Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Токсикологическая химия. Часть 1. Фармация . Конспект лекций
.pdf
которых происходит присоединение или же отщепление
метильных (–СН3), ацетильных (СН3СОО–), карбоксильных
(–СООН), гидроксильных (–ОН) групп, радикалов, а также
атомов серы и серосодержащих группировок.
Особую роль среди механизмов обезвреживания ядов
играет реакция синтеза или коньюгации, в результате
которой образуются нетоксичные комплексы – коньюгаты.
При этом в реакциях коньюгации с ядами взаимодействуют
глюкуроновая кислота, цистеин, глицин, серная кислота и др.
Поскольку детоксикация ядовитых веществ связана с
расходованием важных для жизнедеятельности веществ, то
развивается их дефицит в организме и появляются
вторичные болезненные состояния из-за нехватки
необходимых метаболитов. Например, детоксикация многих
ядов зависит от запасов гликогена в печени, т.к. из него
образуется глюкуроновая кислота. Поэтому при поступлении
в организм, например, больших доз бензольных производных
резко снижается содержание гликогена в печени – основного
резерва углеводов.
В большинстве случаев ядовитое соединение подвергается последовательным превращениям. Начальная фаза метаболизма может усилить или ослабить токсичность соединения. Например, ФОСы в организме подвергаются окислению с образованием более токсичных метаболитов: октаметил превращается в более токсичный фосфорамидоксид,
тиофос – до более токсичного параоксона. Зато конечные
продукты метаболизма параоксона (паранитрофенол и диэтиловый эфир фосфорной кислоты) не обладают токсичностью.
Некоторые ядовитые вещества могут претерпевать
метаболизм одновременно по нескольким направлениям. Например, бензол, который подобно другим ароматическим углеводородам, широко используется в качестве растворителя
и как промежуточный продукт при синтезе красителей
, пла-
141
стмасс, лекарств и.т.д., трансформируется в организме по
трем направлениям с образованием токсичных метаболитов:
окисление (гидроксилирование) бензола в ароматические
спирты, образование коньюгатов и полное разрушение его
молекулы (разрыв ароматического кольца), которые выделяются через почки.
Определенный интерес представляет изучение биотрансформации токсичных металлов в организме. В отличие
от многих органических веществ металлы и их соединения в
организме могут многократно менять свою форму, меняя валентность и кислотный остаток. Металлы большую часть
времени пребывания в организме существуют в виде комплексов с белками и нуклеиновыми кислотами. Металлы
также соединяются с активными группами –ОН, –СООН, –
PO3H, лимонной кислотой. Существует сродство отдельных
металлов с белками и аминокислотами.
С аминокислотами соединяются такие металлы, как
ртуть, медь, цинк, никель, свинец, кобальт, кадмий, марганец, магний, кальций, барий – преимущественно через –SН,
–NH2, –СООН и др. группы, что определяет избирательность
их биологического действия.
Депонирование металлов в организме происходит
также в виде комплексов.
Металлы с переменной валентностью подвергаются в
организме восстановлению и окислению, при этом переход в
состояние низшей валентности обычно сопровождается
уменьшением токсичности металлов: Cr+6 восстанавливается
до малотоксичного Cr+3, который быстро удаляется из организма с помощью виннокаменной кислоты; V+5 до V+3; но
мышьяк As+5 восстанавливается в организме до As
+3
– более
токсичного.
Приведенный материал лишь в общих чертах дает
представление о процессах биотрансформации токсичных
веществ, он показывает, что организм человека обладает
142
многими защитными биохимическими механизмами, предохраняющими его от негативного воздействия этих веществ,
по крайней мере от небольших доз.
Изучение метаболизма промышленных ядов имеет не
только научный интерес, но является важным и в практическом отношении. Знания о механизмах биотрансформации
ядов используются для активного вмешательства в эти процессы с целью замедления или ускорения образования какого-либо метаболита, что используется для профилактики,
диагностики и лечения отравления.
5.5 Выделение ядовитых веществ из организма
Пути и механизмы выделения ядовитых соединений
различны: через легкие, почки, ЖКТ, кожу. Яды и их
метаболиты часто экскретируются (выводятся) по
нескольким каналам. Часто ведущим процессом выведения
вещества из организма является не диффузия или активный
транспорт, а фильтрация ксенобиотиков, и, следовательно,
основная нагрузка при выведении ядовитых веществ ложится
на почки. Другие органы, через которые выводятся ядовитые
вещества, – это легкие, печень и, в значительной степени,
железы кишечника и кожи.
В целом, при выведении ядовитых веществ в окружающую среду организм использует те же механизмы, что и
при резорбции. Поэтому общие закономерности, определяющие качественные и количественные характеристики
выведения веществ из организма, не отличаются от закономерностей, управляющих резорбцией и распределением токсикантов в организме.
Выделение из организма ядов происходит обычно в
двухфазно, а чаще и трехфазно. В первую очередь удаляются
143
соединения, находящиеся в неизменном виде или слабо
связанные с биологическими веществами. Во вторую очередь
выводятся фракция яда с более прочными связями в
организме. В третьей фазе организм покидает яд из
постоянных тканевых депо. Фазность освобождения
организма от ядов характерна для неэлектролитов, их
метаболитов и металлов.
Выделение через легкие.
Большинство летучих неэлектролитов выделяется из
организма в неизменном виде с выдыхаемым воздухом.
Выделение начинается сразу же после прекращения
поступления яда в организм.
Основным механизмом процесса выведения яда через
легкие является диффузия ксенобиотика, циркулирующего в
крови, через альвеолярно-капиллярный барьер. При этом
скорость выделения и количество выводимого вещества
зависят от физико-химических свойств (коэффициента растворимости, размера частиц, агрегатного состояния). Чем
меньше растворимость ядовитого вещества, тем быстрее оно
выводится.
Обычно сначала выделение через легкие идет
интенсивнее, так как идет выделение яда, находящегося в
крови. Затем выделение затягивается, т.к. оно идет из
депонированной жировой ткани.
Через легкие могут выделяться также и летучие
метаболиты, образующиеся при биотранформации яда:
углекислота и вода. Экспериментально было доказано, что
углекислый газ является метаболитом бензола, стирола,
хлороформа, CCl4, метилового спирта, этиленгликоля,
фенола, ацетона.
Выделение через почки
Выполняется двумя механизмами: пассивной
фильтрацией и активным транспортом.
144
В результате пассивной фильтрации в почечных
клубочках образуется фильтрат, который содержит
неэлектролиты. Выделение летучих неэлектролитов с мочой
незначительно из-за возможности проникать в двух
направлениях: из канальцев в кровь и из крови в канальцы.
Направление пассивной канальцевой диффузии
ионизированных органических электролитов зависит от рН
мочи: если канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в
мочу легко проникают слабые органические кислоты; если
реакция мочи более кислая, чем крови, в мочу
диффундируют слабые органические основания.
В почечных канальцах существуют системы
активного транспорта для мочевой кислоты, холина,
гистамина и других продуктов обмена веществ. Токсины,
имеющие сходные структуры, переносятся из крови в мочу с
участием тех же переносчиков. Промышленные яды, в
молекулах которых имеются аминогруппы, способны
концентрироваться в моче. Например, циклогексил,
дициклогексиламин, диметилгидразин, бензидин,
концентрация которых во много раз выше, чем в крови.
Почками быстро выделяются металлы в виде ионов
щелочные металлы – литий, рубидий, цезий; соли
двухвалентных металлов – бериллий, кадмий, медь; металлы,
входящие в состав анионов – хром, ванадий, молибден,
селен).
Металлы, задерживающиеся преимущественно в
печени мало выводятся с мочой, а равномерно
распределяющиеся в организме – быстро выводятся через
почки и медленно через ЖКТ.
Выделение через ЖКТ
Для промышленных ядов этот процесс часто
начинается уже во рту со слюной. В слюне обнаруживаются
некоторые неэлектролиты и тяжелые металлы (ртуть, свинец
и др.).
145
Все токсичные вещества, поступающие в организм,
попадают в печень. Многие яды с желчью попадают в
кишечник и выделяются из организма (свинец, марганец).
В кишечнике может происходить всасывание
ядовитых веществ в кровь и выделение их из организма с
мочой. Иногда из кишечника яд попадает снова в печень, а
затем с желчью опять в ЖКТ (т.н. внутрипеченочная
циркуляция).
Летучие неэлектролиты (углеводороды, спирты,
эфиры) не выделяются через ЖКТ. Через ЖКТ
экскретируются хлорированные ароматические
углеводороды (многие инсектициды).
Те металлы, которые в печени депонируются, почти
полностью выделяются с калом (редкоземельные металлы,
золото, серебро и др.).
