Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Эмульсионные системы в медицине и косметике. Учебное пособие
.pdf
11
Рис. 1.2. Изображения мышей с опухолью легких, сделанные до
и через 48 часов после внутривенного введения микро-РНК в составе
липидной эмульсии (животные номер 3-4) и без введения (животные
номер 1-2)
Самыми распространенными косметическими эмульсиями
являются косметические кремы и лосьоны различного назначения, в
том числе тональные кремы, кремы для бритья, крем-маски для лица и
волос, косметическое молочко, косметические сливки, сыворотки.
В основе кремов могут быть как эмульсии «масло в воде», так и
эмульсии «вода в масле». Кремы на основе эмульсий «масло в воде»,
как правило, дневные кремы, показаны при нормальной и жирной
коже. Кремы на основе «вода в масле» - преимущественно при сухой
коже, питательные, ночные кремы. В эмульгированном состоянии,
соприкасаясь со сравнительно влажной поверхностью кожи,
компоненты масляной фазы не только не мешают её нормальным
функциям, но и способствуют скорости всасывания в кожу и действия
средства как целого комплекса.
2. Микроэмульсии
Понятие микроэмульсии появилось в 40-х годах прошлого
столетия. Шульман и Хоар ввели термин «микроэмульсия» в 1943 году
для характеристики прозрачной системы, полученной путем
12
титрования грубой эмульсии масло-в-воде спиртом. В настоящее время
широко признано определение, предложенное Даниэльсоном и
Линдманом, «микроэмульсия (МЭ) - термодинамически устойчивая,
изотропная система, состоящая из воды, масла и поверхностноактивного вещества». Размер капель микроэмульсии в отличие от
эмульсии не превышает 150 нм.
В данной области за это время проведено множество
исследований и получен большой объем сведений о
микроэмульсионных системах [9]. Это связано с широкой и
разнообразной областью применения микроэмульсионных систем – от
нефтяной промышленности до косметической. Особый интерес
вызывают микроэмульсии, которые представляют собой водные
нанокапли (обратные мицеллы), диспергированные в масляной среде и
окруженные стабилизирующим слоем поверхностно-активного
вещества. В микроэмульсионных системах, в зависимости от
концентрации ПАВ и соотношений фаз м/в, могут наблюдаться
различные микроструктуры.
Микроэмульсии могут быть получены различными
методами. Наиболее применимый из них в условиях лаборатории –
производство с помощью высокоамплитудного ультразвука.
Интенсивные усилия сдвига, необходимые для эмульгирования
микроэмульсий генерируются ультразвуковыми кавитациями,
которые производят сильные асимметрично взрывающиеся пузырьки
вакуума и вызывает микроструйки, которые рассеиваются и разбивают
частицы до микро- и нанометрового размера. Этот эффект очень
хорошо изучен и успешно используется в небольших масштабах
производства фармацевтических микроэмульсий и липосом.
Микроэмульсии имеют ряд свойств, отличающих их от
макроэмульсий:
1) имеют очень малое межфазное натяжение. Поскольку размер
капель составляет менее 25% от длины волны видимого света,
микроэмульсии прозрачны [10];
2) не подвержены проблемам расслаивания, флокуляции, слияния
капель, которые, как правило, связанны с макроэмульсиями [11];
3) имеют гораздо более высокую площадь поверхности и свободную
энергию, чем макроэмульсии, что делает их эффективной
транспортной системой [12];
4) могут быть получены в виде пены, кремов, жидкостей и спреев.
13
Основные отличия в структуре мицеллы, микроэмульсии и
Мицелла
(2-5 nm)
Микроэмульсия
(10-200 nm)
Эмульсия
(>1000 nm)
эмульсии представлены на рис. 2.1.
Рис. 2.1. Размер частиц мицеллы, микроэмульсии, эмульсии
В отличие от эмульсий, микроэмульсии очень стабильные
системы. Стабильность означает, что размер капель остается
неизменным в течение продолжительного времени. Чтобы понять
причины устойчивости микроэмульсий, представим изменение
энергии Гиббса ΔG при диспергировании одной жидкости в другой
уравнением в виде:
ΔG =ΔA – TΔS,
где - межфазное натяжение на границе масло/вода, мН/ м; ΔA -
изменение площади поверхности раздела между несмешивающимися
жидкостями, м2; ΔS – энтропия диспергирования, Дж/К; Т –
температура, К.
Для того чтобы дисперсия была термодинамически стабильной,
значение ΔG должно < 0.
