Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Токсикологическая химия. Часть 1. Фармация . Конспект лекций
.pdf
Экологическая опасность поллютантов данного типа
определяется скоростью их поступления в экосистемы, способностью накапливаться в компонентах биогеоценозов, а
также хроническим действием сублетальных концентраций.
Экотоксикологическое значение многих ксенобиотиков определяется не только их токсичностью и способностью
к биодеградации, но также скоростью поступления этих поллютантов в экосистемы. Если скорость поступления разлагаемых поллютантов превышает скорость их естественной
биодеградации, то это может вызвать нарушения в составе и
структуре экосистем.
Большую опасность представляет собой биоаккумуляция загрязняющих веществ, например, липофильных соединений, в живых организмах. В результате может усиливаться их токсическое воздействие и ухудшаться качество
кормовой базы для организмов вышестоящих трофических
уровней. Многие поллютанты могут накапливаться в экосистеме, сорбируясь на частицах почвы и взаимодействуя с гумусом. Например, некоторые пестициды (тиофос), которые в
водном растворе малоустойчивы, связываются с почвенными
частицами и длительно сохраняются в природной среде. Затем, по мере минерализации гумуса, связанные с ним молекулы токсиканта освобождаются и могут оказывать повреждающее действие на организмы данной экосистемы.
Присутствие в экосистемах загрязняющих веществ в
незначительных (сублетальных) количествах также не свидетельствует об их безопасности:
– хроническое отравление малыми дозами поллютантов может способствовать снижению репродуктивной способности популяции;
– сублетальные концентрации токсикантов могут нарушать регуляцию экологобиохимических взаимодействий,
опосредованных различными хеморегуляторами;
91
– сублетальные концентрации могут оказывать неоди-
наковое воздействие на конкурирующие виды, нарушая тем
самым естественный баланс в экосистемах;
– сублетальные дозы некоторых ксенобиотиков могут
стимулировать воспроизводство популяции нежелательных
видов, что также может способствовать нарушению видовой
структуры агроценозов и естественных экосистем.
2. Персистентные ксенобиотики – очень устойчивые
соединения, разлагающиеся крайне медленно. Среди этой
группы соединений наибольшую известность получили хлорорганические пестициды, в частности ДДТ. Хотя это вещество было синтезировано еще в 1874 г., его инсектицидные
свойства были обнаружены лишь в 1939 г. швейцарским химиком Паулем Мюллером, удостоенным за это открытие десять лет спустя Нобелевской премии. ДДТ широко использовался для борьбы с вредителями, однако сейчас запрещен к
производству и применению в большинстве развитых стран.
Запрет на применение ДДТ обусловлен следующими причинами:
– высокая и неспецифическая токсичность;
– появление новых рас сельскохозяйственных вреди-
телей, устойчивых к пестициду;
– способность вещества концентрироваться в трофи-
ческих цепях до значений, превышающих санитарно- гигиенические нормативы;
– высокая устойчивость молекулы к внешним воздействиям различной природы – по некоторым оценкам период
полуразложения ДДТ в биосфере составляет порядка 100 лет.
Персистентность ксенобиотиков определяется, прежде
всего, особенностями их молекулярной структуры. Можно
выделить несколько факторов, достоверно повышающих
стабильность молекулы токсиканта:
– гидрофобность вещества, определяющая устойчивость молекулы к действию большинства ферментов;
92
– содержание хлора (либо других галогенов) – с по-
вышением количества атомов хлора в молекуле поллютанта
увеличивается химическая устойчивость данного соединения
в биосфере;
– наличие эпоксигрупп не только увеличивает биологическую активность вещества, но и снижает скорость его
распада;
– конформация молекул – многие ксенобиотики, являющиеся по отношению друг к другу оптическими изомерами, могут существенно отличаться по степени устойчивости.
3. Рекальцитранные ксенобиотики – соединения, которые практически не разлагаются, либо вообще в принципе
не могут разлагаться. К ним, в первую очередь, относятся
тяжелые металлы и радионуклиды с большим периодом полураспада.