При отравлении тяжелыми металлами основная масса
выделяется через кишечник, а остаточные количества
выделяются медленно с мочой (ртуть).
Выделение прочими путями.
Промышленные яды могут выделяться также через
молочные железы (с молоком) и через кожу (с потом). С
грудным молоком выделяются неэлектролиты
(хлорированные углеводороды, инсектициды – ДДТ,
гексахлоран, 2-4-Д и т.д.). С молоком выделяются многие
металлы (ртуть, селен, мышьяк).
Через кожу выделяются из организма многие
неэлектролиты (этиловый спирт, ацетон, фенол,
хлорированные углеводороды). Содержание сероуглерода
СS2 в поте в 3 раза выше, чем в моче. С потом выделяются
ртуть, медь, мышьяк.
Выведение ксенобиотиков и продуктов их
метаболизма из организма осуществляется как естественным
путем, так и с помощью разработанных методов усиления и
ускорения естественной детоксикации.
146
Вопросы для самоконтроля:
1. Растворимость лекарственных и наркотических ве-
ществ. Коэффициенты распределения.
2. Растворимость неэлектролитов. Растворимость
ионных соединений.
3. Спектральные характеристики лекарственных и
наркотических веществ.
4. Задачи биохимической токсикологии?
5. Общие закономерности распределения веществ в
организме.
6. Факторы, влияющие на распределение.
7. Основные токсикокинетические параметры распределения.
8. Влияние физико-химических свойств токсических
веществ и факторов среды на скорость и характер их выведения из организма. Кинетика выведения. Период полувыведения.
9. Общая характеристика токсического действия.
Формирование эффекта как фактор взаимодействия яда, организма и окружающей среды.
10. Понятие о рецепторах токсичности. Избирательная токсичность. Токсические дозы и токсические
концентрации вещества в крови. Корреляция взаимосвязи
уровня вещества в крови с токсическим эффектом.
Решите кроссворд по теме №5
147
По горизонтали
2. Способность вещества растворяться в жирах.
7. Редкоземельный металл, образующий прочные
комплексы с белками в организме
9. Один из металлов, нарушающий всасывание в
кишечнике
10. Металл, всасывание которого происходит в
подвздошной кишке
11. Одна из стадий отравления
12. 90 % поступившего в организм этого металла
циркулирует в эритроцитах.
13. Металлы, не образующие в организме соедине-
ний с белками
14. Соли, всасывающиеся в кровь из полости рта.
По вертикали
1. В какой орган при ингаляционном отравлении
поступает основная часть яда
3. Один из трех факторов распределения токсичных веществ в организме
4. Область токсикологии, изучающая процессы
прохождения ксенобиотиков через организм, включая их поступление, распределение, метаболизм и выделение.
5. Путь поступления яда в организм
6. Инактивации яда
8. Орган, выполняющий барьерную функцию
148
149
6. Вещества, изолируемые из биологического
материала минерализацией
6.1. Общая характеристика группы
Группа веществ, изолируемых минерализацией, включает в себя так называемые «металлические яды» Важней-
шими в токсикологическом отношении «металлическими
ядами» являются соединения Ва, Bi, Cd, Mn, Cu, Hg, Pb, Ag,
Tl, Cr, Zn, которые, попадая в организм человека, вызывают
отравления. Правилами судебно-химического исследования
при проведении ненаправленного анализа предусмотрено
обязательное исследование на указанные элементы.
Как известно, практически все металлы естественным
образом содержатся в человеческом организме. Содержание
элементов в норме в органах человека сильно варьируется:
например, содержание мышьяка в 100 г печени равно
0,01 мг, а содержание цинка может достигать 14,5 мг. Поэтому при судебно-медицинской оценке результатов судебнохимического исследования на «металлические яды» особое
значение придается их количественному определению.
Ввиду незначительных количеств этих элементов их
называют микроэлементами. Они играют важную роль в физиологических процессах в организмах людей и животных.
Так, например, кобальт входит в состав витамина BI2 и некоторых ферментов, медь участвует в синтезе гемоглобина;
медь, кадмий, цинк входят в состав около 60 ферментов. Содержание микроэлементов в организме можно прокомментировать следующими данными: магний обнаруживается в организме в количестве 0,04%, медь – 0,005%, марганец –
0,02%, молибден, цинк – в следовых количествах. В литературе не приведены данные о наличии и роли в организме соединений бария, висмута, сурьмы и таллия.
150
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]