Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Эпидемиология рака. Учебное пособие для последипломной подготовки специалистов
.pdf
129
СПИДом заболевают неходжкинской лимфомой, и гистологически
это высокодифференцированные B-клеточные лимфомы. HTLV-1
и HTLV-2 ассоциированы с ATLL, распространенной в Японии,
на Карибах и в некоторых регионах Африки. Механизм передачи
этих вирусов аналогичен таковому у ВИЧ и включает в себя
вертикальную передачу (от матери к ребенку), сексуальный контакт
или гемотрансфузию.
Наследственность играет значительную роль в этиологии
неходжкинской лимфомы. Риск возникновения опухоли при наличии
близких родственников с таким заболеванием в анамнезе возрастает
в 1,5–4 раза. Высокопенетрантная генетическая восприимчивость
к лимфомам редка и включает в себя атаксию-телангиэктазию,
синдром Вискотта – Альдриха и гипогаммаглобулинемию.
Неходжкинская лимфома развивается у около 25 % пациентов
с редкими формами генетического иммунодефицита.
Экспозиция пестицидами также повышает риск развития
неходжкинской лимфомы, возможно, из-за воздействия диоксина.
Кроме того, фермерство является фактором риска возникновения
опухолей данного типа.
ЛЕЙКЕМИЯ
Острая лимфобластная лейкемия является наиболее
распространенным типом рака у детей, в то время как 80 %
лимфоидных лейкемий, возникающих у взрослых, относятся
к хронической лимфоцитарной лейкемии. Наивысший уровень
заболеваемости лимфоидными лейкемиями зафиксирован в Канаде,
США, Западной Европе и Океании, наименьший – в Южной
Америке, на Карибах, в Азии и Африке.
Мужчины заболевают лейкемией примерно в 2 раза чаще
женщин. В последние годы частота лейкемий несколько повысилась.
Вследствие различной доступности и эффективности лечения между
странами наблюдается значительная разница в выживаемости. Так,
среди мужчин в США и Западной Европе 5-летняя выживаемость
составляет 43 %, в Восточной Европе – 29, в Японии – 25, в Южной
Америке – 24, в Индии – 19, в Таиланде – 15, в Субсахарской Африке –
14 %. Среди женщин аналогичные показатели составляют: в США
и Западной Европе – 45 %, в Восточной Европе и Японии – 29,
в Южной Америке – 24, в Индии – 19, в Субсахарской Африке –
130
17 и в Таиланде – 15 %. Выживаемость также зависит и от формы
заболевания. Так, в США 5-летняя выживаемость у взрослых
составляет 60 % для острой лимфобластной лейкемии, 75 –
для хронической лимфобластной лейкемии, 17 – для острой
миелоидной лейкемии и 40 % – для хронической миелоидной
лейкемии. В последние десятилетия эффективность лечения
повысилась, и в регионах с высокой его доступностью 5-летняя
выживаемость среди детей достигла 80 %.
Факторами риска для лейкемии являются ионизирующая
радиация, алкилирующие агенты, используемые в химиотерапии,
и профессиональная экспозиция бензолом. Лейкемия была первым
типом рака, соотнесенным с ионизирующей радиацией после
атомных бомбежек Хиросимы и Нагасаки. Повышенный уровень
заболеваемости зафиксирован для острой лимфобластной лейкемии,
острой и хронической форм миелоидных лейкемий. Пациенты,
по отношению к которым применялась радиотерапия, также имели
повышенный риск развития лейкемии, обычно ее миелоидных форм.
Низкоуровневая диагностическая радиация и профессиональная
экспозиция у рабочих ядерной индустрии аналогичным образом
влияют на возникновение лейкемии. Такие выводы были получены
путем экстраполяции действия высоких доз радиации у облученных в
результате атомных взрывов на низкие дозы, в том числе
и хронически воспринимаемые, в других случаях.
