Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Эпидемиология рака. Учебное пособие для последипломной подготовки специалистов
.pdf
79
Мастопатии и фиброаденома повышают риск развития рака
молочной железы в 2–3 раза из-за увеличенных темпов пролиферации
эпителия, связанных с гормональными нарушениями.
Наследственный анамнез рака молочной железы является
хорошо изученным этиологическим фактором. Негативная
наследственность увеличивает риск развития рака молочной железы
в 2–3 раза, и этот риск увеличивается с числом близких
родственников с подобными опухолями. Скорее всего, причинноследственную связь этого фактора со злокачественными опухолями
молочной железы определяют низкопенетрантные гены,
ассоциированные с гормональным метаболизмом и регуляцией
репарации ДНК. Кроме того, повышенный риск развития рака
молочной железы связан с полиморфизмом генов, принимающих
участие в биосинтезе эстрадиола, таких как ген CYP19,
и с мутациями по некоторым высокопенетрантным генам, таким как
BRCA1, BRCA2 и p53. Кумулятивный риск в течение жизни
при каскаде мутаций по этим генам может быть выше 50 %, однако
они редки в большинстве популяций и вызывают лишь 2–5 % случаев
рака молочной железы.
Режим питания также взаимосвязан с риском развития рака
молочной железы. Употребление в пищу овощей, фруктов, молочных
продуктов, диетических волокон, жиров и фитоэстрогенов оказывает
влияние на развитие опухолей данного типа. Гормональные факторы
и факторы режима питания играют во внутриутробном периоде
и в детском возрасте важную роль в развитии рака молочной железы.
Калорийность режима питания в детстве является одной
из детерминант роста, который ассоциирован с повышенным риском
развития опухолей данного типа. Кроме того, другие
антропометрические факторы также играют важную роль
в возникновении рака молочной железы. Значительный вес
во взрослом возрасте связан с развитием рака молочной железы после
менопаузы и, напротив, является протективным фактором
до менопаузы. Тучность и употребление крепкого алкоголя
принимают участие в развитии рака молочной железы через действие
на гормональный метаболизм. Значительная физическая активность
понижает риск возникновения опухолей данного типа.
Менее чем в 1 % случаев рак молочной железы развивается
у мужчин. Уровень заболеваемости не имеет больших отличий между
географическими регионами или национальностями и существенно
выше лишь у мужчин-евреев. Высокий уровень эстрогена, связанный
80
с гонадальной дисфункцией и повреждениями печени, тучность
и чрезмерное употребление алкоголя являются факторами риска
развития опухолей данного типа у мужчин. Мутации по BRCA2 более
характерны для такого рака, чем мутации по BRCA1.
Основными способами профилактики рака молочной железы
являются низкокалорийный режим питания, уменьшение
потребления жиров и увеличение потребления овощей и фруктов.
Контроль веса важен для женщин после менопаузы. Маммография
помогает выявить группы высокого риска при скрининге и очень
эффективна для скрининга женщин старше 50 лет. Для женщин
моложе 50 лет эффективность маммографии ниже, однако
зафиксировано понижение смертности от рака молочной железы
среди женщин в возрасте 40–49 лет, проходящих ежегодную
маммографию. Кроме того, для скрининга молодых BRCAпозитивных женщин, составляющих группу высокого риска,
целесообразно использовать МРТ.
РАК КОЖИ
Чешуйчато-клеточная (SCC) и базально-клеточная (BCC)
карцинома – наиболее часто встречающиеся гистологические типы рака
у белокожего населения, но они редко приводят к смерти пациента.
Данные опухоли значительно реже встречаются у латиноамериканцев
и азиатов, и еще более редки у темнокожего населения. SCC почти
всегда возникает на хронически подвергающихся экспозиции
солнечными лучами участках кожи, в то время как BCC также
развивается на участках кожи, подвергающихся экспозиции солнечными
лучами периодически. BCC встречается в 3–4 раза чаще SCC. Частота
обоих типов карцином повышается с возрастом, причем уровень
заболеваемости SCC резко возрастает после 65 лет. У мужчин SCC
встречается в 3 раза чаще, чем у женщин, а BCC – в 2 раза чаще.