В естественных условиях металлы встречаются в
форме руд и минералов. Выплавка металлов из руд и использование в самых разнообразных отраслях человеческой деятельности привели к существенному увеличению их содержания в окружающей среде. Наибольшее токсикологическое
значение имеют ртуть, кадмий, хром, мышьяк, свинец, бериллий, цинк, медь, таллий и др. Помимо промышленной
деятельности происходит естественное поступление тяжелых
металлов в биосферу вследствие выветривания горных пород
и выноса реками.
Источником поступления радионуклидов в биосферу
являются производство и испытание ядерного оружия, ядерная энергетика, а также использование радиоактивных изотопов в медицине и научных исследованиях.
Можно выделить следующие общие черты токсикантов:
1. Химическое загрязнение крайне разнообразно и
включает в себя многие классы химических соединений.
93
2. Уровень поллютантов увеличен в регионах повы-
шенной концентрации населения.
3. Биологическое действие нескольких поллютантов
может быть неаддитивным и давать синергический эффект.
4. С биохимической точки зрения воздействию токси-
кантов могут подвергаться различные структурнофункциональные системы клетки – генетический аппарат,
биомембраны, белки.
5. Биотрансформация поллютантов может приводить к
появлению более персистентных и более токсичных соединений, чем исходные вещества.
6. Многие загрязняющие вещества (гидрофобные соединения, тяжелые металлы, радионуклиды) способны аккумулироваться в организмах в более высоких концентрациях,
чем в окружающей среде.
7. Экологическую опасность представляют даже низкие, сублетальные концентрации поллютантов, которые могут снижать воспроизводство и приводить к вымиранию популяции.
3.9 Свойства организма, влияющие на
токсикокинетику ксенобиотиков
Свойства компартментов:
– соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах. Биологические структуры могут содержать либо мало
(мышечная ткань), либо много жира (биологические мембраны, жировая ткань, мозг);
– наличие молекул, активно связывающих токсикант.
Например, в костях имеются структуры, активно связывающие не только кальций, но и другие двухвалентные металлы
(свинец, стронций и т.д.).
Свойства биологических барьеров:
– толщина;
– наличие и размеры пор;
94
– наличие или отсутствие механизмов активного или
облегченного транспорта химических веществ.
По существующим представлениям сила действия вещества на организм является функцией его концентрации в
месте взаимодействия со структурой-мишенью, что в свою
очередь определяется не только дозой, но и токсикокинетическими параметрами ксенобиотика.
Помимо теоретических, данные токсикокинетики позволяют грамотно решать и практические задачи. Например,
на основе анализа содержания ксенобиотиков и их метаболитов в биосредах оценивать риск действия вещества на производстве, выявлять случаи острых, подострых, хронических
интоксикаций, проводить судебно-медицинские исследования, коррегировать терапевтические мероприятия, разрабатывать противоядия и совершенствовать методы форсированной детоксикации организма и т.д.
Вопросы для самоконтроля:
1. Физико-химические характеристики токсических
веществ. Применение при решении вопросов биохимической и аналитической токсикологии.
2. Химия кислотно-основных равновесий. Констанцы ионизации, диссоциации кислот и оснований.
3. Константы кислотности слабых оснований. Показатели ионизации. Сила кислот и оснований.
4. Влияние растворителей. Степень ионизации. Зависимость от РН среды.
5. Растворимость лекарственных и наркотических веществ. Коэффициенты распределения.
6. Растворимость неэлектролитов. Растворимость
ионных соединений.
7. Спектральные характеристики лекарственных и
наркотических веществ.
8. Задачи биохимической токсикологии.
9. Общие закономерности распределения веществ в
95
организме.
10. Факторы, влияющие на распределение.
11. Влияние физико-химических свойств токсических
веществ и факторов среды на скорость и характер их выведения из организма. Кинетика выведения. Период полувыведения.
12. Общая характеристика токсического действия.
Формирование эффекта как фактор взаимодействия яда, организма и окружающей среды.
13. Понятие о рецепторах токсичности.
14. Избирательная токсичность.
15. Токсические дозы и токсические концентрации
вещества в крови.
16. Корреляция взаимосвязи уровня вещества в крови
с токсическим эффектом.