Причиной возникновения лейкемии также может стать терапия
алкилирующими агентами других злокачественных новообразований,
особенно ходжкинской лимфомы. У некоторых пациентов риск
развития лейкемии повышен в 20–40 раз, наиболее частой формой
является острая миелоидная лейкемия. Канцерогенный эффект
увеличивается при сочетании такой химиотерапии и радиотерапии.
Профессиональная экспозиция бензолу в 3–5 раз повышает риск
развития лейкемии, особенно ее острой миелоидной формы. Этому
типу лейкемии часто предшествует апластическая анемия.
Табакокурение также является фактором риска развития острой
миелоидной лейкемии, возможно, вследствие высокого содержания
бензола в сигаретном дыме.
Практически все хронические миелоидные лейкемии
развиваются в результате приобретенной генетической аномалии –
хромосомной транслокации в стволовых клетках костного мозга. Эта
транслокация выражается в слиянии гена ABL, локализующегося
131
на 9-й хромосоме, с геном BCR, находящимся на 22-й хромосоме,
в результате чего образуется объединенный ген BCR-ABL на локусе
22q11, который кодирует неконтролируемую активность
тирозинкиназы. Такая мутация наблюдается также в 25 % случаев
острой миелобластной лейкемии у взрослых.
Острая миелоидная лейкемия – гетерогенное заболевание,
характеризующееся специфическими хромосомными аберрациями
и клиническими особенностями. Эти злокачественные
новообразования цитогенетически могут быть разделены на три
категории. Первая, составляющая менее 15 % случаев, обычно
развивается у молодых пациентов с прогностически благоприятными
хромосомными аномалиями: инверсией по 16-й хромосоме,
транслокациями по 8 и 21, 15 и 17-й хромосомам. Эта категория
опухолей сильновосприимчива к специфической химиотерапии.
Вторая категория составляет около трети случаев, обычно
развивается у более пожилых пациентов с прогностически
неблагоприятными хромосомными аномалиями, такими как делеции
по длинному плечу 5 и 7-й хромосом. Третья категория
характеризуется среднеблагоприятным прогнозом и охватывает
пациентов со всеми другими аберрациями.
Хроническая лимфоцитарная лейкемия характеризуется
пролиферацией CD5-поверхностных антиген-экспрессирующих
B-клеток и ассоциируется с предраковыми состояниями, такими как
моноклональный B-клеточный лимфоцитоз. Наследственные
факторы ассоциируются с 5 % случаев хронической лимфобластной
лейкемии. Хромосомными аномалиями, возникающими при данном
заболевании, являются интерстициальная делеция по локусу 13q14,
наблюдающаяся в более 50 % случаев и ассоциирующаяся с более
благоприятным прогнозом, трисомия по 12-й хромосоме,
наблюдающаяся в 15–20 % случаев и ассоциирующаяся
со среднеблагоприятным прогнозом, делеция по 11-й хромосоме,
затрагивающая ген ATM, наблюдающаяся в 15–30 % случаев,
и делеция по 17-й хромосоме, затрагивающая ген p53
и наблюдающаяся в 10–20 % случаев, причем последние две мутации
ассоциированы с неблагоприятным прогнозом заболевания.
Острая лимфобластная лейкемия характеризуется клональной
экспансией лимфобластов с B-клеточным (встречается в 80 %
случаев), или T-клеточным фенотипом. B-клеточные
иммунофенотипические субтипы проявляются различными
132
генетическими аномалиями, включающими в себя гипердиптоидию
и транслокации по генам BCR-ABL, E2A-PBX1 и TCR. Среди
пациентов с T-клеточной острой лимфобластной лейкемией
рекуррентные транслокации наблюдаются у трети пациентов.
РАК У ДЕТЕЙ
Необходимо отметить, что раком детского возраста считаются
злокачественные опухоли, возникающие в возрасте до 15 лет.
Гистологически они подразделяются на 12 главных групп,
классифирующихся дополнительно на 47 диагностических субгрупп.