Уровень заболеваемости SCC и BCC в Австралии в 20–40 раз превышает
аналогичный в Европе и в 4–8 раз – в США, что объясняется разницей
географической широты. В различных странах мира наблюдается
повышение частоты данных типов рака, причем этот тренд более
выражен для BCC, чем для SCC.
И SCC, и BCC характеризуются высокой частотой рецидивов.
В Австралии они столь распространены, что около половины
населения заболеют ими в течение жизни, возможно,
81
с множественными рецидивами. Именно поэтому полная регистрация
всех случаев в этом регионе отсутствует. SCC характеризуется большей
смертностью (75 % всех смертей от рака кожи, исключая меланому).
BCC и SCC развиваются в основном у светочувствительных
индивидуумов со светлой кожей, рыжими волосами
и предшествующими солнечными ожогами. Наличие таких
повреждений кожи, как солнечный кератоз, веснушки, эластоз
и телангиэктазия, часто ассоциируется с BCC и SCC и показывает
роль хронической солнечной экспозиции в развитии данных типов
рака кожи. Риск SCC ассоциирован с растущими кумулятивными
дозами солнечной экспозиции, независимо от типа этой экспозиции.
Связь солнечной экспозиции с BCC более сложная, чем с SCC, и BCC
более ассоциирована с периодической экспозицией высоким дозам
солнечной радиации, чем с постоянной экспозицией схожими дозами.
Контакт с необогащенными и среднеобогащенными
минеральными маслами, применяемыми в автомотоиндустрии,
приводит к SCC, однако доля индуцированных этим фактором
опухолей крайне мала.
Пациенты с иммуносупрессией (в частности, после органной
трансплантации) подвержены более высокому риску развития SCC
и BCC. Эта гипотеза объясняет повышение частоты данных типов
рака с понижением широты, так как одним из механизмов
канцерогенного действия солнечной радиации является понижение
эффективности иммунного контроля за канцерогенными процессами,
проходящими в коже. Кроме того, SCC ассоциирована с HPVинфекцией кератиноцитов кожи. Мутации по гену TP53 часто
наблюдаются у пациентов с SCC и ассоциированы
с предшествующими солнечными ожогами. В случае с BCC контроль
за клеточным циклом регулируется другими генами, в которых также
могут происходить приводящие к данной опухоли мутации.
Другим типом рака кожи, характеризующимся высокой
злокачественностью и летальностью, является меланома кожи. Каждый
год в мире регистрируется около 160 тыс. новых случаев меланомы
кожи, 80 % из них – в Северной Америке, Европе, Австралии и Новой
Зеландии. Уровень заболеваемости у мужчин и женщин
приблизительно одинаков, однако смертность среди мужчин несколько
выше. Данная опухоль возникает в основном у белокожего населения,
проживающего в странах с высокой интенсивностью ультрафиолетовой
радиации. С увеличением степени пигментации кожи частота
82
меланомы снижается, и эта опухоль очень редка у темнокожего
населения. Высокий уровень заболеваемости наблюдается в Австралии,
где уровень экспозиции яркого солнечного света составляет в среднем
6 часов в день, население в основном обладает белым цветом кожи
и проводит много времени на открытом воздухе. Риск возникновения
меланомы в течение жизни в Австралии составляет 4–6 % у мужчин
и 3–4 % у женщин. В Океании кожная меланома занимает третье место
по распространенности среди всех типов рака у мужчин (в Северной
Америке – пятое, в Европе – восьмое) и второе место у женщин
(в Северной Америке и Европе – шестое). В Скандинавии значительное
повышение уровня заболеваемости меланомой вызвано чрезмерной
солнечной экспозицией во время проведения отпуска в низких
широтах. В Африке и Южной Америке меланома возникает в основном
на подошве стопы, где кожа не содержит пигмента, в то время как
наличие данного пигмента на всей остальной поверхности тела связано
с низкой частотой меланомы у темнокожего населения этих
континентов. В Азии уровень заболеваемости меланомой низкий,
несмотря на бледный цвет кожи населения. Повышение заболеваемости
и смертности от меланомы наблюдается среди обоих полов во многих
странах, в том числе и в тех, где эти показатели ранее были низкими,
например, в Японии. В Скандинавии уровень заболеваемости
меланомой растет на 30 % каждые 5 лет. Меланомы туловища
и нижних конечностей возникают в основном у пациентов младше
70 лет, в то время как меланомы головы характерны для пациентов
старше этого возраста. Доля меланом туловища растет среди всех типов
меланом. Относительное смещение соотношения меланом головы
к меланомам туловища, связанным с прерывистой ультрафиолетовой
экспозицией, объясняется поведенческими и социальными
особенностями, в результате влияния которых меняется
воздействующий тип солнечной экспозиции. Повышенная
осведомленность и внимательность населения, по некоторым данным,
приводят к улучшенной диагностике тонких меланом на ранних
стадиях, но не влияют на диагностику глубоких инвазивных меланом.
