Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Токсикологическая химия. Часть 1. Фармация . Конспект лекций
.pdf
фосфолипазной активностью, в связи с которой происходят дезорганизация и разрушение основной жидкокристаллической
структуры мембран с последующей гибелью клеток.
Доказано, что как избыток, так и недостаток витаминов D
и Е повышают проницаемость лизосомных мембран. В этом отношении многие жирорастворимые витамины можно рассматривать как поставляемые с пищей экзогенные регуляторы или
своеобразные «настройщики» свойств биологических мембран.
Кроме того, обнаружены некоторые соединения, способствующие стабилизации мембран. К ним относятся холестерин, кортизон и ряд синтетических аналогов глюкокортикоидных гормонов, хлорохин, хлорпромазин (аминазин), салицилаты. Эти
препараты, естественно, используются в качестве лекарственных средств при отравлениях многими мембранотоксинами.
Повреждение мембранных структур клеток является одной из основных причин нарушения их жизнедеятельности при
самых разнообразных болезнях. Многие токсичные вещества,
ультрафиолетовое облучение и радиация, гипер- и гипоксия,
гормональные нарушения и стрессы, авитаминозы и другие расстройства обмена, действие высоких и низких температур, иммунологические конфликты и прочие патогенные факторы действуют в первую очередь на мембранные структуры клеток.
Существует несколько основных механизмов поврежде-
ния мембран:
1. Разрушение собственной фосфолипазой, активируемой
ионами Са2+;
2. Перекисное окисление, активируемое ионами Fe2+,
ультрафиолетовым облучением и кислородом;
3. Механическое повреждение, проявляющееся, напри-
мер, при изменении осмотического давления в клетке,
4. Разрушающее действие антител.
Три первые болезни мембран – «кальциевая», «перекисная» и «осмотическая» – относятся как к клеточным (цитоплазматическим), так и ко внутриклеточным мембранам (митохонд-
121
рии, эндоплазматический ретикулум, ядерная мембрана и т.д.).
Четвертая болезнь – «иммунологическая» – относится преимущественно к клеточной мембране.
При острых отравлениях наиболее распространенной
причиной повреждения является перекисное окисление липидов
в мембранах митохондрий, липосом и т.д., в результате чего
происходит увеличение проницаемости мембран для ионов Н+
(или ОН–), К+, Na+, Ca2+. Следствием этого могут быть осмотические эффекты и разрывы мембран с выходом ферментов, в
частности цитохрома С. Дальнейшее окисление липидов ведет к
полному разрушению мембран и гибели клеток.
Повреждение мембран при гипоксии, сопровождающей
многие заболевания химической этиологии, происходит вследствие недостатка энергии, выделяющейся при метаболизме
АТФ.
Механизм повреждения, вероятно, таков: гипоксия → деэнергизация и падение мембранного потенциала митохондрий
→ выход Са2+→ активирование фосфолипазы → гидролиз фосфолипидов → увеличение ионной проницаемости → разобщение окислительного фосфорилирования.
Таким образом, повреждение мембранных структур приводит к изменению их проницаемости для ионов, что в свою
очередь обусловлено изменениями поверхностного заряда на
мембране и степени гидрофобности липидной фазы мембран.
Причем оба этих фактора действуют одновременно, хотя их относительный вклад в итоговое изменение проницаемости мембран в разных случаях различен. Эти же факторы определяют, в
конечном счете, неспецифическое действие на проницаемость
мембран различных соединений, например стероидов, белков и
многих других.
Теория неионной диффузии
Большинство органических и неорганических соединений является электролитами: либо слабыми кислотами, либо
нованиями. Поэтому скорость транспорта электролитов через
ос-
122
мембраны будет, прежде всего, определяться степенью ионизации молекулы в данных условиях, а затем уже степенью растворимости нейтральной молекулы в жирах. Степень ионизации
органических электролитов является функцией разности отрицательного логарифма константы диссоциации рКа и рН среды –
концентрация ионизированной формы.
В организме каждая молекула в соответствии с рН биологической среды будет существовать в виде этих двух форм,
имеющих различную биологическую активность. Возможность
многократной ионизации молекулы приводит к появлению разных диссоциированных форм при различных значениях рН в
соответствии с рКа этой формы.
Процессы диссоциации электролитов и законы неионной
диффузии чрезвычайно важны для практической токсикологии,
так как биологическое действие ионизированной и неионизированной форм одного и того же химического вещества часто бывает несравнимо. Например, доказано, что токсическое действие
барбитуратов на миокард прямо пропорционально концентрации в нем неионизированной формы, а
кулы барбитуратов вообще не вызывают токсического эффекта.
В этом случае можно сказать, что накопление и токсическое
действие электролитов прямо пропорционально концентрации
неионизированной формы, а при значении рН, не допускающем
накопления этой формы, токсическое действие барбитуратов
вообще не обнаруживается.
Концентрация водородных ионов (рН) существует в виде
определенного градиента между внеклеточной
жимым клетки, а также протоплазмой клетки и ее органеллами.
Именно этим градиентом во многом определяется накопление
токсичных веществ в тканях или отдельных органеллах клетки,
также влияющих на избирательность токсического действия.
Таким образом, теория «неионной диффузии» объясняет
многие механизмы действия токсичных веществ.
ионизированные моле-
средой и содер-
123
Вопросы для самоконтроля
1. Основные токсикокинетические параметры распреде-
ления.
2. Типы связей с белками сыворотки крови и с компо-
нентами органов и тканей.
3. Константы диссоциации лигандопротеинового комплекса. Число основных центров связывания. Процент связывания с белками сыворотки крови. Факторы, влияющие на
связывание чужеродных соединений.
4. Объём распределения. Взаимосвязь с физикохимическими характеристиками веществ.
5. Транспорт чужеродных соединений через мембраны.
Типы мембран.
6. Термодинамика процесса переноса веществ. Термодинамическое равновесие. Биологическая мембрана и среда. Мембранная проницаемость и коэффициент распределения.
7. Природные и синтетические соединения, влияющие на
проницаемость искусственных и биологических мембран.
8. Транспорт веществ, способных к ионизации.
9. Механизмы транспорта через мембрану. Скорость
диффузии и первый закон Фика.
10. Всасывание чужеродных соединений как транспорт
через биологические мембраны.
11. Всасывание при пероральных отравлениях, ингаля-
ционных, перкутанных.
12. Математические модели, характеризующие протека-
ние фармакокинетических процессов.
124
Решите кроссворд по теме № 4
По горизонтали
1. Выделение части цитоплазмы содержащихся в ней веществ путем крае-
вого отделения части клетки
4. Одна из тканей организма, в которой нет коннексонов
5. Процесс перемещения растворителя через мембрану, не проницаемую
для растворенного вещества, в сторону его более высокой концентрации
7. Процесс просачивания жидкости с растворенными в ней молекулами
веществ под действием
задерживающие крупнодисперсные частицы
10. Уравнение, описывающее диффузию в мембране
механической силы через пористые мембраны,
125
11. Процесс транспорта веществ через мембраны путем образования вези-
кул, содержащих эти вещества
По вертикали
2. Специальные каналы между контактирующими клетками
3. Процесс накопления вещества в жидкой фазе в молекулярной или ио-
низированной форме
6. Процесс перемещения массы вещества в пространстве в соответствии с
градиентом концентрации, осуществляемый вследствие хаотического
движения молекул.
8. Макроэрг
9. Образование везикул и их слияние внутри клетки
126
5. Способы поступления ядов в живые
организмы. Распределение ксенобиотиков в
организме
5.1 Токсико-кинетические особенности различных
видов отравлений. Пути поступления ядов
в организм
Процессы поступления в организм, распределения и
превращения, которым подвергаются ядовитые и вредные
вещества в организме, протекают во времени. Изучением
временных зависимостей протекания этих процессов в
организме занимается токсикокинетика. В отечественной
литературе обычно используется термин «токсикокинетика»,
сложившийся исторически, хотя более верным следует
считать термин «хемобиокинетика», поскольку он отражает
кинетические процессы превращения химических веществ в
биологических объектах.
Хемобиокинетика – область токсикологии, изучающая
процессы прохождения ксенобиотиков через организм,
включая их поступление, распределение, метаболизм и
выделение.
С позиции токсикокинетики организм представляет
собой сложную гетерогенную систему, состоящую из
большого числа совместно функционирующих
составляющих (кровь, ткани, внеклеточная и
внутриклеточная жидкости, внутриклеточное содержимое с
различными свойствами), разделенных биологическими
барьерами. Кинетика ксенобиотиков в организме – это по
сути преодоление ими биологических барьеров и их
распределение в организме. Конкретные характеристики
токсикокинетики определяются как свойствами самого
вещества, так и структурно-функциональными
особенностями организма.
127
Важнейшими характеристиками вещества,
влияющими на его токсико-кинетические параметры,
являются:
– коэффициент распределения, который определяет
способность ксенобиотиков накапливаться в
соответствующей среде: липидорастворимых – в липидах,
водорастворимых – в воде;
– размер молекулы, который влияет на способность
проникать через поры биологических мембран;
– константа диссоциации молекул, которая определяет
количество ионов, способных проникать через
биологические барьеры;
– химические свойства, определяющие сродство
токсиканта к химическим и биохимическим элементам
клеток, тканей и органов.
Свойствами организма, влияющими на
токсикокинетику ксенобиотиков, являются:
– соотношение воды и липидов в клетках, тканях
органа;
– наличие молекул, активно связывающих токсикант;
– проницаемость биологических барьеров и т.д.
Выделяют три основных пути поступления ядовитых
веществ в организм человека: ингаляционный, пероральный
и перкутанный.
а) ингаляционный путь поступления промышленных
ядов в организм
Всасывание ядовитых соединений через дыхательную
систему относится к наиболее быстрому пути поступления в
организм (большая поверхность легких 100-120 м2, непрерывный кровоток по легочным капиллярам (Нестерова,
2006)).
В первую очередь через легкие проникают вещества
хорошо растворимые в жирах. Диффундируя через альвеолярно-капиллярную мембрану толщиной около 0,8 мкм, от-
128
деляющую воздушную среду от кровяного русла, молекулы
ядов кратчайшим путем проникают в малый круг кровообращения, и затем, минуя печень, через сердце достигают
кровеносных сосудов большого круга, а от туда во все органы и ткани.
Вдыхание газов и паров. Всасывание летучих соединений происходит уже частично в верхних дыхательных путях и трахее (HF, HCl, SO2, ацетальдегид – раздражающие
вещества; этиловый спирт, ацетон – летучие не электролиты).
Всасывание газообразных и парообразных не электролитов осуществляется по закону простой диффузии в направлении падения градиента концентрации (из более концентрированного в менее). Таким образом, поступают из
воздуха углеводороды, галогеноуглеводороды, спирты, эфиры и т.д.
При вдыхании постоянной концентрации содержание
яда в крови сначала быстро нарастает, а затем
останавливается на одном уровне. При насыщении организма
ядом поглощение его существенно замедляется.
Предельное содержание яда в крови зависит от его
физико-химических свойств, например, гидрофильности (коэффициент растворимости вещества в воде). Чем больше
гидрофильность паров, тем больше яда из воздуха поступает
в кровь.
Физическая нагрузка, интенсивное дыхание и кровообращение усиливает поступление и задержку соединений в
организме, поступающих ингаляционным путем.
Вдыхание аэрозолей (пыли, дымы, туманы): пыль минеральная (кварцевая, силикатная, угольная), пыль металлическая, пыль или дым окислов металлов, многие органические аэрозоли.
Аэрозоли – смесь частиц разного размера. При попадании
аэрозолей в дыхательные пути происходит их задерж-
129
ка. Это зависит от физико-химических свойств аэрозоля:
размер частиц, их форма, гигроскопичность, заряд, активность поверхности.
Частицы размером 10 мкм оседают полностью в носовых ходах и носоглотке, величиной до 10 мкм в верхних дыхательных путях, 1-2 мкм – в альвеолах.
В процессе самоочищения дыхательных путей, осевшие частицы вместе со слизью продвигаются вверх и постепенно удаляются из организма. Однако, если токсичный аэрозоль хорошо водорастворим, то всасывание может происходить по всей длине дыхательных путей. Некоторое количество аэрозоля выбрасывается наружу из дыхательных путей,
значительная часть вместе со слюной из глотки попадает в
ЖКТ.
Очищение дыхательных путей от паров металлов происходит в две стадии. В первой стадии металлы быстро в течение 24 часов удаляются по бронхиальному дереву мерцательным эпителием. Во второй стадии металлы медленно от
нескольких дней до многих месяцев удаляются из альвеолярной области. Ультрамикроскопические частицы металла, находящиеся в альвеолах диффундируют через альвеолярную
мембрану в кровеносное русло путем диффузии или транспорта в форме коллоидов и белковых комплексов.
б) поступление промышленных ядов в кровь из ЖКТ
С отравленной пищей, водой, а также в «чистом виде»
токсичные вещества всасываются в кровь через слизистые
оболочки полости рта, желудка и кишечника. Большинство
из них всасывается в эпителиальные клетки пищеварительного тракта и далее в кровь по механизму простой диффузии.
Ведущим фактором проникновения ядов во внутренние среды организма является их растворимость в жирах и
степень диссоциации ядов.
Жиронерастворимые токсичные вещества проникают
через клеточные мембраны слизистых оболочек желудка и
130
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]