Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
431
Глава 19. Кровоточивость на фоне противотромботической терапии
Регистрация и подсчет баллов тяжести кровотечения у па-
циента на протяжении проводимой антикоагулянтной терапии
может составить представление о склонности каждого больного
к кровоточивости, так как рецидивирующие малые, или, по клас-
сификации V.L. Serebruany и D. Atar, поверхностные кровотече-
ния, нередко бывают предикторами более серьезных геморрагий.
Общая смертность у больных с ОКС, инсультом при разви-
тии кровотечения увеличивается в 2–8 раз. Существует законо-
мерность: при увеличении тяжести кровопотери растет и риск
смерти.
Частота встречаемости геморрагического синдрома при ис-
пользовании разных групп противотромботических препаратов
различна и зависит от возраста. Среди причин, приводящих
к кровотечениям, основное значение имеют интенсивность и про-
должительность лечения, а также возраст больного, сопутствую-
щие заболевания и их терапия. Однако частоту геморрагических
осложнений можно снизить при соблюдении определенных пра-
вил. Об этом речь пойдет ниже.
КРОВОТОЧИВОСТЬ ПРИ ТРОМБОЛИЗИСЕ
Самым частым осложнением тромболизиса являются кровоте-
чения, иногда они бывают настолько тяжелые, что требуют пе-
реливания крови. Такие кровотечения чаще всего возникают на
фоне инвазивных вмешательств. При введении стрептокиназы
в дозе 1 500 000 ЕД/ч желудочно-кишечные кровотечения, а так-
же кровотечения из мочевого пузыря и маточные кровотечения
различной степени тяжести встречаются в 5% случаев. Серьезно-
го влияния на выживаемость пациентов они не оказывают.
Наиболее опасным для жизни больного осложнением дан-
ной терапии является внутричерепное кровоизлияние, частота
встречаемости которого составляет 0,5–0,7%, а у пожилых она
даже выше (после 70 лет — вдвое выше, чем до 65 лет). В 2003 г.
группой ученых, возглавляемой Й. Вордлоу (J. Wardlow), было
показано, что кровоизлияние в ткань мозга у лиц, получавших
тромболитики, было в 4 раза чаще по сравнению с теми пациен-
тами, которые не получали такого лечения. При лечении ишеми-
ческого инсульта тромболитическими агентами внутричерепное
432
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
кровоизлияние в ткань мозга встречается от 7 до 53% пациентов.
Причина геморрагической трансформации ишемии мозга на фоне
лечения тромболитиков связана, скорее всего, с реперфузионным
повреждением мозга из-за обильного поступления крови в зону
ишемии вследствие возникшей реканализации.
Развитие кровоизлияния в мозг и другие геморрагические
осложнения происходят при использовании любого тромболи-
тика (как стрептокиназы, так и тканевых активаторов плазмино-
гена) практически с одинаковой частотой. Хотя, по данным ряда
крупных клинических испытаний, для альтеплазы этот риск не-
сколько выше, чем для стрептокиназы.
Двойное слепое рандомизированное исследование INJECT,
в ходе которого больным острым инфарктом миокарда вводи-
ли ретеплазу и сравнивали ее эффект с действием стрептокина-
зы, выявило, что частота таких осложнений, как кровотечение,
была ниже у ретеплазы и составила 0,7%, чем у стрептокиназы
(1%). При введении саруплазы (исследование PRIMI) больным
острым инфарктом миокарда необходимость гемотрансфузии,
вызванной кровотечением, была ниже в группе больных, полу-
чавших данный фибринолитик.
Изучению данного вопроса были посвящены и исследования
ASSENT-1 и ASSENT-2 (Assessment of the safety and efficacy of
a new thrombolytic). Первое (3325 больных) показало, что час-
тота внутричерепного кровотечения была достаточна низка
при использовании тенектеплазе (TNK-rtPA) и составляет 0,73
и 0,6% (доза препарата составила 30 м и 40 мг соответственно).
Во втором, ASSENT-2 (n = 16500), данное осложнение встреча-
лось у 0,93% больных, леченных TNK-rtPA, и у 0,94% пациентов,
получивших альтеплазе. Тяжелые кровотечения встречались не-
сколько меньше при лечении TNK-rtPA, чем при терапии альте-
плазой, — 0,83 и 1,05% соответственно.
По результатам исследования GUSTO I (The Global Use of
Strategies to Open Occluded Coronary Arteries investigator, 1995)
выделены семь факторов, при наличии которых у пациентов по-
вышается вероятность развития внутричерепных кровоизлия-
ний. К ним отнесены пожилой возраст, малая масса тела, наличие
сосудисто-мозговых заболеваний или артериальной гипертензии
в анамнезе, высокое систолическое или диастолическое давле-
433
Глава 19. Кровоточивость на фоне противотромботической терапии
ние при первичном осмотре, применение тканевого активатора
плазминогена.
В дальнейшем, при многофакторном анализе, проведенном
группой исследователей GUSTO III (1997), были выделены уже
четыре фактора риска геморрагий в ткань мозга при тромболи-
зисе:
1) возраст старше 65 лет;
2) масса тела менее 70 кг;
3) артериальная гипертензия при поступлении в стационар;
4) применение тканевого активатора.
В тех случаях, когда применялась стрептокиназа в качестве
тромболитического агента и отсутствовали перечисленные фак-
торы риска, частота развития внутричерепного кровоизлияния
составила 0,26%, а при наличии одного, двух или трех факторов
риска — 0,96, 1,32 и 2,17% соответственно.
Во избежание кровоточивости, которая может возникнуть
при проведении тромболизиса, необходимо:
x строго соблюдать противопоказания к тромболизису;
x избегать катетеризации артерий и вен.
Лечение кровотечения, вызванного фибринолитическими
препаратами, заключается во введении аминокапроновой кис-
лоты, которая ингибирует фибринолиз, блокируя активаторы
плазминогена и плазмин. Вводится препарат внутривенно ка-
пельно — 100 мл 5% раствора. Возможно переливание отмытых
эритроцитов, СЗП, кровезаменителей, хирургических процедур
остановки кровотечения.
КРОВОТОЧИВОСТЬ ПРИ ТЕРАПИИ ГЕПАРИНОМ
Хотя некоторые большие рандомизированные плацебо-контро-
лируемые международные исследования показали, что на фоне
профилактической терапии низкими дозами НФГ или НМГ
происходит значительное увеличение клинически значимых
кровотечений: на фоне НФГ в терапевтических дозах — около
5–10%, а при введении НМГ — от 3 до 7% (Thomas D.P. et al.,
1997; Koch A. et al., 2001; Kakkar V.V. et al., 1993 и др.). По дан-
ным исследования FRISC II (Wallentin L. et al., 1999, 2000), в 3%
случаев у лиц, принимавших фрагмин, имели место большие ге-
434
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
моррагии, а у 23% пациентов — малые геморрагические ослож-
нения. В то время как у лиц контрольной группы такие явления
отмечались лишь в 1,5 и 8,4% соответственно.
В системных обзорах, в которых сравнивалось действие НФГ
и НМГ при нестабильной стенокардии, статистически значимой
разницы в частоте развития тяжелых кровотечений получено
не было. При длительном использовании НМГ риск кровото-
чивости был больше при лечении данным препаратом, чем при
плацебо (1,63 и 3,14% соответственно). С другой стороны, си-
стемные обзоры исследований, в которых применялись гепари-
ны при венозном тромбоэмболизме, показали, что НМГ реже
вызывают серьезный геморрагический синдром: в 0,38 и 0,83%
случаев соответственно (Rocha E. et al., 2000); 0,47 и 1,32% слу-
чаев соответственно (Van der Heijden J.F. et al., 2000).
Частота развития геморрагического синдрома при терапии
НФГ зависит от дозы и способа введения препарата, антикоагу-
лянтного эффекта гепарина, измеренного лабораторным тестом,
предназначенного для мониторинга данной терапии, особен-
ностей пациента, наличия сопутствующей терапии. Более час-
то кровотечения происходят при использовании больших доз
НФГ (более 20 000 ЕД в сутки, при повышении АЧТВ более чем
в 1,5–2 раза), внутривенном введении препарата, проведение не-
должного лабораторного контроля, применение дополнительно
противотромботических лекарственных средств, у женщин по-
жилого возраста.
Для того чтобы предотвратить развитие кровотечения перед
назначением антикоагулянтной терапии гепаринами, каждый
врач должен учитывать степень риска развития этого осложне-
ния и учитывать наличие противопоказаний.
Хирургическое вмешательство само по себе связано с крово-
потерей, а при использовании гепарина периоперативно крово-
точивость усиливается. Каждая хирургическая операция харак-
теризуется своим риском развития кровоточивости (табл. 146).
Некоторые урологические операции, такие как простатэктомия,
удаление опухоли мочевого пузыря, биопсия почек, характери-
зуются наиболее частым развитием кровотечения. Это связано
с выходом в кровь урокиназы из эпителия тканей данных органов.
При биопсии почек возможно развитие кровотечения в ретропе-
435
Глава 19. Кровоточивость на фоне противотромботической терапии
ритонеальное пространство, что зачастую сочетается с большой
потерей крови. Хирургические вмешательства на желудочно-ки-
шечном тракте нередко сопровождаются кровотечениями, осо-
бенно при операциях на толстом кишечнике, в том числе и при
эндоскопическом удалении полипа. В связи с гемодилюцией и ге-
паринизацией кровотечения часто встречаются и при операциях
на сердце. Нейрохирургические вмешательства также связаны
с потенциальным риском геморрагий в головной или спинной
мозг.
Таблица 146
Вероятность возникновения кровотечения при различных
инвазивных процедурах
Степень
риска
Операция
Высокая x нейрохирургия
x простатэктомия или операции на мочевом пузыре
x замена клапанов сердца
x операции на коронарных артериях
x большая сосудистая хирургия
x биопсия почки
x полипэктомия в толстом кишечнике
x большая онкологическая хирургия
Средняя x большая абдоминальная хирургия
x большая торакальная хирургия
x большая ортопедическая хирургия
x установка искусственного водителя ритма
Низкая x удаление катаракты
x лапароскопическая холецистэктомия
x коронарография
Для предупреждения развития кровотечений, вызванных ге-
паринами, необходимо придерживаться определенной тактики.
Начинать антикоагулянтную терапию НФГ или НМГ за 2 ч
до операции (при этом риск развития ВТЭ будет минимальным)
можно только при низком риске кровоточивости. При среднем
риске развития геморрагического синдрома терапию гепарином
начинают за 12–24 ч до операции, а к моменту оперативного вме-
шательства гипокоагуляционное действие данных препаратов
уже практически отсутствует.
436
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
В ситуациях, связанных с высоким риском развития кровоте-
чения, НМГ вводят через 24–48 ч после операции.
Для уменьшения кровопотери во время оперативных вмеша-
тельств необходимо проводить адекватный внутриоперационный
гемостаз с остановкой всех капиллярных кровоточивостей. При
абдоминальной, торакальной, ортопедической хирургии больной
должен находиться под строгим наблюдением в течение 24–48 ч
после операции.
Очень важным для предупреждения кровоточивости на фоне
применения НФГ является строгое проведение лабораторного
контроля, которое заключается в определении АЧТВ (см. гла-
ву 18 раздел «Лабораторной контроль при гепаринотерапии»).
Важно также помнить, что НМГ выводятся почками. Поэ-
тому при почечной недостаточности, когда клиренс креатинина
менее 40 мл/мин, выведение данного лекарства будет тоже на-
рушено, что может привести к кумуляции препарата и развитию
кровотечения. В связи с этим при недостаточности работы почек
должен применяться НФГ, контроль за которым осуществляется
при помощи АЧТВ. Применение НМГ возможно в том случае,
если его антикоагулянтный эффект будет измеряться при по-
мощи уровня анти-Ха-фактора, который определяется через 4 ч
после введения НМГ и должен быть равен 0,5–1,5 U/мл.
Антагонистом НФГ является протамина сульфат, 1 мг кото-
рого связывает 100 ЕД гепарина. Для прекращения кровотече-
ния, вызванного передозировкой гепарина, внутривенно вводят
5 мл 1% раствора данного лекарственного средства. Частое вве-
дение препарата может вызвать гипотензию, поэтому он должен
использоваться с 10-минутными перерывами. Около 50% необ-
ходимой дозы протамина сульфата должны быть введены в тече-
ние первых 60 мин после применения гепарина, а последующие
25% — в течение следующих 2 ч.
КРОВОТОЧИВОСТЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ
АНТАГОНИСТАМИ ВИТАМИНА K
Частота всех кровотечений на фоне лечения ОАК–АВК, возни-
кающих ежегодно, составляет от 0,9 до 2,7%. При этом частота
фатальных кровотечений колеблется от 0,07 до 0,7%. Внутриче-
репные кровотечения составляют 2% от всех имеющихся.
437
Глава 19. Кровоточивость на фоне противотромботической терапии
Оптимальный диапазон значений МНО на фоне терапии
ОАК–АВК должен находиться в пределах от 2,0 до 3,0 единиц.
Больший уровень гипокоагуляции представляет угрозу возник-
новения кровотечений, меньший — угрозу рецидива тромбооб-
разования. Поддержание МНО в «терапевтическом диапазоне»
является важнейшим фактором предупреждения кровотечений.
Исследование SPRINT продемонстрировало, что каждое увели-
чение значения МНО на 0,5 единиц выше значения 3,0 приво-
дило к возрастанию риска развития геморрагического инсульта
в 1,37 раза. Данные J.N. Saour и соавт. убедительно показали, что
снижение средних показателей МНО у лиц с протезированными
клапанами с 9,0 до 2,65 позволило предупредить более чем 50%
больших кровотечений. Потенциально опасным для возникно-
вения считается МНО более 4,0. По нашим данным, 57,7% из
всех зарегистрированных эпизодов кровотечений отмечалось
на фоне предшествующего бессимптомного повышения уровня
МНО более 4,0.
С большим риском кровотечений обычно сопряжен первый
год терапии (особенно первые 6 мес. лечения). Это объясняется
неустойчивым уровнем коагуляции при подборе дозы препарата.
В более поздние сроки применения ОАК–АВК геморрагические
эпизоды чаще всего отмечаются у тех пациентов, у которых кро-
воточивость имела место раньше. Таким образом, в структуре
лиц с геморрагическими осложнениями от терапии варфарином
по мере увеличения продолжительности его приема преобладают
пациенты с рецидивами кровотечений.
Однако не вся кровоточивость, возникающая на фоне исполь-
зования ОАК–АВК, является прямым следствием приема данных
лекарственных препаратов. Иногда у лиц с должными показате-
лями МНО установить причину геморрагий не удается. В боль-
шинстве случаев причина геморрагий (у
1
/
3
лиц с нормальным
значением МНО и у
1
/
5
— с аномально увеличенным) связывалась
с человеческим фактором, т.е. пациенты допускали нарушения
предписанного им режима приема варфарина. Очевидно, резервом
для повышения безопасности антикоагулянтной терапии является
предупреждение подобных случаев. Последние зависят исключи-
тельно от степени ответственности самих больных при выполне-
нии соответствующих предписаний, позволяющих минимизиро-
вать негативные эффекты лечения ОАК–АВК.
438
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Независимо от средних значений МНО потенциально опас-
ным является широкий разброс его значений от измерений к из-
мерению.
Как уже говорилось, помимо интенсивности и стабильно сти
гипокоагуляции к факторам риска развития кровотечений на
фоне лечения ОАК–АВК относятся:
x возраст старше 75 лет;
x женский пол;
x сопутствующие болезни (наличие в анамнезе желудочно-
кишечного кровотечения, артериальной гипертензии (диа-
столическое АД выше 110 мм рт. ст.), цереброваскулярно-
го заболевания, злокачественной опухоли, гипо- и гипер-
тиреоза, обструкции желчевыводящих путей, синдрома
мальабсорбции);
x особенности питания (см. табл. 59);
x почечная и печеночная недостаточность;
x алкоголизм;
x медикаментозная и гомеопатическая терапия (например,
совместно принимаемые медикаменты, влияющие на ге-
мокоагуляцию, — аспирин в дозе более 300 мг/сут и дру-
гие ингибиторы тромбоцитарных рецепторов, гепарин)
(см. табл. 66);
x физическая активность;
x генетические особенности.
По мнению большинства ученых, риск кровотечений воз-
растает у пациентов старше 75 лет, особенно при превышении
терапевтического диапазона гипокоагуляции. Результаты ис-
следования David Garcia показали, что средняя эффективная
и безопасная доза варфарина тесно коррелирует с возрастом
и полом. Так, недельная доза препарата уменьшается с возрастом
на 0,4 мг. Независимо от возраста средняя недельная доза вар-
фарина у женщин меньше, чем у мужчин, на 4,5 мг. Для мужчин
в возрасте до 60 лет среднесуточная доза варфарина варьирует
от 5,4 мг, а для женщин старше 80 лет — до 3,1 мг.
При лечении варфарином особого внимания заслуживает
риск возникновения внутричерепного кровоизлияния. В ран-
домизированных исследованиях его частота у пациентов с фиб-
рилляцией предсердий и инфарктом миокарда оценивается
439
Глава 19. Кровоточивость на фоне противотромботической терапии
0,3%, в то время как в обсервационных исследованиях больных,
принимающих варфарин по поводу артериальных и венозных
тромбоэмболий, этот показатель составляет 0,5–0,6%. Факто-
рами риска внутричерепного кровотечения являются пожилой
возраст, интенсивность гипокоагуляции, ишемическая цереб-
роваскулярная болезнь, артериальная гипертензия. Кроме того,
к варфарининдуцированным внутричерепным кровоизлияниям
предрасполагают сопутствующие неврологические заболевания,
расовая принадлежность, генетическая предрасположенность
(табл. 147).
Таблица 147
Факторы риска варфарининдуцированных внутричерепных
кровоизлияний
Определенные факторы риска Возможные факторы риска
Пожилой возраст (особенно старше
75 лет)
Одновременное применение аспи-
рина
Артериальная гипертензия (систоли-
ческое АД > 160 мм рт. ст.)
Церебральная амилоидная ангиопа-
тия
Цереброваскулярная болезнь Азиатская или американо-мексикан-
ская этническая принадлежность
Интенсивность антикоагулянтной
терапии
Курение табака
Злоупотребление алкоголем
Визуальные и генетические маркеры
Лейкоараиозис (белое разрежение
рентгеновской и резонансной плот-
ности)
Данные кровотечения являются причиной около 90% смер-
тей, связанных с терапией ОАК–АВК. Чтобы минимизировать
риск внутричерепных кровоизлияний, рекомендуется придер-
живаться следующих принципов:
x соблюдать строгий контроль гипокоагулянтной интенсив-
ности варфарина (МНО d 3,0);
x у пациентов пожилого возраста и лиц с цереброваску-
лярной болезнью при назначении варфарина с аспири-
ном следует тщательно оценивать преимущества терапии
в сравнении с рисками;
440
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
x у пациентов пожилого возраста тщательно контролиро-
вать снижение АД;
x пациентам с историей или рисками падений системати-
чески проводить их многофакторную профилактику (фи-
зические упражнения, отказ от психотропных препаратов,
лечение остеопороза, использование тростей, ходунков
и др.).
Влияние продуктов питания, алкоголя и генетических осо-
бенностей описано в главе 9 раздел «Оральные антикоагулянты–
антагонисты витамина K».
Кроме типа взаимодействия между препаратами (усиление,
угнетение) целесообразно представлять его степень, которая мо-
жет быть определена как значительная, умеренная, незначитель-
ная или клинически незначимая. Значительное потенцирование
может привести, например, к сильному кровотечению с потреб-
ностью переливания крови, необходимости полной отмены вар-
фарина.
Умеренное потенцирование означает:
x изменение МНО, требующее снижения дозы варфарина;
x повышение показателя МНО более 5,0 или возрастание
его значений более чем на 1,5.
Незначительное усиление вызывает:
x повышение МНО, не требующее изменения дозы варфа-
рина;
x МНО остается в диапазоне до 5,0 и его повышение было
менее 1,5.
Клинически незначимое воздействие определяют в том слу-
чае, когда повышается уровень варфарина в крови без изменений
МНО и клинических проявлений. Следует помнить, что различ-
ной степенью потенцирования обладают ципрофлоксацин, би-
септол, эритромицин, флюконазол, метронидазол, амиодарон,
дилтиазем, сертралин.
Значительное угнетение эффекта варфарина определено как
рецидив тромбообразования.
Умеренное угнетение означает:
x изменение МНО, требующее подбора дозы варфарина;
x снижение МНО до менее чем 1,5 или снижение его значе-
ний более чем на 1,5.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана