
1
)
448
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Таблица 155
Рекомендации по лечению чрезмерной гипокоагуляции/
кровотечений у пациентов, принимающих варфарин
МНО
Наличие
кровотечения
Рекомендуемые действия
< 5,0 Нет Снизить дозу варфарина или пропустить дозу
варфарина и возобновить в более низкой дозе,
когда МНО будет в терапевтическом диапазоне
5,0–9,0 Нет Пропустить 1–2 дозы варфарина, возобновить ле-
чение в более низкой дозе, когда МНО будет в те-
рапевтическом диапазоне, или пропустить дозу
варфарина и назначить от 1 до 2,5 мг витамина
K
1
per os
> 9,0 Нет Приостановить прием варфарина и назначить от
2,5 до 5 мг витамина K
1
per os. Контролировать
МНО и в случае необходимости повторить ви-
тамин K
1
per os. Возобновить прием варфарина
в более низкой дозе, когда МНО будет в терапев-
тическом диапазоне
Любое Большие или
жизнеугрожа-
ющие
Прекратить прием варфарина и назначить 10 мг
витамина K
1
путем медленной внутривенной ин-
фузии; ввести концентрат факторов протромби-
нового комплекса, СЗП или rFVIIa
Важно подчеркнуть, что роль витамина K
1
при лечении
чрезмерной варфарининдуцированной гипокоагуляции не мо-
жет быть экстраполирована на другие антагонисты витамина K
1
(например, аценокумарол или индандион).
Тактика лечения пациентов с супратерапевтическим
МНО без кровотечения
Дисбаланс антикоагулянтного ответа у больных, находящихся
в стабильной фазе гипокоагуляции, возникает при избыточном
потреблении алкоголя, приеме нового лекарственного препара-
та, который усиливает эффект варфарина, возникновении сопут-
ствующего заболевания и терапии антибиотиками, усугублении
сердечной недостаточности, ошибке в дозе принятого препарата
и др.
Возможности коррекции избыточной гипокоагуляции у асим-
птоматических пациентов включают временное прекращение
449
Глава 19. Кровоточивость на фоне противотромботической терапии
терапии варфарином до достижения безопасного уровня МНО
и/или назначение витамина K
1
. У пациентов с МНО от 6,0 до 10,0
временное прекращение приема варфарина является безопасным
и эффективным методом восстановления терапевтической гипо-
коагуляции. Данные двух рандомизированных контролируемых
исследований показали, что прекращение лечения варфарином
при значениях МНО от 6,0 до 10,0 без назначения витамина K
1
приводит к снижению МНО до 4,0 через 2,5 дня. Применение
низких доз витамина K
1
способствует достижению аналогичных
показателей МНО за 1,4 дня. Однако, несмотря на более быстрое
снижение МНО, лечение низкими дозами витамина K
1
у данной
категории больных не обладает преимуществами перед плацебо
с точки зрения риска возникновения кровотечений. Для пациен-
тов с высоким риском кровотечения (например, недавние опера-
ции или геморрагические осложнения) и уровнем МНО свыше
10,0 предпочтительно пероральное назначение витамина K
1
в дозе
от 2,5 до 5 мг. Данная форма введения витамина K
1
— надежный,
безопасный и недорогой способ быстро реверсировать чрезмер-
ную гипокоагуляцию, применяется в тех случаях, когда нет актив-
ного кровотечения. Подкожное введение низких доз витамина K
1
менее эффективно по сравнению с пероральным применением
и поэтому не рекомендуется.
Тактика лечения пациентов с малыми,
не угрожающими жизни кровотечениями
При лечении кровотечения, которое неопасно для жизни, врачу
необходимо анализировать соотношение между рисками и поль-
зой агрессивной остановки кровотечения с помощью витами-
на K
1
и более консервативными подходами. Наиболее часто «ма-
лые» кровотечения проявляются носовыми кровотечениями,
макрогематурией, темным стулом и требуют временной отмены
варфарина. Скорость снижения МНО в отличие от жизнеугро-
жающих кровотечений менее актуальна. Чрезвычайно важным
является поиск причины кровотечения, его остановка, коррек-
ция дозы варфарина. Так, эндоскопические методы позволяют
в 90% случаев осуществить гемостаз кровотечений из верх-
них отделов желудочно-кишечного тракта. Ультразвуковые
и эндоскопические методы диагностики помогают верифици-
450
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
ровать возможный источник макрогематурии (камень, полип,
опухоль).
В зависимости от активности кровотечения и риска рециди-
ва тромбоэмболий возможно внутривенное введение от 1,0 до
2,5 мг витамина K
1
. В тех случаях, когда источник кровотечения
идентифицирован и устранен, возможно возобновление приема
варфарина. В настоящее время нет однозначного руководства по
оптимальному времени его начала. Решение о сроках назначения
препарата должно быть принято на основании соотношения рис-
ков кровотечения к тромботическому риску. В частности, в це-
лях минимизирования риска рецидива желудочно-кишечного
кровотечения должна быть прекращена сопутствующая терапия
антитромбоцитарными препаратами при условии отсутствия аб-
солютного показания для ее применения. Кроме того, целесооб-
разно применять ингибиторы протонной помпы, которые, как по-
казывают исследования А. Barkun и соавт., значительно снижают
показатели рецидива кровотечения.
Тактика лечения жизнеугрожающих кровотечений
Угрожающие жизни кровотечения, как правило, имеют источ-
ник кровоизлияния в желудочно-кишечном тракте, внутренних
структурах головного мозга, мочевыводящих путях. Опасными
для жизни являются внутрибрюшинные или забрюшинные кро-
вотечения; кровоизлияния в конечность, особенно если они со-
провождаются синдромом сдавления. Существует общее мнение,
что жизнеугрожающие кровотечения требуют быстрого и пол-
ного восстановления уровня витамин-K-зависимых факторов
свертывания, которое может быть достигнуто внутривенным вве-
дением витамина K
1
в совокупности с СЗП или концентратом
факторов протромбинового комплекса или rFVIIa.
Свежезамороженная плазма остается наиболее широко ис-
пользуемым средством для быстрого реверсирования гипокоагу-
ляции. Каждый миллилитр СЗП теоретически содержит 1,0 ЕД
всех факторов свертываемости крови. Таким образом, количе ство
СЗП, необходимой для восстановления нормального потенциала
свертывания крови обычно составляет более одного литра при
введении из расчета 15–20 мл/кг. Документально подтверждено,
что среднее время введения 5 единиц СЗП (2500 мл) составля-
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана