Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Экологическая токсикология. Учебник для студентов высших учебных заведений
.pdf
ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЭКОТОКСИКАНТОВ
81
сложностью организации клеток, многообразием клеточных форм,
составляющих организм. Особенности структуры и функции клеток,
формирующих различные органы и ткани, настолько существенны, что
их чувствительность к токсикантам может отличаться в тысячи раз. Тем
не менее существуют общие механизмы, лежащие в основе цитотокси-
ческого действия токсикантов. К их числу можно отнести следующие:
– нарушение
энергетического обмена;
– нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;
– активация свободно-радикальных процессов в клетке;
– нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления;
– повреждение клеточных мембран;
Многие токсичные вещества, попав во внутренние среды организма, подвергаются метаболическим превращениям. Одним из возможных
результатов метаболизма является образование реактивных промежуточных продуктов. Взаимодействие
этих реактивных метаболитов либо
вторичных продуктов их превращения с молекулами-мишенями приводит к нарушению клеточных функций. Изменения в клетках могут
быть следствием как избирательного повреждения какой-либо одной
биохимической структуры, так и сочетанного повреждения нескольких
структурно-функциональных элементов.
Токсический процесс на клеточном уровне проявляется в виде:
– обратимых структурно-функциональных
изменений клетки (из-
менение формы, тинкториальных свойств, подвижности и т. д.);
– преждевременной гибели клетки (некроз, апоптоз);
– мутациями (генотоксичность).
Превращение токсичных веществ в тканях и клетках осуществляет-
ся при участии энзимов в ходе реакций окисления, восстановления и ги-
дролиза. В результате этих превращений химически активные группы
молекул ксенобиотиков подвергаются
минерализации или разложению
до низкомолекулярных соединений, которые затем выделяются в окружающую среду и включаются в природный круговорот веществ. Подобный процесс превращения токсичного вещества в менее токсичное или
его удаление из среды и организма называется детоксикацией.
Но энзиматические реакции могут приводить и к образованию ме-
таболитов с более высокой токсичностью
. В этом случае имеет место
активация метаболитов и их накопление в клетках организма. Развива-
ется процесс токсического поражения, который складывается из пер-
вичного и вторичного действия токсиканта.
Первичное действие токсиканта характеризуется его влиянием
на процессы поступления в клетку веществ, необходимых для процес-
сов метаболизма, а также взаимодействием токсиканта с ферментами
или важными метаболитами, приводящим к их блокировке.
82
ЧАСТЬ I. ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ЭКОТОКСИКОЛОГИИ
Ионы тяжелых металлов и другие катионы, взаимодействуя с отрицательно заряженной поверхностью клеток, способны изменять поверхностный заряд мембран, нарушая их проницаемость и нормальную
жизнедеятельность клетки. Внутри клетки металлы связываются
с сульфгидрильными и аминокислотными группами белковых молекул,
в результате чего необратимо инактивируются ферменты и нарушается
функция структурных белков.
Органические соединения, обладающие
высокой липотропностью,
активно проникают в липопротеиновые структуры клеточных мембран,
где в основном и задерживаются на длительное время, нарушая их нормальное функционирование и проницаемость.
Первичные взаимодействия являются пусковым механизмом вторичного действия токсиканта. Все последующие изменения представ-
ляют собой комплекс разрушительного действия токсиканта и ответных
реакций биосистемы.
5.3.4. Действие токсикантов на структурные
элементы клеток
Структурными элементами клеток, с которыми взаимодействуют
токсиканты, являются:
– белки;
– нуклеиновые кислоты;
– липидные элементы биомембран;
– эндогенные биорегуляторы (гормоны, нейромедиаторы и т. д.).
Взаимодействие токсикантов с белками
Белки в клетках живых организмов выполняют важнейшие функции,
которые заключаются в следующем:
1. Белок является материалом, из которого состоят все клетки, ткани,
органы
, т. е. пластическим веществом. Он входит с состав мышц, крови,
лимфы, гормонов и ферментов, а также антител, вырабатываемых орга-
низмом в процессе борьбы с микробами и их токсинами. При нормальном
состоянии организма белок не входит только в состав мочи и желчи.
2. Биосинтез белка в организме является важнейшим процессом
жизнедеятельности и
регуляции обмена веществ путем образования
различных ферментов. Например, белок входит в состав гормонов щи-
товидной железы, надпочечников, гипофиза, половых и других желез.
Поэтому белок в питании человека и животных нельзя заменить другими пищевыми веществами. Недостаток белка в пище приводит к нарушению здоровья, вызываемому расстройством синтеза ряда жизнен-
важных белков, гормонов, ферментов.
но
ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЭКОТОКСИКАНТОВ
83
3. Белок является необходимым фоном для нормального обмена
других пищевых веществ, в частности витаминов, минеральных солей.
Витамины при недостатке белка в питании не усваиваются даже при
поступлении их в организм в достаточном количестве.
4. Менее значительна для организма энергетическая роль белка. Для
восполнения энергетических затрат в организме белок имеет второстепенное значение
. Тем не менее около 15 % расходуемой энергии в организме восполняется за счет белка. Сгорая в организме, 1 г белка образует 4,1 килокалории.
Токсический эффект может развиваться при нарушении каждой из этих
функций. Выраженность токсического эффекта зависит как от структуры
токсиканта, так и от строения и функций белка. Например, после проникновения
в клетку некоторые ионы металлов связываются с особым белком,
который содержит сульфгидрильные группы и может образовывать хелатные соединения с большим количеством ионов металлов. Поэтому его
назвали металлотионеином. Повышенное присутствие ионов металлов
индуцирует синтез этого белка, выполняющего защитную функцию.
Некоторые токсиканты способны вызывать денатурацию белка, бло-
каду его активных центров, связывание
активаторов и молекул, стаби-
лизирующих протеин, и т. д. К числу веществ, денатурирующих белки,
относятся крепкие щелочи, кислоты, окислители, ионы тяжелых метал-
лов. В основе денатурации лежит повреждение внутрибелковых связей,
поддерживающих вторичную, третичную структуру протеина. При этом
наиболее часто токсиканты взаимодействуют с СООН-, NH-, OH-,
SH-группами аминокислот, образующих белки.
Многочисленные токсиканты, связывающиеся
с SH-группами, называются тиоловыми ядами. К числу тиоловых ядов прежде всего следует отнести тяжелые металлы, такие как ртуть, мышьяк, сурьма, таллий, органические соединения этих металлов (метилртуть, люизит
и т. д.). Другие металлы более активно взаимодействуют с карбоксильными группами (свинец, кадмий, никель, медь, марганец, кобальт).
Особое значение
в токсикологии придают действию ксенобиотиков
на энзимы (ферменты). Роль энзимов в обеспечении процессов жизнедеятельности огромна, так как они представляют собою белки, выполняющие функции биологических катализаторов процессов метаболизма. Поскольку все процессы в живых организмах протекают при участии
энзимов и все фундаментальные свойства живых систем неразрывно
связаны с нормальным
течением этих процессов, теоретически любые
проявления жизни могут быть нарушены теми или иными токсикантами, изменяющими активность энзимов.
Существенное влияние на активность ферментов оказывают веще-
ства, блокирующие процессы их разрушения. Все белковые молекулы
84
ЧАСТЬ I. ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ЭКОТОКСИКОЛОГИИ
в организме имеют определенное время жизни. Процессы непрерывающегося синтеза уравновешиваются столь же постоянным разрушени-
ем белка. Ксенобиотики с высоким восстановительным потенциалом
могут предотвращать разрушение энзимов, что приводит к развитию
токсического процесса.
Под действием токсикантов может происходить снижение активности энзимов или их разрушение. Наиболее часто в основе интоксикации
лежит угнетение
токсикантом специфической активности энзимов.
Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами
Дезоксирибонуклеиновые кислоты — основной компонент хромосомного аппарата клеток. Рибонуклеиновые кислоты представлены информационной, транспортной, рибосомальной РНК. Их функция — участие в синтезе белка. Многие ксенобиотики вступают во взаимодействие
с нуклеиновыми кислотами, изменяя их свойства. Они могут приводить
к химической модификации или денатурации
нуклеиновых кислот.
Взаимодействие токсикантов с липидами
Человек массой 70 кг содержит 15 % жиров, а при ожирении —
до 50 %. Липидная фракция организма человека не распределена рав-
номерно. Наиболее богат липидами мозг и миелиновые оболочки периферических нервов. Все эти ткани являются местом накопления липофильных токсикантов с низким уровнем биотрансформации при
отсутствии активных мишеней. Но
эти мишени расположены в непосредственной близости, поэтому мобилизация токсикантов из жировой
ткани представляет собою большую опасность.
Важнейшая функция липидов — формирование биологических мем-
бран. Вещества, разрушающие, изменяющие структуру липидов, нару-
шающие взаимодействие между молекулами липидов (гидрофобные
связи), повреждают биологические мембраны и поэтому называются
мембранотоксикантами. К числу таких токсикантов отно-
многие спирты, предельные и хлорированные углеводороды, а так-
сятся
же яды, обладающие фосфолипазной активностью (например, яды змей).
Действие токсикантов на мембраны
Структурную основу клеточной мембраны составляет двойной слой
липидных молекул. Мембранные липиды включают фосфолипиды (гли-
церофосфатиды), сфингомиелины и стероидные липиды (холестерин).
В растительных клетках холестерин не обнаружен, его там заменяют
фитостерины. У
бактерий стерины отсутствуют.
Характерной особенностью липидов мембран является разделение
их молекулы на две функционально различные части: неполярные
ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЭКОТОКСИКАНТОВ
85
(не несущие зарядов) хвосты, состоящие из жирных кислот, и заряженные полярные головки. Наличие неполярных хвостов липидов объясняет их хорошую растворимость в жирах и органических растворителях.
Белки и гликопротеины встраиваются в липидный бислой (внутренние белки) или прикрепляются к поверхности мембраны (внешние белки).
Эти белки определяют структурную целостность мембран,
а также вы-
ступают в качестве пермеаз (белков-переносчиков, белков-«швейцаров»).
Они также могут выступать в качестве рецепторов или ферментов.
Основной функцией мембраны является регулирование процесса
переноса веществ внутрь и наружу клетки. Некоторые липофильные
молекулы проходят непосредственно через бислой. Гидрофильные молекулы и ионы транспортируются через поры.
Транспорт веществ, в том
числе токсичных, через мембраны осу-
ществляется следующими способами:
– диффузия через липидный бислой;
– диффузия через поры;
– облегченная диффузия с помощью белков-перевозчиков;
– активная диффузия с помощью белков-перевозчиков;
– эндоцитоза (пиноцитоза).
Диффузия представляет собой движение молекул и ионов через липидный слой или поры из области высокой
концентрации или высокого электрического потенциала в область низкой концентрации или низкого электрического потенциала. Разница в концентрации или электрического заряда является движущей силой, влияющей на интенсивность потока в обоих
направлениях. В равновесном состоянии приток будет равен оттоку.
Самые токсичные вещества проходят через мембраны пассивно
за счет диффузии. Малые липофильные
молекулы легко проходят через
липидный слой мембраны. Например, небольшая молекула этанола
растворима одновременно в воде и жирах, поэтому быстро диффундирует через клеточные мембраны.
Облегченная или катализируемая диффузия требует в мембране
белковой молекулы-перевозчика (пермеазы). Она напоминает ферментативные процессы, так как перевозчик селективно связывается с веществом в виде
фермент-субстратного комплекса. Молекулы токсичных
веществ могут конкурировать за носитель, и, когда они необратимо
связываются с ним, транспортная система блокируется.
Активный транспорт похож на облегченную диффузию. Но для активного транспорта веществ, жизненно необходимых для клетки, используется особый тип носителя, который осуществляет транспортировку против градиента концентрации и электрического потенциала
Необходимую энергию для активного транспорта клетки получают
путем каталитического расщепления молекул АТФ в АДФ с помощью
.
86
ЧАСТЬ I. ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ЭКОТОКСИКОЛОГИИ
фермента аденозинтрифосфатазы. Токсиканты могут помешать актив-
ному транспорту путем конкурентного ингибирования перевозчика или
аденозинтрифосфатазы. К числу таких токсикантов относятся гликозиды, агонисты и антагонисты нейромедиаторов и гормонов, блокаторы
ионных каналов и многие другие.
Эндоцитоз представляет собою процесс транспортировки веществ,
при котором клеточная мембрана специализированных клеток (макрофагов) окружает молекулу, окутывая её
с образованием пузырьков,
и транспортирует в клетку. Если материал жидкий, то процесс называется пиноцитозом. В некоторых случаях молекула связывается с по-
верхностным рецептором цитоплазматической мембраны, и этот ком-
плекс транспортируется через мембранные поры. Этот вид транспорта
характерен для клеток эпителия желудочно-кишечного тракта, а также
клеток печени и почек.
Действие мембранотоксикантов может быть как неспецифичным
(отсутствие строгой зависимости между структурой токсиканта и развивающимся эффектом), так и строго специфичным. Специфичность
является следствием прямого взаимодействия токсикантов с энзимами
и рецепторными белковыми комплексами.
В результате неспецифического действия многочисленных токсикантов может нарушаться структурная целостность мембран, что приводит к деформации, лизису
клетки и её гибели. При действии таких
веществ на мембраны эритроцитов развивается гемолиз.
Вещества, действующие на клеточные мембраны, как правило, изменяют следующие их параметры:
1) проницаемость — изменяется поступление субстратов в клетки
и отток продуктов метаболизма, изменяется интенсивность обмена веществ в клетке, нарушаются электрические свойств мембран;
2) электрический заряд — нарушается раздражимость
возбудимых
клеток;
3) структурная организация — нарушается структура клетки, воз-
можна клеточная гибель.
Кроме того, патохимические процессы, проходящие в мембране,
приводят к образованию целого ряда биологически активных веществ,
участвующих в патогенезе токсического процесса.
5.3.5. Действие токсикантов на уровне организма
Основное внимание при токсических воздействиях на организмы
уделяется, прежде всего, нарушениям деятельности нервной, пищева-
рительной, дыхательной систем, замедлению роста, нарушениям размножения и развития у животных и фотосинтеза у растений.
ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЭКОТОКСИКАНТОВ
87
Отдаленные последствия реализуются в виде иммунодепрессивного, мутагенного и других специфических эффектов (тератогенного,
бластомогенного и т. д.). Мутации могут приводить к появлению мор-
фологических и функциональных нарушений, снижающих выживае-
мость особей или их способность адаптироваться к условиям среды.
Мутагенным действием обладают тяжелые металлы, нитриты, алкилирующие агенты, многие промышленные органические растворители
полициклические компоненты нефти, хлорорганические соединения,
образующиеся при водообработке и водоподготовке.
5.3.6. Действие токсикантов на популяционном
и биогеоценотическом уровне
Изменения в жизни отдельных особей, вызванные присутствием
токсического агента в среде, трансформируются в нарушения экологи-
ческого масштаба. Повышенная смертность в популяции или снижение
плодовитости вида приводит к сокращению численности популяции
и снижению ее роли в биологическом сообществе. В то же время виды,
устойчивые к токсическому воздействию, могут получить дополнительные преимущества
в экологической конкуренции, станут заполнять освободившиеся экологические ниши, и их популяции могут существенно преумножаться, создавая видимость процветания. Не исключено,
однако, что со временем и эти процветающие популяции постигнет
судьба их исчезнувших конкурентов из-за накопления токсиканта в осо-
бях до критических уровней или истощения кормовой базы.
В результате
воздействия токсического фактора в сообществе сме-
няются доминирующие виды, изменяются трофические связи, упроща-
ется структура сообщества и пр. При сокращении общего числа видов
в сообществе может возрастать число особей отдельных видов.
В процессе отравления токсикантами определенную роль играют
возраст, состояние здоровья, пол и вес. Наиболее чувствительны к различным токсикантам молодые
особи, находящиеся в стадии активного
роста. На больные, а также истощенные особи токсиканты действуют
более активно. Причем выраженность токсического эффекта прямо
пропорциональна массе тела.
Существуют гендерные (половые) различия в действии токсикантов.
Например, до определенного возраста на мальчиков и девочек лекарственные препараты оказывают одинаковое токсичное действие, но с 14–18 лет
мальчиков оно проявляется сильнее. Это связано с тем, что женский ор-
у
ганизм ориентирован природой на более полное удаление токсичных веществ, чтобы оградить будущее потомство от неблагоприятных последствий.
У мужчин эти вещества выводятся не до конца, накапливаясь во внутренних
,
88
ЧАСТЬ I. ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ЭКОТОКСИКОЛОГИИ
органах и снижая их естественные ресурсы. Повышенная чувствительность
женщин к токсикантам наблюдается во время менструации и беременности.
Токсическое действие веществ, регистрируемое на популяционном
и биогеоценологическом уровне, может быть обозначено как экоток-
сическое. Экотоксический процесс на уровне популяции проявляется:
– ростом заболеваемости, смертности, числа врожденных дефектов
развития, уменьшением рождаемости;
– нарушением демографических
характеристик популяции (соот-
ношение возрастов, полов и т. д.);
– падением средней продолжительности жизни членов популяции,
их культурной деградацией.
Техногенные вещества, загрязняющие эко системы, включаются
в биологический круговорот. Причем в одной и той же экосистеме раз-
личные особи внутри популяций растений и животных накапливают
различные количества токси кантов с различными ответными
реакция-
ми на воздействие.
Поскольку токсичность проявляется во взаимодействии ксенобиотика
с биологической системой, её величина зависит от свойств как токсиканта,
так и биологической системы. Токсичность вещества определяется:
1) способностью вещества достичь биологической мишени, взаи-
модействие с которой инициирует токсический процесс;
2) характером и прочностью связи, образующейся между токсикан-
том и биологической мишенью
;
3) значением биологической мишени для поддержания гомеостаза
в организме.
Строение биологических систем, особенности их морфофункцио-
нальной организации в значительной степени неизменны в масштабах
исторически обозримого времени. Поэтому токсичное вещество с опре-
деленными свойствами оказывает на биологическую систему постоян-
ный и воспроизводимый эффект. Если на биологическую систему будет
воздействовать другое токсичное вещество
, то это будет приводить
к иным качественным или количественным изменениям. Следовательно, важнейшим принципом токсикологии является зависимость каче-
ственных и количественных характеристик развивающегося токсического процесса от строения действующего вещества.
5.4. Факторы, влияющие на активность токсикантов
Все токсикокинетические и токсикодинамические процессы проис-
ходят на молекулярно-клеточном уровне. На эти процессы влияют мно-
гочисленные факторы, характеризующие как качество окружающей
среды, так и свойства самих токсикантов. Действие токсикантов
ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЭКОТОКСИКАНТОВ
89
на живые организмы обусловлено физико-химическими свойствами их
молекул и доступностью для биологических объектов.
К физико-химическим свойствам токсиканта относят строение вещества, размер молекулы, её масса, точка плавления, температура кипения, константа диссоциации, растворимость, летучесть, агрегатное
состояние при нормальных условиях, химическая активность и т. д. Все
эти свойства влияют на
токсичность вещества, но ни одно из них не яв-
ляется единственно значимым.
Размеры молекулы токсиканта оказывают влияние на его биологи-
ческую активность в силу ряда причин:
1. С увеличением размера молекулы затрудняется процесс проник-
новения ксенобиотика через биологические барьеры, распределения
его в органах и тканях. Низкомолекулярные вещества в виде газа (на
пример, оксид углерода) или в форме раствора (соли синильной кислоты), как правило, легко проникают в кровь через лёгкие, желудочно-кишечный тракт, иногда и кожу, быстро распределяются в тканях.