Микроэмульгирование сопровождается резким увеличением
площади поверхности раздела A [13]. Таким образом, стабильность
является следствием низкого межфазного натяжения (), которое
способно скомпенсировать увеличение площади поверхности раздела
(A), то есть TΔS > ΔA. Термодинамические исследования
подтвердили, что необходимое отрицательное значение свободной
14
энергии для микроэмульсии является результатом низкого межфазного
натяжения между маслом и водой (~ 10 -2 -10-3 мН/м). Чтобы
уменьшить межфазное натяжение почти все поверхностно-активные
вещества требуют присутствия дополнительных со-ПАВ, например,
коротко- или длинноцепочечных спиртов. При отсутствии со-ПАВ
снижение межфазного натяжения является недостаточным для
формирования микроэмульсии и ограничено критической
концентрацией мицеллобразования (ККМ). Добавление со-ПАВ
снижает межфазное натяжение, а также критическую концентрацию
мицеллообразования [14-16].
2.1. Применение микроэмульсий
Микроэмульсии (МЭ) нашли применение в области
здравоохранения, косметики, продуктов питания, агрохимикатов,
фармацевтических препаратов и биотехнологии [17,18].
Первое исследование использования микроэмульсий в качестве
потенциальных средств доставки полезных веществ в кожу было
опубликовано в 1974 году Д. Аттвудом и соавт. [19]. Однако активное
изучение данного вопроса началось только с 1987 года, после чего
количество публикаций с каждым годом растет.
Микроэмульсии имеют возможность поставлять большие
объемы воды и лекарственных средств в кожу, чем другие
традиционные виды трансдермального транспорта, такие как лосьоны
или кремы, благодаря эффективной солюбилизации капель
микроэмульсии [20,21] .
На примере витамин - содержащих систем
(аскорбилпальмитат) было показано, что лекарственная форма в виде
обратной эмульсии обеспечивает лучшее высвобождение лекарств,
чем в виде прямой эмульсии. При этом различный тип микроэмульсии
демонстрирует различное поведение препарата в коже. Так, препарат в
виде прямой эмульсии должен был накапливать аскорбилпальмитат в
роговом слое и эпидермисе, в то время как обратные системы
доставили бы его в первую очередь в более глубокие слои кожи.
В трансдермальной доставке проникновение полезных веществ
через роговой слой является одной из основных задач. Несмотря на
небольшую толщину слоя (всего 15-20 мкм), липидная матрица создает
липофильный барьер, который ограничивает проникновение больших
15
молекул гидрофильных веществ. Показано, что термодинамически
стабильные микроэмульсии улучшают трансдермальную доставку по
сравнению с водными растворами или эмульсиями. По сравнению с
обычными средствами доставки, препараты на основе микроэмульсий
обеспечивают возможность солюбилизировать маслорастворимые и
водорастворимые вещества. Таким образом, микроэмульсии,
сформированные из биоразлагаемых и биосовместимых поверхностноактивных веществ стали перспективными системами доставки для
перорального, местного и трансдермального введения. Обычные
носители для трансдермальной доставки сталкиваются с такими
препятствиями, как утечка лекарственного вещества, плохое
проникновение и низкая эффективность. Фосфолипидные
микроэмульсии способны преодолеть эти препятствия и уже имеют
широкое применение [22,23].
Микроэмульсии на основе лецитина используется для адресной
доставки Керамида AP, который восстанавливает барьерную функцию
и пораженные участки кожи, в роговой слой [24]. Данная система
значительно повышает растворимость и проникновение Керамида AP в
роговой слой по сравнению с предыдущими аналогами, а также
обладает высокой стабильностью.
Интерес вызывают микроэмульсионные системы, полученные
из воды (42%), изопропилмиристата, лецитина, лизолецитина и
этанола. Данная композиция значительно увеличивает скорость
высвобождения антибиотика индометацина.
Помимо природных фосфолипидов в качестве поверхностноактивных веществ активно используются неионогенные ПАВ, такие
как этоксилированные высшие жирные спирты Brij-72 (С18ЕО2, где ЕО
–оксиэтиленовая группа), Brij-76 (С18ЕО10), Brij-78 (С18ЕО20),
анионный ПАВ – бис(2-этилгексил) сульфосукцинат натрия (АОТ) и
др. В качестве компонентов масляной фазы применяются
липофильные вещества этилмиристат (EM), изопропилмиристат (IPM)
и изопропилпальмитат (IPP). Показано, что добавление Brij
значительно улучшает солюбилизацию воды в микроэмульсиях типа
АОТ / EM (IPM, IPP) / вода. Разработаны микроэмульсии на основе
соевого масла, воды и смеси ПАВ Brij58/Span80 (С16ЕО20/сорбитан
моноолеат), полученная система увеличивает местное проникновения
лекарственного препарата диклофенака натрия [25,26,27].
16
Изучены транспортные свойства (вязкость,
электропроводность) обратных микроэмульсий на основе
оксиэтилированных производных глицерина и жирных кислот [28].