Хотя меланомы могут возникать на любых участках тела, у мужчин
главным местом их возникновения является спина, а у женщин – ноги.
В России ежегодно регистрируется 7 300 новых случаев
заболевания меланомой кожи. В последнее десятилетие прирост
абсолютного числа заболевших составил 8,8 % у мужчин и 15,0 %
у женщин. Доля меланомы кожи в структуре заболеваемости
83
злокачественными новообразованиями составляет 0,9–1,8 %.
Значительно ниже она у женщин в Узбекистане (0,7 %) и у лиц обоего
пола в Азербайджане (0,5 % у мужчин и 0,2 % у женщин). Средний
возраст больных колеблется от 55 лет в Азербайджане до 59–62 лет
в России, Грузии и Беларуси. В большинстве регионов России
женщины заболевают меланомой кожи чаще, чем мужчины. Обратная
закономерность отмечена в Карелии (5,7 на 100 тыс. мужчин
и 4,3 на 100 тыс. женщин), Хабаровском крае (3,6 и 2,8 на 100 тыс.),
Брянской (4,3 и 2,5 на 100 000), Калининградской (4,3 и 3,5 на 100 тыс.)
и Курской (5,4 и 3,8 на 100 тыс.) областях. В странах СНГ
заболеваемость меланомой кожи ниже, чем в России
(3,4 и 4,0 на 100 тыс.) и Беларуси (3,2 и 4,6 на 100 тыс.).
Так, в Кыргызстане она составляет 1,0 и 0,9 на 100 тыс., в Молдове –
2,3 и 1,7 на 100 тыс., в Казахстане – 1,9 и 1,5 на 100 тыс.
соответственно. С 2001 по 2006 г. заболеваемость меланомой кожи
в России увеличились на 9,7 % у мужчин и 11,1 % у женщин. Рост
заболеваемости отмечен также у лиц обоего пола в Кыргызстане,
Беларуси, Азербайджане, Грузии и Молдове. Заболеваемость
в Кемеровской области – 4,1 на 100 тыс. населения.
Факторы риска возникновения меланомы кожи включают в себя
некоторые пигментационные особенности, особенности родинок
и действие солнечной экспозиции. Около 80 % меланом вызываются
ультрафиолетовым повреждением чувствительной кожи, то есть
белой или красноватой кожи, кожи с множественными веснушками,
кожи, которая не загорает и на которой возникают родинки как ответ
на раннюю солнечную экспозицию. Предотвращение развития
меланомы основано на ограничении экспозиции ультрафиолетовой
радиации, особенно в первые 20 лет жизни. Ультрафиолетовая
радиация особенно опасна, когда она проявляется единичной
интенсивной солнечной экспозицией и солнечными ожогами.
Наибольший урон солнечный свет наносит в детстве и юношестве,
делая эти возрастные группы главным объектом для
профилактических программ. Другие известные факторы риска
включают наличие врожденных родинок, иммуносупрессию и
посещение солярия. Витилиго (неспособность к формированию
меланина кожи) является неблагоприятным прогностическим
признаком метастатической меланомы.
