Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Современные методы изучения генетики человека. Учебное пособие
.pdf
91
заболеваний, вызванных нарушениями на уровне взаимодействия «гормон —
рецептор».
Крыса RCS (от Royal College of Surgeons) — первое известное животное
с наследственной дегенерацией сетчатки. Эта линия была выведена более шестидесяти лет назад в Королевском колледже хирургии в Эдинбурге. Впервые
в 2000 г. был установлен генетический дефект, вызывающий это заболевание.
Ученым удалось выявить у крыс RCS мутацию в гене Mertk, в результате которой погибают фоторецепторы. Уже к трехмесячному возрасту животные абсолютно слепы.
Первой моделью для изучения болезней старческого возраста стали кры-
сы линии OXYS, полученные в 1975 г. в Институте цитологии и генетики СО
РАН. Эти животные могут помочь исследовать механизмы развития сенильных
болезней, разработать способы их профилактики и лечения и, вероятно, создать
препараты, которые позволят продлить жизнь. К тому же крыс OXYS можно
рассматривать как универсальную модель для исследования процесса старения
глаза.
Мутантные линии животных не являются точным воспроизведением
наследственных болезней человека. Однако даже частичное моделирование,
т. е. воспроизведение модели не всего заболевания в целом, а только патологического процесса или даже его фрагмента, позволяет в ряде случаев обнаружить механизмы первичного отклонения от нормы у человека.
92
14. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ
В настоящее время во многих диагностических центрах России широко
применяются молекулярные методы в целях диагностики генных болезней,
выявления гетерозиготного носительства патологических мутаций в семьях высокого риска, для досимптоматической диагностики болезней с поздней манифестацией и с целью идентификации личности (геномная дактилоскопия). Постепенно набирает силу генетическое тестирование в рамках предиктивной
(предсказательной) медицины. Очевидно, что в результате этих исследований
происходит накопление данных как о геноме отдельных индивидуумов, так
и о целых семьях, т. е. постепенно формируются индивидуальные и семейные
базы ДНК-данных. Такая индивидуальная база ДНК-данных и является генетическим паспортом.
Таким образом, генетический паспорт представляет собой индивиду-
альную базу ДНК-данных, отражающую уникальные генетические особенности
каждого человека, его предрасположенность к тем или иным наследственным,
мультифакториальным и другим заболеваниям.
Генетический паспорт человека — это совокупность данных о присут-
ствии в геноме индивидуума определенных точечных изменений (полиморфиз-
мов, мутаций), или «снипов» (от англ. SNP — single nucleotide polymorphism).
SNP — однонуклеотидные позиции в ДНК, для которых в некоторой популя-
ции существуют различные варианты последовательностей (аллели), причем
редкий аллель встречается с частотой менее 1 %.
Таблица 4
Результаты медицинского генотипирования
(по В. Третьякову и др., 2008)
Группа заболеваний
Число выявленных полиморфизмов
Сердечно-сосудистые
1 700
Онкологические
5 700
Нейродегенеративные
1 800
Заболевания обмена веществ
1 400
В ходе реализации программы «Геном человека» было выявлено более
4 млн таких вероятных точек. Это означает, что на каждый ген человека прихо-
93
дится несколько возможных полиморфизмов. Поэтому, выявив только эти места и не прибегая к полному анализу последовательности всего генома, можно
дать заключение о статусе генетического аппарата индивидуума. Точечный
нуклеотидный полиморфизм, а также более крупные генетические повреждения
(делеции, хромосомные аберрации) являются причиной развития как моноген-
ных, так и мультифакториальных заболеваний (табл. 4).
Генетическая паспортизация, или генотипирование, имеет колоссаль-
ное значение для медицины. Комплекс мероприятий, включающий построение
индивидуальных генетических карт, сбор и анализ всей совокупности данных
по полиморфизмам в определенной группе населения (популяции), определение медицинской значимости мутаций и в конечном итоге картирование заболеваний по группам, является одной из самых актуальных задач не только гене-
тики человека, но и практической медицины.
Сравнительный анализ различий между геномными профилями групп
больных людей и контрольных групп здоровых пациентов позволяет выявлять
гены, ответственные за развитие конкретной патологии. В настоящее время
опубликованы данные о нескольких тысячах полиморфизмов, влияющих на из-
менение биохимических процессов в организме человека. Знание генетических
основ патологического процесса обеспечивает возможность определения генетических особенностей заболевания отдельного пациента (генодиагностики), на
основании чего составляют рекомендации по проведению полноценного ком-
плекса профилактических мер.
Повсеместное внедрение в современную медицину методов молекуляр-
ной диагностики уже сделало реальной идею генетического паспорта. Он уже
существует de facto, и число генетических тестов, составляющих его основу,
быстро увеличивается. Вместе с тем приступать к формированию и особенно
практическому использованию генетического паспорта можно только при со-
блюдении достаточно строгих требований. Последние включают:
1. Хорошо изученную генную сеть каждого мультифакториального забо-
левания.
2. Достоверные клинические и популяционные данные, подтверждающие
вклад соответствующих генов-маркеров в патогенез мультифакториальных заболеваний.
3. Репрезентативные данные для популяции своего региона или соответствующей этнической группы, доказывающие ассоциацию тестируемых геновмаркеров с мультифакториальными заболеваниями.
4. Взвешенную интерпретацию результатов генетических тестов наследственной предрасположенности.
94
5. Рекомендации по результатам генетических тестов (по данным генети-
ческого паспорта).
6. Мониторинг отдаленных результатов состояния здоровья пациента по-
сле генетического теста и назначения рекомендаций врача-генетика.
7. Конфиденциальность, доступность, юридическую и правовую защи-
щенность для пациента, прошедшего генетический тест.
Генетическая карта в полном варианте должна включать результаты исследования не только генов предрасположенности, но и бессимптомного носительства мутаций генов наиболее частых наследственных болезней (гемофилии,
муковисцидоза, фенилкетонурии и др.). В настоящее время диагностические
возможности существующих молекулярных лабораторий России позволяют
обеспечить достаточно полный набор необходимых генетических тестов. Один
из первых вариантов генетического паспорта был впервые предложен еще
в 1997 г. (рис. 42).
Рис. 42. Вариант генетического паспорта (по В.С. Баранову, 2009)
В настоящее время практическое применение находят только некоторые
составляющие генетического паспорта (тестирование гетерозиготного носительства, геномная дактилоскопия, кариотипирование). Реже и только в семьях
95
высокого риска проводится тестирование наследственной предрасположенности к бронхиальной астме, диабету или остеопорозу. Более продвинутой на пути клинического внедрения является генетическая карта репродуктивного здо-
ровья (рис. 43).
Рис. 43. Вариант генетической карты репродуктивного здоровья семьи
(по В.С. Баранову, 2009)
Помимо анализа кариотипа и тестирования на носительство мутаций тя-
желых наследственных заболеваний у супругов, планирующих ребенка, важное
прогностическое значение имеет исследование женщины по генным панелям
заболеваний, осложняющих беременность, развитие плода, роды и послеродовой период (гестозы, привычное невынашивание, варикозная болезнь, фетоплацентарная недостаточность). Для гинекологов и эндокринологов большой инте-
96
рес представляет тестирование наследственной предрасположенности к эндо-
метриозу, аденомиозу и постменопаузальному остеопорозу. Особое внимание
обращено на тестирование наследственных форм тромбофилии.
Согласно рекомендациям ВОЗ, генетическое тестирование должно про-
водиться с учетом добровольного, сознательного согласия тестируемого, т. е.
по достижении им совершеннолетия. Формально это означает, что важная генетическая информация может стать доступной сравнительно поздно, когда ее
польза для обследуемого и его близких родственников уже в значительной мере
утрачена. Однако, принимая во внимание значение этих данных для здоровья
ребенка, гармоничного формирования его личности, рационального питания,
эффективного образования, спортивных занятий, оптимальной профориентации
и возможности упредить развитие ряда болезней с поздней манифестацией, составление такого генетического паспорта в раннем возрасте представляется
вполне оправданным уже сегодня.
Нельзя исключить, что по мере решения этических и социальных проблем, связанных с исследованиями генома человека, генетическое тестирование
получит все большее распространение и в более раннем возрасте, чем рекомендуется в настоящее время. Во всяком случае, в семьях с высоким риском диабета I типа, бронхиальной астмы, синдрома внезапной смерти, с нарушениями
сердечной проводимости и ритма, метаболическим синдромом и ожирением,
а также при ряде других нозологий вполне оправданным представляется упредительное генетическое тестирование уже в раннем возрасте. Естественно, что
проводиться оно может только с согласия родителей, по направлению врачапедиатра и после консультации семьи врачом-генетиком, компетентным в вопросах предиктивной медицины.
Стремительно накапливается информация и о генах-маркерах, тестирование аллельных вариантов которых позволяет оценить пригодность подростка
к тому или иному виду спорта. В настоящее время имеется информация о почти
150 различных генах, контролирующих физическое развитие человека, важных
для правильного занятия фитнесом и для отбора потенциально перспективных
спортсменов. Полученные результаты позволили приступить к формированию
собственного варианта генетической карты спортсмена, включающего тестиро-
вание некоторых генов, определяющих физические характеристики человека.
Несмотря на известные ограничения юридического и морально-этичес-
кого планов, недостаток информации о генных сетях различных метаболических процессов и мультифакториальных болезней, отсутствие убедительной
статистической информации и несовершенство клинической интерпретации ре-
зультатов генетического тестирования, составление генетического паспорта
97
любого объема для дееспособных граждан следует приветствовать. Данный медицинский документ может оказать существенную помощь при проведении
экспертизы состояния здоровья, а также оценке потенциального риска развития
ряда мультифакториальных заболеваний у членов семьи высокого риска.
Таким образом, несмотря на очевидное несовершенство современной
предиктивной медицины, генетическое тестирование семей высокого риска по
некоторым тяжелым мультифакториальным заболеваниям, а также спортсме-
нов-профессионалов, людей экстремальных профессий и лиц, заинтересован-
ных в информации о своем геноме, представляется вполне реальным. Очевидна
большая практическая значимость и генетической карты репродуктивного здо-
ровья.
В настоящее время в большинстве развитых стран мира (США, Франции,
Канаде, Германии, Великобритании, Японии) реализация программ генетической паспортизации уже начата и осуществляется при финансовой поддержке
правительственных, региональных и частных фондов.
В апреле 2018 г. вышел приказ Минздрава России «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины». Концепция 4P-медицины сегодня провозглашена перспективной для российского
здравоохранения, и, согласно ей, медицина будет:
– персонализированная;
– прогностическая;
– профилактическая;
– партнерская.
В основе медицины будут лежать анализ индивидуального генома чело-
века, выявление генов предрасположенности к заболеваниям, умение регулиро-
вать работу генов и их реализацию в признак. Такой подход позволит осу-
ществлять профилактику и предсказание заболеваний конкретного человека.
98
15. ЭТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ
В медицинской генетике между врачом и пациентом возникают более
сложные взаимоотношения, чем в других областях медицины, что связано со
следующими особенностями:
– информация, получаемая врачом при генетических исследованиях, имеет отношение не только к конкретному человеку, но и ко всей его семье;
– результаты генетических исследований позволяют с довольно высокой
вероятностью предсказать будущее состояние здоровья человека или членов
его семьи;
– генетическая информация и выбор, сделанный на ее основе, могут повлиять на будущие поколения;
– с помощью генетических тестов можно получить информацию, значе-
ние которой для человека и его семьи могло быть неизвестно во время получе-
ния биологических образцов;
– врачу-генетику часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда чело-
век с наследственными заболеваниями в связи с возрастом или состоянием здо-
ровья не может самостоятельно принимать решения.
