Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Современные методы изучения генетики человека. Учебное пособие
.pdf
21
Задачи генетического анализа — установление наследственного харак-
тера заболевания и типа наследования, выявление гетерозиготных носителей
мутантного гена, установление генотипа пробанда.
Анализ родословной рекомендуется проводить в следующей последо-
вательности:
1. Установление, является ли данный признак (заболевание) наследствен-
ным. Если признак встречается несколько раз в разных поколениях (имеет се-
мейный характер), то можно предполагать, что признак имеет наследственную
природу.
2. Определение типа наследования признака. Для этого учитывают:
– во всех ли поколениях и как часто среди членов родословной встречается признак;
– одинакова ли частота признака у обоих полов, и если нет, то у какого
пола встречается чаще;
– детям какого пола передается признак от больного отца и от больной
матери;
– есть ли семьи, в которых от больных родителей рождаются здоровые
дети или, наоборот, от здоровых родителей рождаются больные дети;
– какая часть потомства имеет наследуемый признак в семьях, где болен
один из родителей.
В настоящее время врачу приходится в большинстве случаев сталкиваться с уже известными моногенными заболеваниями, клинические особенности
и тип наследования которых указаны во многих медицинских справочниках.
Хотя на практике врачу гораздо чаще приходится иметь дело с малыми семья-
ми, он должен уметь ориентировочно определять тип наследования генных за-
болеваний, поскольку иногда от этого зависит, правильно ли будет поставлен
диагноз.
Этапы анализа родословной с моногенным заболеванием:
1) определение типа наследования;
2) определение генотипа индивидуумов;
3) расчет величины генетического риска.
При аутосомно-доминантном типе наследования родословная имеет
характерные признаки:
1. Больными могут быть и мужчины, и женщины в равной степени, по-
скольку ген локализуется в аутосоме.
2. Больные встречаются в каждом поколении.
3. Каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя.
22
4. Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родите-
лей, равна 50 %.
5. У здоровых родителей дети будут здоровы.
К наследственным болезням с аутосомно-доминантным типом наследо-
вания относятся семейная гиперхолестеринемия, поликистоз почек, нейрофиб-
роматоз 1-го типа, синдром Марфана, миотоническая дистрофия, синдром
Элерса — Данлоса, хондродисплазия.
При аутосомно-рецессивном типе наследования родословная имеет
следующие отличительные признаки:
1. Мужчины и женщины болеют одинаково часто.
2. Заболевание в родословной встречается через поколение
3. У здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип
браков — это брак между гетерозиготными носителями (Аа × Аа), когда оба родителя здоровы, но у них могут быть дети с гомозиготным генотипом, поэтому
у гетерозиготных носителей вероятность рождения больного ребенка равна 25 %.
4. У больного родителя рождаются здоровые дети. В браке лица с рецессивной болезнью со здоровым человеком (обычно АА × аа) все дети будут
здоровы.
5. Болеют в основном сибсы, а не родители.
6. Все дети больных родителей являются гетерозиготными носителями
патологического гена.
7. Дети с аутосомно-рецессивными заболеваниями часто рождаются
в кровнородственных браках.
К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся
большинство наследственных болезней человека, в том числе пять моногенных
болезней, на которые проводится скрининг новорожденных в России: муковисцидоз, врожденный гипотиреоз, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром
и галактоземия.
Для Х-сцепленного рецессивного наследования характерно:
1. Болеют преимущественно лица мужского пола.
2. Больные мужчины наследуют патологический ген от матери, которая
является здоровой носительницей этого аллеля.
3. Сын никогда не наследует заболевание отца.
4. Если больная женщина, ее отец обязательно болен, а мать — гетерози-
готная носительница и болеют все ее сыновья.
5. В браке больных мужчин и здоровых гомозиготных женщин все дети
будут здоровы, но у дочерей могут быть больные сыновья (с вероятностью
50 %).
23
6. В браке здорового мужчины и гетерозиготной женщины вероятность
рождения больного сына составит 50 %, а все девочки будут здоровыми.
К болезням с Х-сцепленным рецессивным типом наследования относятся
синдром Леша — Нихена, гемофилии А и В, мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера), болезнь Фабри, дальтонизм, миодистрофия Дюшенна — Беккера.
Для Х-сцепленного доминантного наследования характерно:
1. Поражаются и мужчины, и женщины, но больных женщин в 2 раза
больше, чем мужчин.
2. Больные женщины передают патологический аллель в среднем 50 % сы-
новей и 50 % дочерей.
3. Больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не
передает сыновьям, поскольку последние наследуют Y-хромосому.
4. В среднем мужчины (их генотип гемизиготный — XAY) болеют более
тяжело, чем женщины (их генотип гетерозиготный — Х
АХа
).
Для большинства наследственных болезней с Х-сцепленным доминантным типом наследования характерна летальность у гемизиготных мужчин
(синдром Ретта, Гольтца — Горлина), т. е. рождаются с наследственными болезнями только девочки (возможно выживание мальчиков при синдроме
Клайнфельтера). Есть примеры жизнеспособности гемизигот, например у пациентов с гипофосфатемическим витамин-D-резистентным рахитом.
Y-сцепленный тип наследования связан с наличием небольшого количе-
ства генов в Y-хромосоме и характеризуется передачей признака или болезни
исключительно от отца всем сыновьям (вероятность наследования составляет
100 %). Наследуются определенные признаки, проявление которых обусловлено экспрессией генов, расположенных в Y-хромосоме. К этим признакам отно-
сятся интенсивность роста зубов, конечностей, тела, оволосение ушной ракови-
ны, сперматогенез. Мутации в генах, отвечающих за сперматогенез в Y-хромосоме, выявляются у мужчин с тяжелой азооспермией.
Митохондриальная наследственность имеет следующие признаки:
1. Болезнь передается только от матери.
2. Больны и девочки, и мальчики.
3. Больные отцы не передают болезнь ни дочерям, ни сыновьям.
К митохондриальным болезням относятся синдромы Кернса — Сейра,
MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic acidosis, And Stroke-like
episodes), MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers), Лея (подострая
некротизирующая энцефаломиопатия), наследственная оптическая нейропатия
Лебера.
24
Митохондриальные заболевания клинически представляют собой гетерогенную группу состояний, развивающихся в связи с нарушением работы фер-
ментов дыхательной цепи митохондрий. Нарушения могут быть связаны как
с мутациями, появляющимися в геноме человека, так и с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК). Наиболее часто наблюдаются повреждения мтДНК,
которые характеризуются протяженными делециями и дупликациями, а также
точечными мутациями. Митохондриальные заболевания могут манифестировать в любом возрасте. При некоторых митохондриальных заболеваниях поражается только один орган, однако в большинстве случаев, данная группа состо-
яний имеет системные проявления, чаще всего связанные с поражением нервной и мышечной системы.
Анализ родословных при мультифакториальных заболеваниях основан не
на законах Менделя, так как их наследование полигенное, а на эмпирически полученных данных. Величина генетического риска мультифакториального
заболевания зависит от следующих сведений клинико-генеалогического исследования:
1. От степени родства пробанда с больным(и) родственником(-ами).
2. От числа больных родственников.
3. От степени тяжести больного родственника, так как степень тяжести
при мультифакториальных заболеваниях определяется суммарным действием
нескольких генов.
4. От пола пробанда и больных родственников. Вероятность возникнове-
ния заболевания увеличивается в семье, в которой больной родственник отно-
сится к редко поражаемому полу.
25
3. БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД
Близнецовый метод применяется для оценки соотносительной роли
наследственности и среды в развитии разнообразных признаков, аномалий
строения, мультифакториальных заболеваний и особенно при изучении наслед-
ственных болезней с низкой пенетрантностью. Близнецовый метод изучения
генетики человека введен в медицинскую практику Ф. Гальтоном в 1876 г.
Монозиготные (однояйцевые) близнецы развиваются из одной зиготы
вследствие ее дробления с образованием двух эмбрионов, поэтому они генетически идентичны. В связи с этим различия между однояйцевыми близнецами
определяются главным образом факторами внешней среды. Дизиготные близ-
нецы (разнояйцевые) возникают при одновременном оплодотворении двух яй-
цеклеток двумя разными спермиями, поэтому они существенно различаются
генетически. Дизиготные близнецы могут быть как однополыми, так и разно-
полыми (рис. 5). Частота рождений близнецов составляет примерно 1–2,5 % от
общего числа родившихся детей, из них около 1/3 приходится на монозиготных
близнецов, реже рождается тройня — один случай на 10–15 тыс. родов, еще
реже рождается четверня и т. д. Чаще рождаются дизиготные близнецы и реже
монозиготные (1:100).
Рис. 5. Разнояйцовые близнецы (А), однояйцовые близнецы (Б):
А — каждый близнец развивается в своей собственной плаценте;
Б — у близнецов отдельные амниотические мешки, но общая плацента
Самая низкая частота рождения близнецов присуща монголоидным популяциям, особенно в Японии. При использовании близнецового метода нужно
прежде всего установить тип их зиготности, т. е. являются ли они монозигот-
ными или дизиготными. Для этого можно использовать разнообразные крите-
26
рии, например метод оценки количества плодных оболочек (плаценты и хориона), но чаще применяется метод сходства, основанный на исследовании у парт-
неров близнецовой пары генетически обусловленных признаков, мало зависи-
мых от внешнесредовых факторов.
Метод полисимптомного сходства предложили Сименс и Фершуер
в 1924 г. Чтобы оценить степень сходства, сравнивают цвет и разрез глаз, форму основания и кончика носа, ушных раковин (завиток, противозавиток, мочку
уха), губ, подбородка, разреза рта, профиль спинки носа, величину и форму
ресниц и других признаков (всего 19 признаков, принятых в антропологии).
Степень выраженности каждого из фенотипических признаков оценивается по
балльной системе. Монозиготные близнецы сходны между собой по всем при-
знакам, дизиготные имеют сходство только по нескольким признакам. Отсюда
делается вывод о степени сходства, конкордантности или дискордантности.
Недостатками данного подхода являются определенный субъективизм,
невозможность внесения возможных изменений признаков с возрастом ребен-
ка, трудная оценка влияния внешнесредовых факторов и непригодность его
у детей раннего возраста. В связи с этим для диагностики зиготности использу-
ется другой подход, основанный на определении сходства по иммунологическим признакам: группам крови по системе АВО, резус-фактору, системе MN,
гаплотипам системы HLA и др. Эти признаки не меняются в течение жизни
и являются надежными маркерами при оценке зиготности.
Иногда для оценки зиготности используется метод дерматоглифики
(исследование рельефа пальцев рук, ладоней, определение дерматоглифических
коэффициентов и др.). Практически определение зиготности с помощью метода
подобия производится в случаях, когда близнецы являются однополыми. Разнополые близнецы в норме всегда дизиготные. Исключение составляют крайне
редкие случаи, когда у одного из монозиготных близнецов происходит хромо-
сомное нарушение по половым хромосомам, например, у одного из мальчиковблизнецов утрачивается Y-хромосома и вследствие этого он фенотипически
развивается как девочка (Х0), страдающая синдромом Тернера. Анализ полу-
ченных данных (анамнестических, клинических, функциональных, биохимических, иммунологических и др.) позволяет с помощью разработанных формул
оценить соотносительную роль среды и наследственности в развитии того
или иного признака или развитии заболевания. Для доказательства роли наследственности в развитии признака сравнивают долю (конкордантность) пар
в группе монозиготных и группе дизиготных близнецов.
Результатом сравнения двух групп близнецов является расчет процента
идентичности, или конкордантности, различных признаков или болезней, про-
27
являющихся у каждого из пары близнецов. Чем больше наследственная состав-
ляющая признака или заболевания, тем выше значения конкордантности, но
самое главное — больше уровень расхождения между моно- и дизиготными
близнецами. Количественной оценкой доли наследственной обусловленности
признака является коэффициент наследуемости (H), рассчитываемый по следующей формуле, предложенной Хольцингером:
Н = (КМБ – КДБ) / (100 – КДБ),
где КМБ и КДБ — выраженная в процентах конкордантность признака для моно- и дизиготных близнецов соответственно.
Если Н > 70 %, решающая роль в проявлении признака принадлежит
наследственным факторам. При H < 30 % средовые факторы являются основными в формировании признака. При промежуточных значениях Н предполага-
ется примерно равное участие в контроле признака как генетических, так и сре-
довых факторов.
Например, если один из монозиготных близнецов болен шизофренией, то
второй заболевает этим же заболеванием в 69 % случаев, т. е. они конкордант-
ны на 69 %. Если один из дизиготных близнецов болен шизофренией, то второй
заболевает этим же заболеванием в 10 % случаев, т. е. они конкордантны на
10 %. Следовательно, из этого можно заключить, что в группе генетически
идентичных близнецов наследственность как этиологический фактор играет
большую роль.
Благодаря близнецовому методу была выяснена наследственная предрас-
положенность человека к ряду заболеваний: эпилепсии, сахарному диабету,
шизофрении и др. Близнецовым исследованиям принадлежит заметное место
в изучении генетики поведения, в частности таких характерологических (лич-
ностных) свойств людей, как агрессивность или склонность к действиям, нап-
равленным на отпор насилию, асоциальное (преступное) поведение и законопослушность, лживость и искренность, а также генетики конформизма и лидерства, интеллекта, гениальности. Близнецовый метод остается одним из активно
используемых специалистами по общей и медицинской психологии.
28
4. ПОПУЛЯЦИОННО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ МЕТОД
В медицинской генетике существует специальный раздел, изучающий
распространенность наследственной патологии в зависимости от демографической, этнической и других особенностей популяции, а также различий факторов
внешней среды. Этот раздел называется популяционной генетикой, или попу-
ляционной геногеографией наследственных болезней. Необходимость выделе-
ния популяционного метода связана с тем, что распространенность наслед-
ственных заболеваний далеко не одинакова по разным регионам мира или даже
отдельной страны или территории. Широкие вариации касаются аутосомнодоминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных наследственных болезней, а также большой группы мультифакториальных заболеваний. Наряду с вы-
сокой дифференциацией отдельных болезней по странам ряд болезней встре-
чаются примерно с одинаковой частотой: ихтиоз, гемофилия, миопатия Дюшенна и др., что указывает на наличие равновесия между давлением мутаций
и отбором в крупных популяциях.
Популяционная генетика не только констатирует разные частоты заболеваний в тех или иных регионах, но и пытается понять причины их неодинакового распределения, выяснить закономерности, влияющие на частоту и генетиче-
ское разнообразие наследственных заболеваний в разных по структуре популяциях.
Популяционно-статистический метод в генетике человека используется для решения следующих проблем:
1. Выяснение степени гетерозиготности и полиморфизма человеческих
популяций.
2. Изучение механизмов поддержания частоты генов в популяции.
3. Выявление различий частот отдельных генов и генотипов между раз-
ными популяциями.
4. Изучение генетической структуры популяций.
5. Изучение распространенности наследственных болезней, соотношения
между частотами гомозигот и гетерозигот.
6. Установление степени родства между различными расами человека.
7. Изучение механизмов генетического гомеостазиса.
8. Изучение генетических преобразований в популяциях (микроэволюция).
Существенным моментом использования этого метода является статистическая обработка полученных данных на основе закона генетического равнове-
сия Харди — Вайнберга, установленная в 1908 г. английским математиком
Г.Х. Харди (G.M. Hardy) и немецким врачом В. Вайнбергом (W. Weinberg).
29
Формулировка закона Харди — Вайнберга: частота генотипов по опре-
деленному гену в популяции остается постоянной в ряду поколений и соответ-
ствует уравнению.