Кожные меланомы развиваются вследствие воздействия
различных факторов. Типы развития связанных с возрастом меланом
84
различных анатомических областей у белокожего населения
показывают, что меланомы, возникающие на прерывисто
экспонированных участках тела, более часто встречаются у людей
молодого и среднего возраста, в то время как меланомы головы
и шеи, связанные с постоянной солнечной экспозицией, наиболее
распространены в возрасте старше 50 лет. Меланомы различных
участков тела развиваются разными способами, имеющими разные
ассоциации с родинками и солнечным кератозом. Пациенты
с меланомами головы и шеи имеют меньше родинок, большую
солнечную экспозицию и большие хронические солнечные
повреждения в течение жизни, чем пациенты с меланомами
туловища. Другими типами развития меланомы являются
малигнизация, ассоциированная с пролиферацией меланоцитов,
и малигнизация, ассоциированная с хронической экспозицией
солнечным светом. Молекулярно-эпидемиологические исследования
выявили, что BRAF-мутантные меланомы появляются в основном
на туловище у молодых людей с большим числом родинок.
Меланома обычно асимптоматична, однако пациенты иногда
жалуются на периодический зуд. Меланома часто развивается
из родинок, но может возникать и на коже без пятен.
Преканцерогенными образованиями являются диспластический невус,
фибропапиллома, меланоз Дюбрейля и голубой (синий) невус. Риск
развития меланомы из последних трех невусов составляет 1 к 200 тыс.
Наличие врожденных родинок также является этиологическим
фактором развития меланомы, но риск их злокачественного
перерождения зависит от размера родинок. Родинки более 20 мм
в диаметре и часто смачиваемые родинки туловища имеют высокий
риск злокачественной дегенерации. Наибольшим риском
характеризуются диспластические (атипичные) невусы более 6 мм
в диаметре, нерегулярно пигментированные, неровные и часто
множественные. Синдром диспластических невусов (семейный
синдром атипичных родинок), при котором пациенты имеют более
100 таких родинок, является особенно сильным фактором риска,
причем риск выше у тех больных с этим синдромом, которые имеют
близкого родственника с диагностированной меланомой.
Меланома возникает в основном на коже (95 % от всех
меланом), но также обнаруживается в слизистых оболочках языка,
носа, ануса, влагалища, реже – в слизистых кишечника. Меланоциты
также присутствуют в конъюнктиве, ретинальной оболочке глаза
и в мозговой оболочке.
85
Возникновение лишь некоторых меланом зависит
от наследственных генетических нарушений. Мутации, связанные
с потерей функции рецепторов меланокортина-1 (MCR-1),
ассоциируются с рыжим цветом волос, веснушками и пониженной
способностью к загару, то есть со всеми физическими
характеристиками, которые влияют на восприимчивость к раку кожи.
Около 10 % пациентов с меланомой имеют больного этим
заболеванием близкого родственника, и менее 3 % меланом
в Австралии может быть объяснено наследственным генетическим
дефектом. Семейная меланома еще реже встречается в странах
с низким уровнем заболеваемости. Синдромы семейной меланомы
ассоциированы с мутациями по высокопенетрантным генам. Так,
у 20 % семей с такими синдромами наблюдалась мутация по гену
CDKN2A, который кодирует p16INK4A и p14ARF. Мутации по p16связующему домену гена, кодирующего CDK4, идентифицированы
в семьях с высокой частотой встречаемости меланомы без мутации по
CDKN2A, но крайне редки. Степень пенетрантности CDKN2A
меланома-определяющего гена варьирует с частотой меланомы
и сильно усиливается ультрафиолетовой экспозицией
по географической широте. Выявленные мутации по данным генам
редки в случае со спорадическими меланомами, в развитии которых
играет важную роль экспрессия генов CDKN2A, PTEN и BRAF.
В противовес остальным типам рака кожи, лишь 20 % меланом
вызваны мутациями по гену p53. Узловые меланомы могут
характеризоваться амплификацией онкогена MYC. Инактивация
p16INK4A ассоциируется с плохим прогнозом заболевания.
В этиологии меланомы кожи существенную роль играют
различные онкогены и опухолесупрессорные гены. Гены,
локализованные на хромосомах 1p, 6q, 7p, 9p и 11q, вовлечены в
патогенез данной опухоли. Так, высокая частота мутаций по гену
BRAF, который находится на хромосоме 7q, характерна для меланом,
развивающихся на участках кожи, экспонированных прерывистой
ультрафиолетовой радиацией. Для развития меланомы характерны
изменения, инициирующие клональную экспансию, нарушающие
процессы старения клетки и замедляющие апоптоз. Инактивация
одного критического пути ответа на действие ультрафиолетовой
радиации (например, инактивация p16) может повысить
восприимчивость к этой опухоли.
86
Кожная меланома развивается в пространственно-временной
последовательности. Изменения в экспрессии различных
ассоциированных с развитием меланомы генов ведут к ранним
доброкачественным меланоцитарным нарушениям, затем к появлению
диспластического невуса, к возникновению меланомы с радиальным
или вертикальным типом роста и к развитию метастазов.
В то время как прогноз для пациентов с локализованной
меланомой положительный, метастатическая меланома часто
резистентна к существующим типам терапии. Чем больше размер
опухоли и число вовлеченных в злокачественный процесс
лимфоузлов, тем больше риск возникновения системных метастазов
и хуже прогноз. Основными путями метастазирования меланомы
являются легкие, печень и головной мозг. Менее 5 % пациентов
проживают больше двух лет после возникновения системных
метастазов. Однако возможна и спонтанная регрессия
метастатической меланомы (0,2–0,4 % случаев), которая
характеризуется иммунным механизмом действия, что вызывает
повышенный интерес к перспективам иммунотерапии в лечении
меланомы кожи.
Прогресс в понимании биологии меланомы привел
к идентификации генетических нарушений и внутриклеточных
сигнальных процессов, которые могут быть целями для новой
терапии. Повысившееся число новых факторов, таких как ангиогенез
и компоненты иммунной системы, которые могут вмешиваться
в сигнальные процессы меланомы, снижать пролиферацию,
миграцию или инвазию или взаимодействовать со стромальными
компонентами меланомы, требует их дальнейшего изучения.
РАК ЖЕЛУДКА
Рак желудка является четвертым по распространенности типом
рака. Ежегодно в мире регистрируется 934 тыс. новых случаев
заболевания злокачественными опухолями желудка, причем
заболеваемость у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин, что, возможно,
объясняется протективной ролью женских половых гормонов. Как
правило, данные опухоли поздно диагностируются, что приводит
к высокой смертности (в США 5-летняя выживаемость составляет
24 %). Особенно широко рак желудка распространен в Японии, Китае,
Восточной Европе и некоторых странах Латинской Америки. Низкий
87
уровень заболеваемости (в 15–20 раз меньше) характерен для стран
Северной Америки, Индии, Филиппин, Австралии, большинства стран
Африки и некоторых стран Западной Европы. Заболеваемость раком
желудка может сильно варьироваться в различных частях одной
страны. В большинстве стран в последние десятилетия отмечается
устойчивое снижение смертности от рака желудка.
В России ежегодно регистрируется 42 тыс. новых случаев
заболеваний раком желудка. В возрастной группе 15–39 лет рак желудка
занимает у мужчин 5-е ранговое место (5,9 %), в возрастных группах 40–
54 года и 55–69 лет – 2-е (примерно по 11 %), в возрастных группах 70–
84 года и 85 лет и старше — 3-е (11,1 и 10 % соответственно). У женщин
рак желудка занимает 5-е место в возрастной группе 40–54 года и 4-е
в возрастных группах 70–84 года и 85 лет и старше. Максимальная
заболеваемость раком желудка лиц обоего пола зарегистрирована
в Чукотском автономном округе (67,2 на 100 000 мужчин
и 27,1 на 100 тыс. женщин), Республике Тыва (50,7 и 27,1 на 100 тыс.),
а также у мужчин в Сахалинской области (46,7 на 100 тыс.) и у женщин –
в Бурятии, Камчатской и Иркутской областях (17–17,4 на 100 тыс.).
