Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Токсикологическая химия. Часть 1. Фармация . Конспект лекций
.pdf
парциального давления 1 атм, характеризуется коэффициентом
поглощения (абсорбции) Бунзена (α). С повышением температуры α понижается. Понижение значения коэффициента Бунзена отмечается также при повышении ионной силы раствора (все
биологические жидкости в сравнении с водой).
Поскольку величина коэффициента диффузии для различных газов практически одинакова, их накопление в тканях,
определяется парциальным давлением и растворимостью в биологических жидкостях. В таблице 9 представлены значения коэффициентов α для некоторых газов. Обращает на себя внимание высокая растворимость аммиака и низкая таких газов, как
кислород, азот и т.д. В целом прослеживается следующая закономерность – чем лучше растворяется газ в воде, тем большая
его часть, при ингаляции, связывается верхними дыхательными
путями, легочной тканью, и тем меньшая проникает во внутренние среды организма. В этой связи аммиак, при ингаляции,
будет оказывать преимущественно местное действие на верхние
отделы дыхательных путей, сероводород – не только местное
раздражающее, но и резорбтивное действие, оксид углерода только системное действие.
Таблица 9. Коэффициенты поглощения Бунзена для ряда газов в во-
ГАЗ
Азот
Водород
Оксид углерода
Кислород
Этилен 0,122
Оксид азота 0,629
Диоксид углерода 0,879
Ацетилен 1,030
Сероводород 2,583
Аммиак 702,0
де (20
о
С)
α
20
0,015
0,018
0,023
0,031
111
Биологически значимы различия в абсорбционной способности СО2 и О2. При физиологических условиях ткани лучше
отдают диоксид углерода, чем поглощают кислород. В этой связи обмен веществ в клетках в значительно большей степени лимитирован скоростью проникновения в ткани О2, чем высвобождением ими СО2. Различия в способности этих газов растворяться в жидкостях, важны и при формировании токсического
отека легких, вызванного ингаляцией некоторых токсикантов,
например хлора или фосгена. При накоплении отечной жидкости в альвеолах увеличивается толщина барьера, отделяющего
кровь от воздуха. Вследствие существенных различий в способности кислорода и диоксида углерода растворяться в жидкостях,
для О2 отечная жидкость, инфильтрирующая альвеолярнокапиллярный барьер, представляет плохо преодолеваемую преграду, для СО2 – нет. В результате, на фоне токсического отека
легких развивается гипоксия при нормальном содержании (или
даже пониженном) СО2. Поскольку углекислый газ является
стимулятором дыхательного центра, его недостаток в крови
усугубляет и без того тяжелое состояние отравленного. Методом повышения содержания О2 в крови является увеличение его
парциального давления во вдыхаемом воздухе.
Осмос
Осмос – процесс перемещения растворителя через мем-
брану, не проницаемую для растворенного вещества, в сторону
его более высокой концентрации.
Биологические жидкости представляют собой многокомпонентные растворы, в которых осмотическое давление всех
растворенных частиц пропорционально их общей концентрации. При интоксикациях осмотическое давление внутри и вне
клеток за счет попадания во внутреннюю среду молекул токсикантов практически не изменяется. Тем не менее это явление
имеет определенное токсикологическое значение.
Клетки организма ведут себя, как осмометр, снабженный
полупроницаемой мембраной. Если они взаимодействуют с ги-
112
поосмотической средой, внутрь клеток поступает вода. В результате увеличивается их объем. При значительном увеличении объема клеточная мембрана разрушается, клеточное содержимое выходит в среду. Это явления называется цитолизом (для
эритроцитов – гемолизом). Вещества, нарушающие эластичность биологических мембран (мышьяковистый водород, сурьмянистый водород и др.), снижают резистентность клеток к колебаниям осмотического давления среды и вызывает гемолиз.
Реакция антиген-антитело может приводить к существенному
изменению проницаемости клеточных мембран, а это в свою
очередь также становится причиной лизиса клеток. В гиперосмотической среде клетки отдают воду, и объем их уменьшается
(в крови появляются «звездчатые» эритроциты).
В целом явление осмоса оказывает несущественное
влияние на токсикокинетические характеристики ксенобиотиков. Однако при назначении осмотических диуретиков удается
существенно повысить интенсивность процесса отделения мочи
путем увеличения осмотического давления жидкости внутри
почечных канальцев, и затруднения тем самым реабсорбции воды. В этих условиях ускоряется процесс элиминации выделяемых через почки некоторых ксенобиотиков и продуктов их метаболизма.
Фильтрация
Под фильтрацией понимают процесс просачивания жидкости с растворенными в ней молекулами веществ под действием механической силы (гидростатическое, осмотическое давление) через пористые мембраны, задерживающие крупнодисперсные частицы. Размер фильтруемых частиц определяется
размерами пор мембраны. Поскольку диаметр пор биологических мембран мал, в организме путем фильтрации разделяются
не только грубодисперсные «частицы» (клетки крови), но и растворенные в биологических жидкостях молекулы (ультрафильтрация).
113
Скорость фильтрации или объем жидкости, проходящий
через пористую мембрану за единицу времени зависит от:
1. Различия гидростатического давления по обе стороны
мембраны, т.е. градиента давления;
2. Вязкости жидкости, которая в свою очередь, зависит
от температуры;
3. Проницаемости мембраны, которая определяется размерами пор, их числом, структурой, особенностями взаимодействия стенки мембраны с жидкостью;
4. Площади фильтрующей поверхности.
На скорость фильтрации ксенобиотиков в органах, кроме
того, влияют дополнительные факторы:
1. Детерминированные свойствами организма: давление
крови, количество функционирующих фильтрующих образований (капилляров, почечных клубочков и т.д.);
2. Обусловленные свойствами веществ: размеры и форма
молекул, особенности взаимодействия с порами.
Фильтрация осуществляется главным образом в капиллярном отделе кровеносного русла: капилляры проницаемы для
низкомолекулярных веществ. На принципе фильтрации основана работа гломерулярного аппарата почек, в котором происходит образование первичной мочи. Путем фильтрации из организма выделяется подавляющее большинство ксенобиотиков.
Капиллярная фильтрация
На распределение жидкости между интра- и экстравазальным пространствами тканей влияют следующие факторы:
– давление крови в капиллярном русле (рк);
– давление жидкости вне капиллярного русла (ртк);
– коллоид-осмотическое давление крови (πк);
– коллоид-осмотическое давление тканевой жидкости
(πтк).
Результирующее давление определяется как:
= рк – ртк – πк + πтк
Р
эф
114
На рисунке 3 схематично представлен обмен жидкостью
между капиллярным руслом и тканями. Давление крови в артериальном отделе капилляра составляет около 32 мм Hg, в венозном – 17 мм Hg, давление тканевой жидкости – 3 мм Hg. Колоидосмотическое давление крови равно 25 мм Hg и тканевой жидкости – 5 мм Hg. Следовательно, эффективное давление в артериальном отделе капилляра составляет около +9 мм Hg, в венозном – -6 мм Hg. Это означает, что в артериальном отделе капилляра происходит фильтрация, а в венозном – реабсорбция
жидкости. В итоге, движение жидкости через стенку сосуда зависит от разницы Δр–Δπ, а 90 % отфильтрованной в артериальной части капилляра жидкости возвращается в венозном отделе
обратно в капиллярное русло. Абсорбция не реабсорбировавшихся 10 % жидкости удаляется из тканей по лимфатическим
сосудам.
Рис. 3. Обмен жидкости между капилляром и окружающей тканью
Из этого следует, что при введении веществ непосредственно в кровь, они активно фильтруются в ткани, и наоборот,
вещества попадающие в межклеточное пространство, например
115
при подкожном или накожном введении – активно абсорбируются в кровяное русло. В основе действия веществ, усиливающих или блокирующих проницаемость капилляров, лежит не
только способность изменять размеры и количество пор в стенке сосуда, но и влияние на диаметр капилляров в артериальном
и венозном отделах, т.е. внутрикапиллярное давление.
4.4. Специфический транспорт веществ через
биологические барьеры
Хорошая проницаемость ряда биологических барьеров
для нерастворимых в липидах веществ объясняется наличием
транспортных систем (транслоказ, транспортных белков и т.д.),
которые осуществляют их специфический перенос через мембраны.
Эволюционно специфический транспорт возник из физиологических процессов переноса через мембраны относительно простых, жизненно необходимых
глюкозы, аминокислот и т.д. Для транспорта токсикантов этот
механизм не является ведущим. Тем не менее, путем специфического транспорта в клетку могут поступать токсичные вещества – аналоги естественных метаболитов (например, пуриновых и пиримидиновых оснований, сахаров, аминокислот и т.д.).
Специфический транспорт веществ через мембраны напоминает
ферментативную реакцию. К числу объединяющих эти явления
свойств относятся, в частности, общие закономерности реализации процессов, кинетические характеристики, существенно отличающиеся от кинетики простой диффузии.
Признаки специфического транспорта
1. Связывание ксенобиотика с наружной поверхностью
мембраны и молекулой-носителем;
2. Транслокация связавшегося вещества через мембрану
специальным носителем;
клетке молекул, например
116
3. Высвобождение вещества из связи с носителем внутри
клетки;
4. Субстратная специфичность взаимодействия вещества
с носителем;
5. Кинетика процесса, описываемая гиперболой (наличие
максимальной скорости процесса - V
, и константы процесса -
max
Km);
6. Наличие веществ, избирательно блокирующих про-
цесс;
7. Более высокая скорость процесса в сравнении с про-
цессом диффузии.
Некоторые ксенобиотики могут изменять активность и
свойства молекул-переносчиков и, тем самым, влиять на течение естественных физиологических процессов. Т.е. механизм
токсического действия веществ может быть связан с нарушением свойств молекул переносчиков (атрактилозид - нарушает
транспорт АТФ через мембрану митоходнрий).
Активный транспорт
Активный транспорт – это процесс переноса химических
веществ через биологическую мембрану против градиента его
концентрации. Процесс всегда сопряжен с расходованием энергии и протекает in vivo в одном направлении. Различают первичный и вторичный активный транспорт.
Первичный активный транспорт – это процесс, при котором энергия макроэргов (АТФ) непосредственно расходуется на
перемещение молекулы или иона через мембрану. В молекулах
эукариотов известны, по крайней мере, четыре типа таких процессов, известные, как ионные насосы: Na+/K+ АТФ-аза; Са2+
АТФ-аза; Н+/К+ АТФ-аза; Н+ АТФ-аза.
Вторичный активный транспорт состоит из двух структурно разделенных транспортных механизмов: первичной ак-
+
тивно-транспортной системы, например транспорта Na
, нуж-
дающейся в АТФ, и сопряженного процесса каталитической
117
диффузии другого вещества в противоположном направлении,
например транспорт сахаров или аминокислот.
Каталитическая (облегченная) диффузия
Отличие этого процесса от активного транспорта состоит
в том, что перенос вещества через мембрану осуществляется по
градиенту концентрации. После уравнивания концентрации вещества по обе стороны мембраны процесс транспорта прекращается. В отличие от простой диффузии, облегченная осуществляется с большей скоростью, для нее характерна насыщаемость
и структурная специфичность. Этот процесс также связан с расходованием энергии. Процесс поступления глюкозы в эритроциты происходит по этому механизму.
Транспорт веществ путем образования мембранных везикул
Процесс транспорта веществ через мембраны путем образования везикул, содержащих эти вещества, называется цитозом. На основе данных гистологических исследований выделяют несколько видов цитоза:
1. Эндоцитозы: захват вещества клеткой
– фагоцитоз: захват корпускулярных частиц
– пиноцитоз: захват капель жидкости и растворенных в
ней молекул
– рецептор-обусловленный эндоцитоз: связывание мак-
ромолекул на специфических рецепторах клеточной мембраны с
последующим образованием шероховатых везикул
2. Экзоцитзы: выделение веществ из клетки
– гранулокринная секреция: выделение везикул, содер-
жащих клеточное вещество
– отпочковывание: выделение части цитоплазмы содержащихся в ней веществ путем краевого отделения части кле тки
3. Трансцитоз (цитопемзис): транспорт веществ через
объем клетки
118
4. Синцитозы
– слияние клеток
– слияние клеток липидными везикулами, содержащими
вещества
5. Интрацитоз: образование везикул и их слияние внут-
ри клетки
Путем фагоцитоза клетка захватывает большие частицы
или макромолекулярные комплексы. При контакте с клеточной
мембраной объект начинает погружаться в клетку, пока полностью не захватывается ею. Отшнуровавшаяся от клеточной
мембраны везикула, содержащая частицы, перемещается в цитоплазму. Размеры везикулы и содержащейся в ней частицы могут составлять несколько микрон. Таким способом, например,
легочные макрофаги захватывают частицы водонерастворимых,
чужеродных веществ (металлическая, угольная пыль и т.д.) попавшие в дыхательные пути.
Под пинозитозом понимают захват клеткой капель жидкостей. Капли жидкости, с растворенными в ней веществами,
окружаются клеточной мембраной; в результате образуются везикулы с диаметром около 0,1 мкм.
Рецептор-обусловленный эндоцитоз – высоко специфичный транспортный процесс. В качестве рецепторов к веществам
выступают ассоциированные с мембранами гликопротеиды со
специфичным участком связывания определенного лиганда, например белка. Вследствие специфичности взаимодействия появляется возможность из большого числа протеинов, находящихся в среде выбирать лишь отдельные и обеспечивать их
транспорт даже в том случае, если их концентрация низка. Связывание вещества с рецептором побуждает мембрану к образованию везикулы, которая погружается в цитоплазму. После её
взаимодействия с мембраной лизосом, везикула разрушается, а
содержащийся в ней лиганд, выходит в цитоплазму. Рецептор,
связанный с везикулой обратно встраивается в структуру клеточной мембраны, т.е. осуществляется рециркуляция рецептора.
119
В норме путем рецептор-обусловленного эндоцитоза в клетку
поступают гормоны (например, инсулин) и другие высокомолекулярные вещества, регулирующие её метаболизм, железо, в
связанной с трансферином форме и т.д. Этим же способом в
клетку проникают некоторые токсины белковой природы, например тетанотоксин, ботулотоксин. Как полагают, в основе
токсического действия ботулотоксина лежит его способность
повреждать процесс взаимодействия синаптических везикул,
содержащих ацетилхолин, с аксолемой, что сопровождается нарушением экзоцитоза нейромедиатора. Токсин действует, попав
внутрь нервного окончания, путем рецептор-обусловленного
эндоцитоза.
Рецепторы эндоцитоза представляют собой сложные
протеины, липофильная часть молекулы которых связана с липидной мембраной, а гидрофильные части обращены внутрь и
наружу клетки. Так, рецепторы трансферина представляют собой гликопротеид с молекулярной массой около 180000 Д. Он
состоит их двух практически идентичных полипептидных цепей, включающих около 800 аминокислот каждая. Эти цепи связаны дисульфидной связью. Рецепторы имеют высокое сродство
к лиганду. Константа диссоциации равна 5 нМ. На поверхности
клеток насчитывается до 50000 мест связывания трансферина.
Эндоцитоз представляет собой динамичный процесс. В
течение одного часа клетка может путем рецепторобусловленного эндоцитоза, фаго- и пиноцитоза обновить всю
клеточную мембрану. Каким образом, не смотря на постоянное
движение частей мембраны между различными органеллами,
сохраняется её целостность, остается не известно
Понятие о мембранотоксинах и болезнях мембран
Интенсивное изучение функции клеточных и внутриклеточных мембран позволило выделить специальную группу веществ, характеризующихся специфическим мембранотоксическим действием, – так называемые мембранотоксины. К их числу относят экзогенные и эндогенные вещества, обладающие
120
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]