Медицинская генетика опирается на принципы медицинской деонтологии. Однако в современных условиях этого недостаточно. В современной биоэтике интересы пациента ставятся выше интересов общества. Проблемы защиты
прав человека при использовании современных генетических технологий ши-
роко обсуждали различные международные организации (ООН, ЮНЕСКО,
ВОЗ и т. д.). Результатом этих обсуждений стал ряд документов, положения ко-
торых приняты в законодательствах многих стран. Все документы имеют об-
щие положения:
– недопущение дискриминации на основании генетических характеристик;
– соблюдение принципов информированного согласия и конфиденциальности информации при всех видах генетических исследований;
– право пациента на самостоятельное решение о необходимости прохождения обследования и информированности о результатах тестирования;
– защита лиц, неспособных дать согласие по возрасту или состоянию здоровья;
– равная доступность бесплатных мероприятий по охране здоровья для
всех членов общества;
– соблюдение профессиональных стандартов в работе и организации контроля качества генетических исследований.
99
В России формирование законодательной базы в области медицинской
генетики в настоящее время только начинается. Юридическое регулирование
осуществляют общее и специальное законодательство и подзаконные акты.
Многие вопросы, касающиеся соблюдения прав пациентов, регламентированы
положениями Конституции РФ, Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах
охраны здоровья граждан в Российской Федерации», Федеральным законом
№ 149-ФЗ «Об информации, информационных технологиях и о защите информации» и т. д.
Порядок организации мероприятий по пренатальной диагностике утвержден приказом Минздрава России от 30.12.1993 № 316 «О дальнейшем развитии медико-генетической службы Министерства здравоохранения Российской
Федерации».
100
16. СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ
Задача № 1. В лабораторию принесли для анализа на содержание Х-хро-
матина буккальные мазки от нескольких пациентов: А — мужчина, в кариотипе
которого имеется лишняя Х-хромосома (47, ХХУ); Б — мужчина, в кариотипе
которого имеется лишняя Y-хромосома (47, ХYY); В — женщина с тремя
Х-хромосомами (47, ХХХ); Г — женщина с нормальным кариотипом; Д — муж-
чина с нормальным кариотипом; Е — женщина с одной Х-хромосомой (45, Х0).
Перед изучением препаратов на них были проставлены кодовые номера. Результаты исследования препаратов: препарат 1: 40 % клеток имеют одну глыбку Х-хроматина, остальные клетки без него; препарат 2: 25 % клеток имеют две
глыбки Х-хроматина, 20 % — одну, остальные без него; препарат 3: Х-хроматин
не обнаружен; препарат 4: 30 % клеток имеют одну глыбку Х-хроматина,
остальные без него; препараты 5 и 6 содержат 2–3 % клеток с одной глыбкой
Х-хроматина.
Определите, кому из пациентов могут принадлежать препараты с такими
характеристиками. Учтите, что для некоторых препаратов ответ может быть
лишь приблизительным.
Задача № 2. На 14-й неделе беременности у обратившейся в медико-
генетическую консультацию женщины в крови обнаружен уровень альфафетопротеина значительно выше нормы.
Какова должна быть тактика врача-генетика?
Задача № 3. Обследовано 65 пар однояйцевых близнецов и 87 пар двуяй-
цевых близнецов. При опросе выяснено, что в 63 парах однояйцевых близнецов
корью болели оба, а у двуяйцевых близнецов корью болели оба в 82 парах.
Вычислите конкордантность в процентах отдельно для каждой группы
близнецов. На основании этого решите, существует ли наследственное пред-
расположение к этому заболеванию.
Задача № 4. У женщины при кариотопическом анализе в культуре фиб-
робластов обнаружено, что часть клеток имеет нормальное количество хромо-
сом, а другая содержит дополнительную Х-хромосому.
Как называется такое явление? Напишите хромосомный набор данной
женщины. Укажите основной механизм обнаружения нарушений в наслед-
ственном аппарате. Как называется такой вид мутаций? Сколько телец Барра
обнаруживается в клетках, содержащих дополнительную Х-хромосому?
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]