Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Эпидемиология рака. Учебное пособие для последипломной подготовки специалистов
.pdf
69
Гены-модификаторы риска модифицируют риск, вызванный
канцерогенной экспозицией. Примерами являются ген
алкогольдегидрогеназы и ацетальдегидрогеназы, которые модифицируют
риск развития рака области головы и шеи, связанный с чрезмерным
потреблением алкоголя, при этом оказывая незначительный эффект
на риск развития рака у непьющих. Примером является и ген RAD51,
модифицирующий риск развития рака молочной железы у носителей
гена BRCA2, при этом оказывая незначительное влияние на риск у
людей, не являющихся носителями данного гена.
Для большинства видов рака около 25 % различий в риске
развития рака между людьми связаны с генетической
восприимчивостью.
Вызываемые наследственными генетическими дефектами
злокачественные новообразования составляют 1–2 % от всех случаев
рака. С такими дефектами связано около 50 типов злокачественных
опухолей. Именно врожденные генетические нарушения вызывают
40 % ретинобластом и 20–40 % опухолей Вильмса и нейробластом.
Колоректальный рак возникает у 100 % пациентов с нелеченным
наследственным множественным полипозом. Риск возникновения
ретинобластомы повышен у носителей данного гена в 100 тыс. раз.
В то же время по признаку предрасположенности к развитию
рака, которая определяется генами, ответственными за метаболизм
канцерогенных веществ, их активацию, детоксикацию, репарацию
ДНК, население полиморфно. «Неблагоприятный» фенотип может
встречаться у 30–50 % населения. Однако ОР развития рака в связи
с «неблагоприятным» фенотипом относительно невелик и редко
бывает выше 2–3.
Молекулярным субстратом наследственной формы рака
являются унаследованные от родителей терминальные мутации
в одном аллеле гена-супрессора. Этот дефект поражает все
соматические клетки потомков, а мутации во втором аллеле, которые
приводят к малигнизации клетки, являются приобретенными и чаще
всего носят случайный характер.
К наиболее хорошо изученным наследственным
злокачественным опухолям и наследственным синдромам относятся
ретинобластома, опухоль Вильмса, семейный аденоматозный полипоз
толстой кишки, синдром Линча и синдром Ли – Фраумени.
Ретинобластома встречается очень редко, заболеваемость
не превышает 3,5 на 1 млн детей. Наследственная форма
70
ретинобластомы составляет до 40 % всех случаев этой болезни,
в отличие от большинства опухолей человека, наследственная форма
которых составляет не более 1–2 %. Ретинобластома наследуется
по аутосомально-доминантному типу с высокой пенетрацией.
Другой опухолью детского возраста, которая также
характеризуется семейным распространением, является опухоль
Вильмса. У больных детей она часто сочетается со спонтанной
аниридией и врожденными пороками мочеполовой системы. Однако
нужно отметить, что семейная форма опухоли Вильмса встречается
относительно редко. В литературе описано менее 100 семей
с опухолью Вильмса в анамнезе, и в ряде этих семей было
обнаружено лишь два члена, болевших этой формой опухоли.
Молекулярные исследования позволили выделить ген-супрессор
опухоли Вильмса – WT1. Скорее всего, ген WT1 не является
единственным маркером семейной (наследственной) опухоли Вильмса.
Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки во многие
десятки раз повышает риск возникновения рака ободочной и прямой
кишки. Проведенные молекулярные исследования показали, что
причиной развития этого наследственного синдрома является ген
супрессор АРС (adenomatous polyposis coli), который находится
на хромосоме 5q. Этот ген обнаруживается практически без
исключения во всех семьях с аденоматозным полипозом толстой
кишки и синдромом Гарднера.
Описаны также наследственные, семейные формы первичномножественных опухолей. Синдром Линча, или синдром
множественных аденокарцином, характеризуется семейным
распространением первично-множественных аденокарцином
ободочной кишки, молочной железы, эндометрия, яичника,
поджелудочной железы, желудка, а также лейкоза и опухолей мозга.
Наследуется синдром по аутосомальному доминантному типу.
Значительно лучше изучен синдром Ли – Фраумени,
причиной которого является наследуемая мутация в одном аллеле
гена-супрессора р53. В семьях с этим синдромом повышен риск
раннего рака молочной железы и детских опухолей, а именно
мягкотканной саркомы, острого лейкоза, опухолей мозга,
надпочечников и других опухолей.
Риск рака молочной железы, колоректального рака и рака
простаты в 2–3 раза выше у людей, родственники которых болели
данными типами рака. Повышенный риск рака молочной железы
71
передается от родителей детям. В этих семьях раком молочной
железы часто болеют и мужчины. Наследственный рак молочной
железы чаще диагностируется у молодых женщин репродуктивного
возраста. Молекулярные исследования показали, что наследственный
рак молочной железы у молодых женщин этиологически связан
с генами BRCA1 и BRCA2. Наследуемая мутация в гене-супрессоре
BRCA2 предрасполагает к раку молочной железы и у мужчин. Гены
BRCA1 и BRCA2 также ответственны за семейный рак яичника.
Эпидемиологические исследования показали, что у кровных
родственников, больных раком яичника, в 3 раза повышен риск
заболеть раком этого органа.
Вероятность развития рака молочной железы в 1,25 раза выше
при мутациях по генам BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, TP53 и PTEN.
Для колоректального рака генами восприимчивости являются APC,
MLH1, MSH2, MSH6 и MYH. Мутации по этим генам вызывают 5 %
рака молочной железы и колоректального рака.
Мутации по генам MC1R повышают в 2–4 раза риск развития
меланомы.
Мониторирование и генетическое консультирование семей,
в которых были диагностированы 2 и более случаев злокачественных
опухолей среди кровных родственников, является первым этапом
профилактики наследственных форм рака. В дальнейшем необходимо
проведение молекулярной диагностики наследственных синдромов
и их лечение.
К наследственным дефектам, предрасполагающим
к возникновению злокачественных опухолей, относятся дефекты,
связанные с репарацией ДНК. К ним относится пигментная
ксеродерма, болезнь, которая развивается в результате дефекта
репарации ДНК, поврежденной ультрафиолетовыми лучами. У таких
больных очень высок риск рака кожи.
На риск возникновения злокачественных опухолей влияют
индивидуальная способность организма метаболизировать, то есть
активировать или детоксицировать попадающие в организм
канцерогенные вещества. Наиболее изученными ферментами,
влияющими на метаболизм канцерогенных веществ, являются
ферменты, кодируемые генами семейства цитохрома Р-450, которые
участвуют в метаболизме ряда канцерогенных веществ: ПАУ,
гетероциклических аминов, ариламинов, нитрозоаминов,
афлатоксинов, стероидов и т. д. Например, ген CYP1A1
72
экспрессируется в легком и катаболизирует ПАУ и ариламины,
и от уровня его экспрессии зависит риск рака легкого. В то же время
ген CYP1A2 экспрессируется в печени и в большей степени влияет
на метаболизм ариламинов. Ген CYP2D6 кодирует фермент,
участвующий в метаболизме табакспецифических нитрозосоединений,
и повышает активность NNK. Соответственно у людей с нульфенотипом по этому гену понижен риск развития рака легкого,
связанного с курением. Канцерогенные вещества могут также
детоксицироваться и удаляться из организма с помощью ферментов II
фазы цитохром Р-450. Таким образом, канцерогенный эффект ПАУ
или других канцерогенных веществ является результатом
взаимодействия между метаболическими процессами, ведущими к
активации или детоксикации канцерогенных веществ,
а также индивидуальной способности организма репарировать ДНК.
Индивидуальная профилактика опухолей, основанная
на изучении полиморфизма генов, ответственных за метаболизм
канцерогенных веществ и репарацию ДНК, является весьма
перспективным направлением профилактики.
73
II. ЧАСТНАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА
РАК ЛЕГКОГО
Рак легкого занимает первое место по числу смертей среди всех
типов рака. Каждый год регистрируется 960 тыс. новых случаев и 850 тыс.
смертей от рака легкого у мужчин и 390 тыс. новых случаев и 330 тыс.
смертей у женщин. Пятилетняя выживаемость составляет 5–10 %.
В странах СНГ максимальные показатели заболеваемости раком
легкого наблюдались в Беларуси (64,1 на 100 тыс. мужчин
и 4,8 на 100 тыс. женщин), России (58,3 и 6,9 на 100 тыс.)
и Казахстане (51,0 и 7,1 на 100 тыс.), минимальные – в Кыргызстане
(22 на 100 000 мужчин и 3,3 на 100 тыс. женщин), Азербайджане
(21,3 и 3,2 на 100 тыс.), Грузии (24,4 и 2,9 на 100 тыс.) и Молдове
(34,8 и 5,5 на 100 тыс.). У мужчин стран СНГ доля рака легкого
в структуре онкологической заболеваемости составляла 18–22 %.
В России, Беларуси, Казахстане, Азербайджане, Грузии и Молдове он
занимал 1-е ранговое место; а в Узбекистане и Кыргызстане – 2-е
(после рака желудка).
В России в структуре заболеваемости злокачественными
новообразованиями мужчин в возрастной группе 40–84 года рак
легкого находился на 1-м месте, мужчин в возрасте 85 лет и старше –
на 2-м месте (после рака предстательной железы), а у женщин – на 9м месте (3,9 %). Однако в возрастной группе 70–84 года у женщин
рак легкого занимал 5-е ранговое место и 4-е – в возрастной группе
85 лет и старше. Средний возраст впервые выявленных больных
раком легкого составлял 65 лет у мужчин и 68 лет у женщин.
Среди регионов России максимальные стандартизованные показатели
заболеваемости зарегистрированы у мужчин в Чечне
(95,1 на 100 тыс.), Сахалинской (87,7 на 100 тыс.) и Курганской
(85,7 на 100 тыс.) областях, у женщин – в Чукотском автономном
округе (20,8 на 100 тыс.), республиках Саха (16,7 на 100 тыс.) и Тыва
(13,4 на 100 тыс.). Низкая заболеваемость раком легкого в Москве
(32,0 на 100 тыс. мужчин и 5,9 на 100 тыс. женщин), у женщин
в Карелии, Республике Марий Эл, Псковской и Владимирской
областях (3,6–4,0 на 100 тыс.), у мужчин в Московской области,
республиках Чувашия, Северная Осетия и Дагестан (32,5–44,0 на 100 тыс.).
В Кемеровской области заболеваемость составляла 39,5 на 100 тыс.
населения.
74
Географическое распределение заболеваемости раком легкого
в значительной степени детерминировано табакокурением.
Повышение распространенности курения проявляется 20–30 лет
спустя ростом уровня заболеваемости раком легкого. Наибольшая
частота зафиксирована у темнокожих мужчин в США и в некоторых
странах Центральной и Восточной Европы. Уровень заболеваемости
раком легкого снижается среди белого населения США и Северной
Европы, наименьшие показатели зарегистрированы в Африке
и Южной Азии. Высокий уровень заболеваемости у женщин
зафиксирован в США, Канаде, Дании и Великобритании, низкий –
в Испании и Японии, где курение среди женщин распространилось
лишь недавно. Наименьшие показатели заболеваемости раком
легкого среди женщин зафиксированы в Африке и Индии. Интересно,
что в Китае частота рака легкого среди женщин высокая, несмотря
на низкую распространенность курения. В большинстве популяций
курение табака ассоциировано с более чем 80 % случаев рака легкого.
Другими причинами возникновения опухолей данного типа
являются профессиональные канцерогены (асбест, тяжелые металлы)
и канцерогены окружающей среды. Кроме того, выявлены факторы
генетической восприимчивости, взаимодействующие с курением.
Основными гистологическими типами рака легкого являются
чешуйчато-клеточная карцинома, мелкоклеточная карцинома,
аденокарцинома и крупноклеточная карцинома. В последние
десятилетия распространенность чешуйчато-клеточной карциномы,
ранее бывшей превалирующим гистологическим типом данных
опухолей, снизилась, а аденокарциномы – повысилась. Возможно, это
вызвано изменениями в сочетании продуктов табака и в особенностях
курения, таких как сигаретные фильтры, пониженное содержание
смол, уменьшенный объем ингаляции сигаретного дыма. Основные
факторы риска развития рака легкого ассоциированы со всеми
гистологическими типами данных опухолей.
Влияние курения на рак легкого было впервые
продемонстрировано в 50-е гг. и признано канцерогенным в середине
60-х. Риск развития рака легкого у курильщиков более чем в 10 раз
больше, чем у некурящих. Различные аспекты табакокурения вносят
свой вклад в общий риск: длительность курения (основной фактор),
среднее число выкуренных сигарет в день, продолжительность
затяжек, возраст начала курения, время после прекращения курения,
тип продукта табака. У бросивших курить риск развития рака легкого
75
снижается по сравнению с продолжающими, однако не достигает
уровня риска для некурящих на протяжении всей жизни.
В Великобритании кумулятивный риск развития рака легкого
у курящих равен 16 % и снижается до 10, 6, 3 и 2% среди бросивших
курить в 60, 50, 40 и 30 лет соответственно. Сигареты из темных
сортов табака более канцерогенны по сравнению с сигаретами
из светлых сортов. Причинная ассоциация с раком легкого показана
для курения сигарет, сигар, сигарилл, трубки и вообще всех
табакосодержащих продуктов, но отсутствует для не содержащих
табака продуктов. Существуют противоречивые данные о связи
пассивного курения и рака легкого.
Наследственные факторы также играют роль в этиологии рака
легкого. Сочетание негативной наследственности и курения вызывает
50 % случаев данных опухолей, диагностируемых до 60 лет. Высокой
восприимчивостью обладают локусы 6q23-25 и 15q25.1. Маркер
восприимчивости в последнем локусе локализован в гене рецепции
никотина. Гены с низкой пенетрантностью, вовлеченные в метаболизм
табачных канцерогенов, репарацию ДНК и контроль клеточного
цикла влияют на индивидуальную восприимчивость к раку легкого.
Экспозиция ионизирующей радиацией также повышает риск
развития рака легкого. Люди, выжившие после атомных взрывов,
и пациенты, подвергшиеся радиотерапии по поводу анкилозного
спондилита или рака молочной железы, имеют повышенный риск
возникновения данного типа опухолей, в то время как работники
ядерной индустрии, экспонированные относительно низкими дозами
радиации, такого риска не имеют. Шахтеры, экспонированные
радиоактивным радоном и продуктами его распада, которые
являются эмиттерами α-частиц, характеризуются повышенным
риском развития рака легкого. Риск повышается с оцениваемой
кумулятивной экспозицией и понижается с достигнутым возрастом
и временем после прекращения экспозиции.
Риск развития рака легкого повышен на некоторых
производствах и у работников некоторых профессий, причем
наиболее канцерогенными являются контакт с асбестом и дымом.
Хроническая экспозиция высокими уровнями волокон и пыли может
привести к фиброзу легкого (силикоз и асбестоз), также
повышающего риск развития рака легкого. Действие
профессиональных канцерогенов связано с 5–10 % случаев рака
легкого в индустриально развитых странах.
76
Уровень заболеваемости раком легкого выше в городах, чем
в сельской местности, что является следствием сочетания многих
факторов, особенно таких, как курение табака, экспозиция
профессиональными канцерогенами, загрязнение воздуха, хотя
последний фактор увеличивает риск не более чем на 20 %. Горение
угля, дров и других видов твердого топлива в плохо проветриваемых
помещениях, а также присутствие дыма от высокотемпературного
приготовления пищи, при котором используются неочищенные
растительные масла, также повышают риск развития рака легкого.
Пациенты с туберкулезом легких характеризуются повышенным
риском развития рака легкого; не выявлено, влияет ли на это
хроническое воспаление легочной паренхимы или специфическое
действие микобактерий. Хронический бронхит и эмфизема также
ассоциированы с данным типом опухолей.
Главным методом борьбы с раком легкого является борьба
против курения и уменьшение экспозиции профессиональными
канцерогенами и канцерогенами окружающей среды. Обильное
употребление в пищу овощей и фруктов уменьшает риск развития
рака легкого. В настоящее время не существует эффективного
скрининга, снижающего смертность от данного типа опухолей.
РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Рак молочной железы занимает первое место по распространенности
и смертности среди всех типов рака у женщин. Около 636 тыс. новых
случаев данного типа рака ежегодно регистрируется в развивающихся
странах и еще 514 тыс. – в развитых странах, ежегодно во всем мире
умирают 410 тыс. человек. В последние два десятилетия смертность
от опухолей данного типа в развитых странах снизилась вследствие
лучшей диагностики (маммография) и усовершенствованных методов
лечения. Пятилетняя выживаемость достигает 85 % в развитых странах
и 50–60 % в развивающихся странах. Рак молочной железы мало
распространен в большинстве стран Субсахарской Африки, в Китае
и других странах Восточной Азии, кроме Японии. Наибольший уровень
заболеваемости зафиксирован в Северной Америке, некоторых регионах
Южной Америки, в Северной и Западной Европе и Австралии.
В последние десятилетия наблюдается тенденция к росту частоты рака
молочной железы во всех странах мира, причем в развивающихся странах
она растет быстрее, чем в развитых. Уровень заболеваемости линейно
77
растет с увеличением возраста вплоть до наступления менопаузы, после
которой замедляется или остается на прежнем уровне.
В России ежегодно регистрируется около 50 тыс. новых случаев
заболеваний раком молочной железы. В структуре онкологической
заболеваемости женского населения в возрастной группе 15–39 лет рак
молочной железы занимает 2-е ранговое место (после рака шейки
матки). В возрастной группе 40–54 года его доля составляет 30 %,
в возрастной группе 55–69 лет – 20,7 %, в возрастной группе 70–84 года –
13,1 %, в возрастной группе 85 лет и старше – 12 %. С 2001 по 2006 г.
прирост абсолютного числа вновь выявленных больных раком
молочной железы в России составил 11,1 %. Во всех странах СНГ рак
молочной железы занимает 1-е место в структуре онкологической
заболеваемости женского населения. Его доля колеблется от 18–23 %
в России, Беларуси, Казахстане и Молдове до 31–36 % в Азербайджане
и Грузии. Средний возраст вновь выявленных больных минимален
в Азербайджане (52 года) и Кыргызстане (54 года) и максимален
в России и Беларуси (60 лет). Выше, чем в среднем по России
(41,7 на 100 тыс.), стандартизованные показатели заболеваемости раком
молочной железы в Чечне (53,9 на 100 тыс.), Камчатской
(56,5 на 100 тыс.) и Мурманской (51,0 на 100 тыс.) областях, а также
в Москве (53,0 на 100 тыс.); ниже – в республиках Алтай
(29,7 на 100 тыс.), Марий Эл (29,0 на 100 тыс.), Саха (27,4 на 100 тыс.)
и Дагестан (21,6 на 100 тыс.). Относительно низкая заболеваемость
в Азербайджане (23,4 на 100 тыс.) и Кыргызстане (18,9 на 100 тыс.).
В Молдове, Грузии и Казахстане стандартизованные показатели
заболеваемости раком молочной железы составили 33,2–
37,7 на 100 тыс. женщин. С 2001 по 2006 г. прирост стандартизованных
показателей заболеваемости раком молочной железы был
минимальным в Казахстане (3,1 %). Значительно выше (9–22 %) он
оказался в Беларуси, России, Грузии и Молдове. Снижение
стандартизованного показателя заболеваемости (–12,9 %) отмечено
в Кыргызстане. В Кемеровской области заболеваемость раком
молочной железы составила 34,5 на 100 тыс. населения.
Около 80 % опухолей молочной железы развивается из эпителия
протоков, остальные – из эпителия долей данной железы, причем
в последние годы доля новообразований первого типа увеличивается.
Рак молочной железы ассоциирован с отсутствием детей, поздними
первыми родами, ранним началом менструаций и поздней менопаузой.
Кормление грудью снижает риск его развития. Использование оральных
78
контрацептивов повышает риск развития опухолей данного типа на 15–
25 %. Через 10 или более лет после прекращения использования этих
средств риск снижается до уровня контрольной группы. Важно
отметить, что в основном такими контрацептивами пользуются молодые
женщины с изначально низким риском развития рака молочной железы,
поэтому увеличение данного риска во время применения и в короткий
период после окончания применения оральных контрацептивов
незначительно влияет на общий уровень заболеваемости. Применение
комбинированной гормонозамещающей терапии повышает риск
развития опухолей данного типа, причем он увеличивается с ее
продолжительностью. Через 5 или более лет после прекращения
использования такой терапии риск развития рака молочной железы
снижается до уровня контрольной группы. Использование
комбинированной эстроген-прогестиновой терапии повышает риск
развития инвазивного рака молочной железы, и эти опухоли
диагностируются на более поздней стадии, чем опухоли контрольной
группы. При использовании только эстрогенной терапии повышения
риска развития данного типа опухолей выявлено не было. Роль
в развитии рака молочной железы играют и эндогенные гормоны, такие
как эстроген и тестостерон. Концентрация эстрадиола в крови напрямую
влияет на риск развития рака молочной железы после менопаузы.
Риск развития рака молочной железы растет вместе
с количеством овариальных циклов, снижается на 15 % за каждый год
задержки начала менструаций и повышается на 3 % за каждый год
задержки наступления менопаузы. Искусственная менопауза
демонстрирует аналогичный или даже больший протективный
эффект, чем естественная менопауза. Беременность на короткий срок
увеличивает риск развития рака молочной железы, возможно,
из-за повышения уровня свободных эстрогенов в течение первого
триместра. Тем не менее в целом беременность обладает
протективным эффектом, так как рожавшие женщины
характеризуются более высокими уровнями пролактина и более
низкими уровнями глобулина, связывающего половые гормоны, чем
нерожавшие. Эти два эффекта выражаются в протективном действии
ранней первой беременности и небольшом остаточном протективном
эффекте остальных беременностей. Кроме того, дополнительным
протективным эффектом обладает лактация, возможно,
из-за супрессии функции яичников. Риск развития рака молочной
железы снижается на 4,3 % за каждый год лактации.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]