Минимальные стандартизованные показатели заболеваемости раком
желудка отмечены в республиках Северная Осетия (16,7 на 100 тыс.
мужчин и 6,0 на 100 тыс. женщин), Кабардино-Балкария
(17,0 и 6,6 на 100 тыс.) и Карачаево-Черкеcсия (19,9 и 8,8 на 100 тыс.).
Уменьшение доли рака желудка в структуре злокачественных
новообразований отмечено в большинстве стран СНГ. Несмотря на это,
он продолжает занимать 1-е ранговое место в структуре онкологической
заболеваемости мужского населения в Кыргызстане (21,0 %)
и Узбекистане (13,4 %), 2-е место у лиц обоего пола в Беларуси
(10,8 и 7,5 %), Казахстане (13,2 и 7,4 %) и Азербайджане (15,5 и 7,6 %),
а также у мужчин в Грузии (8,4 %) и 3-е место у женщин в Узбекистане
(6,3 %) и Кыргызстане (8,9 %). Стандартизованные показатели
заболеваемости раком желудка мужского населения стран СНГ
колебались от 9–17 на 100 тыс. (в Молдове, Грузии и Азербайджане)
до 25–32 на 100 тыс. (в Беларуси, Казахстане и Кыргызстане), женского
населения – от 5–6 на 100 тыс. (в Молдове и Грузии) до 14 на 100 тыс.
(в Беларуси). В Кемеровской области заболеваемость раком желудка
составила 26,8 на 100 тыс. населения.
Рассматривая эпидемиологию рака кардиального отдела
желудка, необходимо отметить его высокую частоту в индустриально
развитых странах. Тренд заболеваемости данным типом рака
88
аналогичен тренду заболеваемости аденокарциномой пищевода, что
позволяет выдвинуть гипотезу об идентичности факторов риска
(тучность, желудочно-пищеводный рефлюкс и пищевод Барретта)
для опухолей нижнего отдела пищевода и кардиального отдела желудка.
Канцерогенез желудка – длительный процесс, растягивающийся
на десятилетия. Стадии прогрессии включают в себя хронический
гастрит, слизистую атрофию, интестинальную метаплазию
и дисплазию. Подобные патологические состояния могут быть
определены с помощью биопсии желудка.
Факторы риска, влияющие на развитие злокачественных
опухолей желудка, многочисленны. Так, одним из них является
чрезмерное содержание соли в пищевом рационе. Helicobacter pylori,
широко распространенная как в развивающихся (90 %),
так и в развитых странах и вызывающая язвенную болезнь желудка,
шестикратно повышает риск развития рака желудка и ассоциирована
с 63 % злокачественных опухолей некардиального отдела желудка,
причем канцерогенная активность данных бактерий напрямую зависит
от их генетического варианта. Уровень развития канцерогенного
процесса коррелирует с длительностью персистирования H. pylori.
Цитотоксин-ассоциированный ген (cagA), присутствующий не во всех
штаммах данных бактерий, является патогенетическим маркером
для рака желудка. Инфицированность cagA-положительными
штаммами повышает риск развития слизистой атрофии
и злокачественных опухолей желудка. Другой ген, vacA, кодирует
экскрецию вакуолирующего цитотоксина, повреждающего клетки
эпителия и способствующего канцерогенезу, вызываемому H. pylori.
Известно, что vacA-положительные штаммы H. pylori чаще всего
бывают cagA-положительными, и наоборот. Необходимо отметить,
что роль в развитии H. Pylori – индуцированных опухолей желудка
играет не только бактериальный штамм, но и генотип хозяина.
Связь наследственности и злокачественных опухолей желудка
доказана в эпидемиологических исследованиях. Заболеваемость этим
типом опухолей у субъектов с группой крови A (II) на 20 % выше,
чем у представителей других групп. В семьях с широкой
распространенностью рака желудка зафиксированы мутации по гену,
кодирующему клеточный адгезионный белок E-кадерин (CDH1).
Употребление овощей и фруктов снижает риск заболевания
раком желудка (через действие антиоксидантов). Другим
перспективным направлением в профилактике данного типа рака
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]