Высокая текучесть некоторых микроэмульсий может быть
невыгодна, особенно если препарат предназначен для продления
поглощения и высвобождения лекарственных средств. Чтобы
преодолеть эту проблему, для модификации реологических свойств
микроэмульсии могут быть использованы, полимеры Carbopol,
желатин, гуаровая камедь [29].
В косметике микроэмульсионные формы обеспечивают
эффективное очищение, увлажнение и обновление кожи. Они хорошо
подходят для получения различных косметических продуктов, таких
как солнцезащитные средства, антиперспиранты, кондиционеры для
волос и средства после бритья. Микроэмульсии также могут быть
использованы в парфюмерии таким образом, чтобы минимизировать
количество органических компонентов [30].
Кроме того, микроэмульсии в косметике в последнее время
становятся все более важными системами для контролируемой
доставки активных ингредиентов в конкретные слои кожи. Из-за их
липофильной природы, микроэмульсии больше подходят для
транспорта липофильных соединений, чем липосомы. Подобно
липосомам, они поддерживают проникновение в кожу активных
ингредиентов и, следовательно, увеличивают их концентрацию в коже
[31]. Многие исследования показывают целесообразность
использования микроэмульсий для снижения потерь
трансэпидермальной воды, которая поддерживает барьерную функцию
кожи.
Микроэмульсии, будучи микрогетерогенными композициями,
включающими масляную фазу, водную фазу и ПАВ, являются
прекрасными растворителями и для неполярных органических
соединений, и для неорганических солей. Способность микроэмульсий
солюбилизировать широкий спектр веществ можно с успехом
использовать для очистки поверхностей твердых тел от загрязнений,
представляющих собой смесь гидрофильных и гидрофобных
компонентов. Особый интерес для практики представляет возможность
замены галогенированных или ароматических углеводородов на
микроэмульсии, содержащие нетоксичные алифатические
углеводороды.
17
3. Наноэмульсии
Наноэмульсии явяются эмульсиями со средним диаметром
частиц менее 100 нм. Частицы могут существовать в эмульсиях типа
«масло в воде» и «вода-в-масле», в которых ядром частицы являются
масло или вода. Наноэмульсии (НЭ) также называют миниэмульсиями,
ультрадисперсными эмульсиями и субмикронными эмульсиями.
Размер частиц зависит от состава эмульсии.
Наноэмульсии - это системы, не имеющие двойного
преломления при направлении на них лучей поляризованного света,
прозрачные или полупрозрачные, термодинамически устойчивые,
состоящие из наноразмерных капель.
Главными компонентами наноэмульсий являются
следующие:
1) масло;
2) ПАВ;
3) Со-Пав и/или сорастворители;
4) вода.
Так как НЭ являются термодинамически стабильными
дисперсными системами, для их получения необходимы затраты
энергии. При этом НЭ могут быть устойчивыми и не расслаиваться в
течение нескольких месяцев и даже лет. Если сравнивать
наноэмульсии с микроэмульсиями, то, безусловно, термодинамическая
стабильность последних является их неоспоримым достоинством.
Однако МЭ образуются при значительно более высоких
концентрациях ПАВ, что является нежелательным при их
использовании в косметических препаратах.
К достоинствам наноэмульсий относятся:
● большая площадь удельной поверхности и поверхностная энергия,
делающие наноэмульсии высокоэффективной транспортной системой;
● более высокая стабильность и стойкость к расслаиванию,
флокуляции, коалесценции, седиментации по сравнению с
макроэмульсиями;
● возможность изготовления на основе наноэмульсий кремов, пен,
жидкостей и аэрозолей;
● низкая токсичность, что открывает возможность использования
наноэмульсий в медицине и косметике.
18
3.1. Свойства наноэмульсий
Наноэмульсии – термодинамически нестабильные системы, так
как изменение свободной энергии (∆G) при их образовании больше
нуля. Межфазное натяжение на границе раздела фаз в НЭ, как правило,
составляет 1-10 мН∙м-1. Поэтому величина слагаемого ∆А также
больше TΔS, т.к. оно отражает увеличение поверхностной энергии при
образовании новой поверхности диспергированных капель в
уравнении
ΔG =ΔA – TΔS,
В отличие от НЭ, в микроэмульсиях межфазное натяжение
составляет всего 10-1-10-3мН∙м-1.
Поскольку образовании НЭ изменение энергии Гиббса больше
нуля, дисперсная система стремится к уменьшению поверхностной
энергии, в результате в НЭ имеют место процессы, аналогичные
процессам, которые происходят при расслаивании обычных
макроэмульсий.
В отсутствие флокуляции капель дисперсной фазы для НЭ эти
процессы не характерны, так как капли вовлечены в броуновское
движение молекулами дисперсионной среды. Из-за стремления к
возрастанию энтропии системы возникающий градиент концентрации
капель при их осаждении или всплывании приводит к диффузии в
противоположном направлении, и седиментация в НЭ не происходит.
В зависимости от типа эмульгатора различают
электростатическую и стерическую стабилизацию НЭ.
Электростатическое отталкивание реализуется при адсорбции на
поверхности капель ионогенных ПАВ.
Стерическая стабилизация НЭ обусловлена адсорбцией на
поверхности капель неионогенных ПАВ или полимеров. В таких
системах при сближении капель и уменьшении толщины прослойки
между ними пространство для движения цепей полимера
ограничивается, т.е. происходит снижение энтропийной составляющей
свободной энергии, и капли притягиваются.
При стабилизации прямых НЭ (типа «масло в воде») часто
используют ионогенные или неионогенные этоксилированные ПАВ.
Такие дисперсные системы, как правило, устойчивы к крагуляции
следствие электростатической или стерической стабилизации.
19
Обратные НЭ (типа «вода в масле») устойчивы к коагуляции в
значительно меньшей степени. Дисперсионная среда в таких НЭ
обычно неполярна. В отсутствие сильного электростатического
отталкивания при столкновении капель внутренней фазы происходят
их коагуляция и последующая седиментация флокул капель
внутренней фазы. Эффективная стабилизация обратных НЭ возможна
лишь за счет стерического фактора.
Основным механизмом снижения свободной энергии системы
для большинства прямых НЭ является процесс оствальдова созревания
(или изотермической перегонки) – укрупнение капель, при протекании
которого мелкие капли исчезают, а крупные увеличиваются в размерах
[32].
3.2. Способы получения наноэмульсий
1. Высокоэнергетические методы эмульгирования
- Механическое диспергирование
Процесс проводится в периодическом режиме в традиционных
перемешивающих устройствах. Для организации непрерывного
режима и увеличения сдвигающего напряжения при диспергировании
используют коллоидные мельницы. Наиболее популярны среди них
проточные смесители фирмы «Silverson».
- Диспергирование под действием ультразвука
Формирование эмульсионных капель нанометрового размера при
ультразвуковом воздействии происходит в результате разрыва
кавитационных пузырьков и локального высвобождения значительной
энергии. Этим методом можно получать только небольшие,
лабораторные объемы наноэмульсии, в противном случае, необходимо
дополнительное перемешивание.
- Гомогенизация под давлением
Применяется чаще всего для эмульгирования систем с низкой и
средней вязкостью. По способу организации потоков в камере
диспергирования среди гомогенизаторов выделяют радиальные
диффузоры, струйные диспергаторы и сопловые аппараты.
Время достижения равновесной адсорбции ПАВ обычно больше
времени формирования новых капель в таких условиях
диспергирования, поэтому для получения НЭ следует использовать
20
ПАВ с очень высокой скоростью адсорбции на межфазной
поверхности.
-Микрофлюидные и мембранные методы
Микрофлюидные методы позволяют контролируемо создавать
жидкие капли и газовые пузырьки и перемещать их в микроканалах. В
последнее время интенсивное развитие микрофлюидных методов
связано с перспективностью создания лаборатории на чипе (lab on
chip). Такие устройства позволяют миниатюризировать химические и
биотехнологические процессы, транспортируя микроколичества
жидкости в виде капель и пузырьков через сеть микроканалов к
определенному участку, а затем проводить, например, экспресс-анализ
содержимого капель. Проводятся исследования по созданию таких
устройств для выделения белков, анализа ДНК, ферментов, для
инкапсулирования клеток, создания биосенсоров.
Мембранные методы эмульгирования, как и микрофлюидные,
относятся к методам «индивидуального» формирования капель, в
отличие от методов эмульгирования в турбулентном режиме при
разрыве потока жидкости. В мембранных методах капли внутренней
фазы эмульсий образуются при выдавливании жидкости из множества
пор или микроканалов в мембране. При одностадийном
эмульгировании капли формируются на границе раздела
мембрана/непрерывная фаза при продавливании дисперсной фазы
через мембрану. Для получения эмульсий с более мелкими каплями
внутренней фазы проводят мембранное эмульгирование с
предварительным диспергированием – грубодисперсную эмульсию
пропускают через мембрану с размерами пор, значительно меньшими,
чем размер капель в грубой эмульсии.
2. Низкоэнергетические методы эмульгирования
Эти методы основаны на инверсии фаз при изменении состава или
температуры.
- Метод температурной инверсии фаз
Основан на специфическом свойстве ПАВ изменять афинность
к воде и маслу в зависимости от температуры. (Афинность - это
термодинамическая характеристика, количественно описывающая
силу взаимодействия веществ, т.е. степень их сродства). При низких
температурах молекулы этоксилированных ПАВ гидрофильны из-за
гидратации полярных групп. Площадь, занимаемая гидратированными
полярными группами больше площади, занимаемой гидрофобными
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]