Формула закона Харди — Вайнберга:
p2 + 2pq + q2 = 1,
где p2 — частота как доля от единицы гомозигот по одному аллелю (например, доминантному — AA);
q2 — частота гомозигот по другому аллелю (aa);
2pq — частота гетерозигот (Aa);
p — частота в популяции первого аллеля (A);
q — частота второго аллеля (a).
Также из законов математики следует:
(p + q)2 = p2 + 2pq + q2.
Формула квадрата двучлена используется для одного исследуемого гена,
имеющего всего два аллеля.
Может встречаться формулировка не по отношению к генотипам, а по
отношению к аллелям: частоты доминантного и рецессивного аллелей в попу-
ляции будут оставаться постоянными в ряду поколений при соблюдении ряда
условий, т. е. значения p и q не будут изменяться из поколения в поколение.
Теоретически закон Харди — Вайнберга справедлив только для идеальных, или равновесных, популяций. Идеальная популяция:
– бесконечно большая по численности особей популяция, к которой можно применять законы вероятности;
– новые мутации в данной популяции не появляются;
– популяция полностью изолирована, т. е. нет миграции особей в популяцию (иммиграции) и из популяции (эмиграции);
– скрещивания случайны, происходит чисто случайное образование родительских пар — панмиксия;
– все аллели равно влияют на жизнеспособность гамет.
Несмотря на то что ни в одной человеческой популяции идеальные условия не соблюдаются, равновесие частот генотипов в них все равно выполняется.
Очень часто рассчитанные по формулам закона Харди — Вайнберга величины
настолько близки к реальным, что этот закон оказывается вполне пригодным
для анализа генетической структуры человеческих популяций.
30
5. ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД
В генетике человека широко используется онтогенетический метод. Он
основан на изучении закономерности проявления какого-либо признака или заболевания в процессе индивидуального развития. Большинство признаков фор-
мируется во время пренатального периода. После рождения заканчивается
формирование коры головного мозга, постепенно формируются психика ребен-
ка, его способность к обучению, происходит становление иммунной системы.
В различные периоды развития человека происходит изменение активности генов, причем могут наблюдаться как включение и выключение генов, так
и усиление и «ослабление» генов. В постнатальный период, например, проис-
ходит включение генов, определяющих развитие вторичных половых призна-
ков, развитие наследственных заболеваний (сахарного диабета, близорукости,
миопатии Дюшенна и т. д.). В этот же период происходит выключение многих
генов. Репрессируются активности генов, связанных с выработкой меланина
(в результате происходит поседение волос). Не происходит синтез эластазы
(вследствие чего появляются морщины), подавляется выработка гамма-глобулинов (поэтому повышается восприимчивость к бактериальным инфекциям).
В старости у человека меняется соотношение женских и мужских половых гормонов. В результате у мужчин меняются тембр голоса, форма тела, происходит
отложение жира по женскому типу, меняется психика. У женщин грубеет го-
лос, меняется фигура.
С возрастом рецессивные гены могут оказывать большее влияние на развитие того или иного признака. Наряду с «временем действия генов» выделяют
и «поле действия генов». В каждой клетке человека, за исключением зрелых
половых клеток, содержатся одинаковый диплоидный набор хромосом и оди-
наковый набор генов, но в процессе онтогенеза и формирования органов и тканей одни из генов блокируются, а другие включаются в работу. Так, например,
только в клетках щитовидной железы работают гены, отвечающие за синтез
гормона тироксина, а в клетках поджелудочной железы — гормона инсулина.
В клетках других органов тоже есть данные гены, но они блокированы.
У человека в процессе онтогенеза формируется конституция. Конститу-
ционные признаки имеют сложную генетическую основу или могут возникать
в результате ранней физической нагрузки. Конституционными признаками
называют такие признаки структуры, функции или поведения, которые харак-
терны для процессов роста, созревания и старения. Врачи стали все больше
обращать внимание на конституционные болезни. М.В. Черноруцкий (1928),
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]