96
Решите кроссворд по теме № 3
По горизонтали
3. Уплотнение ткани легкого из-за гибели клеток альвеол
легких вызванной воспалительным процессом
7. Антихолинэстеразный яд
8. Соли этого металла способны вызвать кому
10. Наука о взаимодействии токсичных веществ с органами-
мишенями или тканевыми рецепторами и о физиологических и биохимических механизмах их действия
11. Разрастание фиброзной ткани, сопровождающееся пере-
стройкой его структуры и сморщиванием
12. Процесс перемещения плазмы крови, содержащей фор-
менные клетки крови, из мелких вен и капилляров в окружающие ткани и полости организма
97
13. Разрастание соединительной ткани, происходящее на
исходе воспаления
14. Первая стадия отравления
По вертикали
1. Вторая стадия отравления
2. Омертвение тканей
4. Классификация отравлений, основанная на названиях
отдельных химических препаратов
5. Биотрансформация, сопровождающаяся снижением со-
держания токсиканта в организме
6. Яд метгемоглобинобразующего действия
9. Рецептор для угарного газа
98
4. Механизмы поступления ядов в живые системы
и их перераспределения в организме
4.1 Транспорт ядов через клеточные мембраны
Точность и достоверность результатов токсикокинетических исследований увеличиваются по мере совершенствования
методов аналитической химии. Количественная токсикокинетика широко использует математический аппарат. Построение математических моделей, описывающих течение во времени процессов резорбции, распределения, элиминации веществ, вводимых в определенных дозах, позволяет получать характеристики,
которые и используются на практике. В интересах практики даже самые сложные токсикокинетические процессы исследователи пытаются облечь в доступную форму относительно простых констант.
1. Растворение и конвекция
Растворение – процесс накопления вещества в жидкой
фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Количественно процесс характеризуется растворимостью,
т.е. максимальным количеством вещества, способным накапливаться в данном объеме растворителя при определенной температуре и давлении. Основными растворителями организма являются вода и липиды (жировая ткань, липиды биологических
мембран и т.д.). Растворимость определяется физическим и химическим сродством молекул растворителя и растворяемого
вещества. Как правило хорошо растворяются друг в друге подобные по физико-химическим свойствам вещества – полярные
молекулы в полярных растворителях (воде), неполярные молекулы в неполярных растворителях (липидах).
Конвекция – явление перераспределения ( механического
перемешивания) веществ между внешней и внутренней средой
организма. Без явления конвекции жизнь организма была бы
невозможна,
так как только благодаря ей осуществляется быст-
99
рый обмен веществами между внешней и внутренней средами.
За счет конвекции вещества в считанное время распространяются по всему организму, проникая как в хорошо, так и плохо кровоснабжаемые органы.
Так, через органы с общей массой 7 % от массы тела
(мозг, легкие, сердце, печень, почки) за минуту протекает 70 %
объема минутного сердечного выброса крови. Поэтому токсиканты, попавшие в кровоток, прежде всего, окажутся в этих органах. Напротив, шунтирование крови и исключение из кровотока отдельных участков органа или ткани может полностью
предотвратить поступление сюда токсиканта (Тарасов, 2006).
Движущей силой конвекции является градиент давления
крови Δр, создаваемый периодическим сокращением сердечной
мышцы. Ламинарное движение жидкости по неподвижной
трубке подчиняется закону Хагена-Пуазейля, в соответствии с
которым скорость движения обратно пропорциональна радиусу
трубки. Этому же закону, с известными ограничениями, подчиняется и движение крови по сосудам. Так как суммарная площадь сечения капиллярного русла в 700 раз больше площади
сечения аорты, скорость кровотока по капиллярам существенно
ниже, чем в аорте (в капиллярах – 0,03-0,05 см/сек; в аорте – 20
см/сек). Поэтому перемешивание токсиканта в крови, в основном осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах.
Сердечно-сосудистая недостаточность затрудняет распределение веществ в организме.
Диффузия в физиологической среде
Диффузия – процесс перемещения массы вещества в пространстве в соответствии с градиентом концентрации, осуществляемый вследствие хаотического движения молекул.
Диффузия веществ в воде описывается уравнением Фика:
Y = –Дp (C/Δl) S Δt, где
Y – количество диффундирующего вещества;
– коэффициент диффузии вещества в воде (для раз-
Д
p
личных веществ можно найти в справочниках). С увеличением
100
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]