Ежегодно в мире фиксируется 160 тыс. новых случаев и 90 тыс.
смертей от рака детского возраста. В развивающихся странах, где
дети составляют 40–50 % популяции, рак детского возраста занимает
3–10 % от общего числа случаев злокачественных опухолей,
в развитых странах – всего лишь 1 %. Рак детского возраста
ассоциирован с 4–5 % смертей детей в развитых странах, занимая
второе место среди всех причин детских смертей, и с менее чем 1 %
смертей детей в развивающихся странах, где более распространены
детские смерти от инфекционных болезней. Наиболее
распространенными типами рака у детей являются лейкемия,
лимфома и опухоли ЦНС, причем уровень заболеваемости сильно
варьирует у различных популяций и может быть несхожим даже
в соседних странах. Первое место по частоте занимает острая
лейкемия, лишь в тропической Африке более распространена
лимфома. В развитых странах опухоли мозга составляют 20–25 %
от всех злокачественных новообразований детского возраста, в то
время как в развивающихся странах их долю сложно адекватно
оценить вследствие гиподиагностики. Опухоль Вильмса и саркома
Юинга крайне редки среди детей в Азии. У детей в Африке
ретинобластома встречается чаще, чем где бы то ни было в мире,
а нейробластома чрезвычайно редка в Центральной Африке. Дети
негроидной расы более склонны к развитию опухоли Вильмса
и остеосаркомы. В целом крайне редко встречающаяся лимфома
Беркитта является одной из наиболее распространенных опухолей
в некоторых странах субтропической Африки. В развитых странах
достигнуты хорошие показатели выживаемости, в то время как
во многих развивающихся странах они значительно хуже. В среднем
пятилетняя выживаемость составляет 75 %, однако прогноз зависит
133
от типа опухоли. Так, наивысшие показатели выживаемости
зафиксированы для ретинобластомы, карциномы щитовидной железы
и ходжкинской лимфомы, наименьшие – для опухолей ЦНС,
лейкемий и некоторых сарком костей и мягких тканей. Кроме того,
прогноз также зависит и от возраста пациента. Внутри Европы
различия в выживаемости наблюдаются между странами,
дифференцирующимися по социоэкономическому статусу
и развитости. Худший прогноз отмечается в странах с более низким
социоэкономическим статусом, что вызвано более поздней
диагностикой и лечением, а также недостаточной эффективностью
лечения.
Злокачественные опухоли могут индуцироваться различными
генетическими синдромами, однако они объясняют лишь малую их
долю. Различные хромосомные аномалии также ассоциированы
с развитием рака детского возраста. Так, синдром Дауна (трисомия
по 21-й хромосоме) заметно повышает риск развития острой
миелоидной лейкемии и острой лимфобластной лейкемии. В развитие
злокачественных новообразований у детей вовлечены
и эпигенетические нарушения, к примеру, потеря импринтинга IGF2
играет роль в канцерогенезе опухоли Вильмса.
Немногое известно об этиологии рака у детей. Из-за раннего его
проявления экспозиция факторами окружающей среды может быть
менее детерминированной по сравнению с раком, развивающимся
у взрослых. Лишь исключительные типы экспозиций играют
существенную роль в развитии злокачественных новообразований
детского возраста. К примеру, уровень заболеваемости раком
щитовидной железы повышен среди детей регионов, расположенных
по соседству с Чернобылем, вследствие радиоактивного загрязнения.
Патогенез некоторых типов опухолей детского возраста объясняется
как генетическими нарушениями, так и влиянием экзогенных
факторов риска. Лимфома Беркитта у детей в Африке ассоциирована
как с EBV-инфекцией, так и с хромосомной транслокацией,
нарушающей регуляцию экспрессии онкогена c-myc. Другими
кофакторами, которые должны действовать для активации
канцерогенного действия таких факторов, как EBV, могут быть
вызванная малярией иммуносупрессия, ВИЧ-инфекция или другие
патологические состояния. У иммуносупрессивных детей EBV также
может вызывать ходжкинскую и неходжкинскую лимфомы,
носоглоточную карциному и другие злокачественные опухоли.
134
Детская лейкемия ассоциируется с высоким социоэкономическим
статусом, который, в свою очередь, может быть маркером еще
не выявленных факторов риска.
Многие детские злокачественные опухоли в основном
развиваются у детей дошкольного возраста, в то время как другие,
такие как неходжкинская лимфома, большинство случаев
ходжкинской лимфомы, костные опухоли и различные
эпителиальные опухоли наблюдаются у детей старшего возраста
и у подростков. Опухоль обычно развивается за короткое время
без каких-либо заметных предраковых изменений и часто
диссеминирована при диагностике, поэтому скрининг таких
новообразований существенно затруднен. Скрининг нейробластомы,
введенный по всей Японии и в отдельных популяциях Германии,
Франции и Великобритании, не снизил уровня смертности от этого
заболевания. Повышение уровня заболеваемости в таких популяциях
вызвано гипердиагностикой несимптоматичных случаев,
не обязательно требующих лечения.
Обнаружение рака у детей часто зависит от уровня развития
организации здравоохранения. В беднейших странах многие опухоли
остаются недиагностированными из-за недостатка опыта у врачей,
а также крайней консервативности населения, предпочитающего
лечиться традиционными методами. Это приводит к меньшей доле
опухолей детского возраста среди всех остальных злокачественных
новообразований и к не отражающей реальную действительность
большей частоте их у мальчиков по сравнению с девочками.
Развитие неинвазивных диагностических методов, таких как КТ,
МРТ и сканирование, повышает доступность, эффективность
и точность диагностики. Это может хотя бы частично объяснить
резкое повышение уровня заболеваемости опухолями ЦНС среди
детей в США и Европе в последние десятилетия и, напротив, низкие
аналогичные показатели в развивающихся странах.
Главными причинами низкой выживаемости в развивающихся
странах являются поздняя диагностика, а также запоздалость,
неэффективность и отсталость лечения и поддерживающей терапии.
Все эти факторы вызваны нехваткой финансов для поддержки
эффективной системы оказания помощи детям со злокачественными
опухолями. Напротив, повышение выживаемости в развитых странах
вызвано применением современных диагностических методов,
активным использованием интенсивной химиотерапии в комбинации
135
с остальными особенностями лечения, эффективной
поддерживающей терапией и развивающимися научными
исследованиями. Главной целью является оптимизация лечения
в сторону максимальной эффективности при минимальной
токсичности, что может быть достигнуто борьбой с механизмами
резистентности опухолей и использованием потенциала новейших
терапевтических подходов. Другая задача заключается в устранении
или снижении поздних эффектов лечения и повышении уровня жизни
растущей популяции выживших после рака детского возраста.
РАК ЮНОШЕСКОГО ВОЗРАСТА
Рак юношеского возраста включает все случаи рака,
развивающиеся у человека в возрасте от 15 до 19 лет. Это
определение относительно хорошо отражает различные
биологические, социальные, статистические и клинические
особенности данного периода жизни. Возраст от 15 до 19 лет –
период активного физического и сексуального, ментального
и социального развития. Первые два аспекта влияют на спектр типов
рака, возникающих в данной возрастной группе. Этот спектр
отличается от подобного в детском и взрослом возрасте. Данный
период у девушек начинается раньше, чем у юношей, и смещается
в сторону более молодого возраста у обоих полов в течение
нескольких последних десятилетий. Часто встречающиеся типы рака
включают опухоли ЦНС, зародышево-клеточные опухоли и саркомы
костей и мягких тканей с небольшими различиями у мужчин
и женщин. В мире показатель заболеваемости в различных регионах
различается более чем в 3 раза. В некоторых популяциях показатель
заболеваемости выше у мужчин, чем у женщин. В популяции
кавказцев наиболее часто встречающимися типами рака являются
лимфомы и карциномы. Костные опухоли (остеосаркома и саркома
Юинга) обычно возникают в раннем периоде полового созревания,
у девочек эти опухоли возникают раньше, чем у мальчиков, как
правило, в период от 10 до 14 лет. Эти особенности наблюдаются
среди всех этнических групп, однако саркомы Юинга редки среди
афроамериканцев. Зародышево-клеточные опухоли яичника,
включающие дисгерминомы, злокачественные тератомы
и смешанные зародышево-клеточные опухоли являются наиболее
часто встречающимися типами рака у девушек. В регионах мира
136
со средними показателями заболеваемости назофарингеальной
карциномой первый возрастной пик этой опухоли прослеживается
в юношеском возрасте. Показатели заболеваемости повышались
в Европе на 2 % ежегодно в течение периода с 1978 по 1997 г.
Наибольший вклад в эту тенденцию вносили лимфоидные лейкемии,
Ходжкинская лимфома, астроцитома, гонадальные зародышевоклеточные опухоли, рак щитовидной железы и меланома. В США
в период с 1975 по 2000 г. наблюдалось общее ежегодное повышение
заболеваемости на 0,7 % с наибольшим вкладом в тенденцию
гонадальных зародышево-клеточных опухолей, острой
лимфоцитарной лейкемии, неходжкинских лимфом и остеосарком,
хотя частично эта тенденция может быть объяснена
усовершенствованием диагностических и скрининговых методов,
более полной регистрацией случаев. Однако истинное повышение
уровня заболеваемости этими опухолями не может быть
проигнорировано. Опухоли юношеского возраста имеют некоторые
специфические биологические характеристики. Так, острая
лимфоцитарная лейкемия характеризуется более плохим прогнозом
у юношей, чем у детей. Астроцитарные и глиальные опухоли мозга
в этом возрасте обычно высоко дифференцированы. Типичные
злокачественные новообразования у взрослых в случае развития их
в юношеском возрасте чаще ассоциированы с генетическими
факторами, что и приводит к их более ранней манифестации.
К примеру, 20 % рака молочной железы у женщин в возрасте до 30
лет могут быть вызваны патологическими изменениями в генах
восприимчивости к раку молочной железы. Некоторые опухоли
возникают в результате семейных наследственных синдромов, что
обусловливает развитие злокачественных опухолей в юношеском
возрасте у лиц, уже имевших другие опухоли в детском возрасте.
Мутации по гену TP53 специфичны для юношей с анапластической
астроцитомой, глиобластомой и остеосаркомой, в то время как
медуллобластома чаще ассоциирована с геном APC. Саркома Юинга
также может иметь генетическую причину и развивается в результате
различных хромосомных аберраций, среди которых в большинстве
случаев наблюдается транслокация между локусами q24 11-й
хромосомы и q12 22-й хромосомы. Хромосомные изменения также
влияют на возникновение зародышево-клеточных опухолей яичка
и яичников в юношеском возрасте с типичной амплификацией
по хромосоме 12p. Меланома часто встречается в популяции белых
137
людей и может также иметь семейное поисхождение. Тем не менее
наследственные факторы объясняют лишь небольшую часть
злокачественных опухолей юношеского возраста.
Большая доля раков юношеского возраста ассоциирована
с инфекцией. Инфекция является наиболее убедительной причиной
для острой лимфоцитарной лейкемии и лимфом. В то время как
возбудитель для острой лимфоцитарной лейкемии до сих пор
не идентифицирован, EBV часто вовлечен в патогенез некоторых
видов рака. В случае с ходжкинской лимфомой этот эффект
модифицируется возрастом, полом, местом проживания,
национальностью и уровнем экономического развития.