Для высокомолекулярных соединений процесс прохождения через
барьерные структуры, как правило, затруднен. С другой стороны, липофильные вещества порой, несмотря на
большие размеры молекул,
относительно легко проходят через биологические барьеры. Большие
молекулы веществ, плохо растворимых в воде и липидах, практически
не проникают во внутренние среды организма и, следовательно, не обладают общетоксическим действием.
2. С увеличением молекулярной массы увеличивается число возмож-
ных изомерных форм молекулы токсиканта и одновременно возрастает
специфичность их действия.
Чем больше молекула, тем отчетливее вы-
ступает эта зависимость. Так, низкомолекулярные предельные углеводо-
роды и некоторые их производные действуют практически неспецифично, причем как на одноклеточные, так и на сложно организованные многоклеточные организмы. Малые размеры этих молекул обусловливают
ограниченное количество их изомерных форм и увеличивают количество
участков их неспецифического связывания
в организме.
С увеличением размеров молекул веществ возрастает число токсикантов, имеющих одинаковую массу и близкое строение, но обладающих различной специфической токсичностью.
3. С увеличением размеров молекулы возрастает вероятность взаимодействия токсикантов с биосубстратом. Чем больше размеры молекулы, тем большее число атомов токсиканта контактирует с участком
его связывания, тем
прочнее формирующаяся при этом связь.
Геометрия молекулы токсиканта (форма, площадь поверхности)
также влияет на его свойства. Молекулы веществ могут быть ригидными и гибкими.
-
90
ЧАСТЬ I. ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ЭКОТОКСИКОЛОГИИ
Ригидные молекулы имеют постоянную пространственную органи-
зацию. Это прежде всего вещества, образованные циклическими ради-
калами, содержащие поливалентные мостиковые связи (алкалоиды,
полигалогенированные дибензофураны, бенз(а)пирен и многие другие).
Пространственная организация гибких молекул всегда неопреде-
ленна за счет постоянного изменения во времени взаиморасположения
радикалов. Большое количество химических веществ, отличающихся
высокой токсичностью, существует
в форме изомеров.
Растворимость токсиканта подчиняется закону распределения
Нернста, который определяет относительное содержание в двух несмешивающихся или ограниченно смешивающихся жидкостях растворимого в них компонента. Этот параметр существенно влияет на распре-
деление и накопление токсиканта в биологической системе.
Растворимость токсиканта в воде является необходимым условием
его резорбции во внутренние
среды организма. Отсюда латинская посло-
вица: corpora non agunt nisi soluta (что не растворяется, то не действует).
Для того чтобы достичь биологической мишени токсикант должен по-
пасть в водную фазу, так как вода — основа межклеточной жидкости
организма, либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань,
соединительная ткань и т. д.).
Растворимость в липидах имеет важное значение для
процессов
проникновения и распределения больших молекул токсикантов в организме. Такие биологические структуры, как биологические мембраны,
жировая ткань, нервные клетки, содержат большое количество липидов.
Чем больше жира в структуре, тем в большем количестве в ней нака-
пливаются жирорастворимые вещества. Так, жирорастворимый хлорорганический пестицид дихлордифенилтрихлорметилметан (ДДТ)
будет накапливаться в жировой
клетчатке и сальнике, а хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко
проникают в мозг. Кроме того, чем выше растворимость вещества в липидах, тем хуже оно выводится из организма.
Нерастворимые в жирах молекулы могут попасть в организм
из окружающей среды лишь в том случае, если они проходят через поры
биологических мембран либо переносятся через барьеры с помощью
специальных механизмов, например, пиноцитоза и т. д. Нерастворимые
в липидах вещества, как правило, относятся к числу малотоксичных.
Жирорастворимость и водорастворимость — связанные между со-
бой свойства. Чем полярнее молекула вещества, тем лучше она раство-
ряется в воде и хуже — в липидах. Наибольшей биологической
активностью, как правило, обладают токсиканты с промежуточной растворимостью. В этой связи важной для токсикологии характеристикой
является коэффициент распределения вещества в средах масло/вода.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]