Неходжкинские лимфомы имеют связь с EBV, а также с ВИЧ
и HTLV-1. EBV играет роль в генезе назофарингеальной карциномы,
особенно на территориях с высокими уровнями заболеваемости
(Восточная Азия). Helicobacter pylori играет роль в развитии
лимфомы желудка, возможно, вместе с другими инфекциями.
Большинство случаев карциномы печени, встречающихся с высокой
частотой в Гонконге и Субсахарской Африке, вызваны HBV и HCV.
ВИЧ-инфекция является причиной резкого повышения
заболеваемости эндемичной ранее саркомы Капоши в некоторых
африканских странах. Некоторые зародышево-клеточные опухоли
яичка возникают в результате гормональной стимуляции
внутриутробно эстрогенами матери или эстрогенподобными
субстанциями окружающей среды. Тем не менее малоподвижный
образ жизни объясняет повышающуюся заболеваемость этим типом
опухолей в Западных странах. Возрастно-половые показатели
заболеваемости костными опухолями позволяют предположить, что
их возникновение может быть ассоциировано с резко выраженным
ростом в этот период, который у девушек происходит раньше, чем
у юношей. Часть остеосарком может развиться как вторичное
злокачественное новообразование после радиотерапии других
опухолей в детстве. Ионизирующая радиация после Чернобыльской
катастрофы объясняет рекордную заболеваемость раком щитовидной
железы у девушек и несколько с меньшей частотой у юношей
в Белоруси и в некоторых других наиболее пострадавших странах.
Высокие показатели заболеваемости меланомой у некоторых
белокожих популяций вызваны избыточной экспозицией UVрадиацией вместе с социоэкономическим фактором. Одной
из важных особенностей опухолей этого возраста является их поздняя
138
диагностика, что связано с недостаточным вниманием
здравоохранения из-за перехода под наблюдение из детской сети
во взрослую, недостаточной настороженностью врачей. В период
с 1975 по 1997 г. в этой возрастной группе произошли наименьшие
изменения в выживаемости. Причинами являются поздняя
диагностика, меньшее участие в клинических исследованиях
и плохое взаимодействие лечебных служб, отсутствие подростковой
медицинской службы в ряде стран. Общая пятилетняя выживаемость
со времени постановки диагноза в 90-х гг. в Европе была около 75 %,
улучшаясь в течение последних двух десятилетий XX в. В США этот
показатель равен 85 %.
РЕДКИЕ ФОРМЫ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
НОВООБРАЗОВАНИЙ
Не существует четкого определения понятия «редкие формы
рака», и многие типы злокачественных новообразований могут быть
отнесены к этой группе или нет в зависимости от критерия отбора.
Например, частота рака молочной железы у мужчин, составляющая
меньше чем 0,5 на 100 тыс. населения, позволяет отнести этот тип рака
к категории редких, однако это будет неверно применительно
к женщинам. Нейробластома встречается редко, но у детей до года –
это наиболее часто встречающаяся форма рака. Некоторые формы
рака легкого могут быть отнесены к редким, например, карциноидные
опухоли. Саркома Капоши встречается относительно редко, однако
это нельзя отнести к экваториальной Африке. Меланома являлась
редкой формой рака до 60-х гг. прошлого столетия, однако с этого
времени заболеваемость этой формой резко выросла.
Достижения в технологиях диагностики позволили обнаружить
новые формы злокачественных новообразований, которые являются
редкими. К числу редких форм рака относятся: рак слюнных желез,
тонкой кишки, ануса, носовых пазух, соединительной и мягких
тканей, глаза, надпочечника и других эндокринных желез. Кроме
того, у мужчин редкими формами являются рак молочной железы
и полового члена, у женщин – рак вульвы, влагалища, плаценты.
Несмотря на редкую частоту каждой из этих форм в отдельности,
суммарная заболеваемость всеми редкими формами рака сопоставима
с другими распространенными формами злокачественных
новообразований, что определяет актуальность изучения редких
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]