Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Принципы надлежащей лабораторной практики (Principles of Good Laboratory Practice, GLP). Учебное пособие
.pdf
41
3.2.2. Утверждение плана исследования
План исследования утверждают до начала исследования (ГОСТ Р
53434, п. 4.8.1.1). Спонсор и руководитель исследования должны согласовать проект исследования и до начала исследования ознакомить всех сотрудников с их запланированными обязанностями. Если между разработкой плана исследования и началом исследования будет недостаточно времени для этого, позднее могут возникнуть серьезные проблемы при проведении исследования.
Таким образом, требуется достаточное количество времени, чтобы:
разработать план исследования;
обсудить его сущность с соответствующим персоналом;
передать план службе качества для рассмотрения;
передать план для утверждения;
передать утвержденную версию всему персоналу, участвующему
в исследовании.
Только после этого можно начинать проведение предварительного исследования.
Для многих лабораторий критическим этапом в проведении исследования является процедура по заказу животных до того времени, как поступит в обращение подписанный и утвержденный план исследования.
3.2.3. Распространение плана исследования
Руководитель исследования должен обеспечить, чтобы весь участвующий в исследовании персонал получил копию плана исследования.
Каждый сотрудник ставит свою подпись в списке, подтверждая получение
им копии плана исследования. Рекомендуется перед началом исследования
провести собрание персонала, чтобы убедиться в том, что каждый сотрудник осведомлен о своей роли в исследовании.
3.2.4. Изменения в плане исследования
Хотя план исследования является документом, который напрямую
управляет исследованием, его никогда не следует рассматривать как нечто
неизменное, так называемые «каменные скрижали». План исследования –
это документ, который может быть изменен, чтобы позволить руководителю исследования реагировать на результаты или другие факторы в процессе проведения работы. Однако любые изменения в проекте исследования
должны быть мотивированы. Поправки к плану исследования должны
быть обоснованы, утверждены датированной подписью руководителя исследования и должны храниться вместе с планом исследования (ГОСТ Р
53434, п. 4.8.1.2).
Изменения в плане исследования вызывают ожидаемые изменения в
проекте или проведении исследования. Перед тем как в план исследования
могут быть внесены официальные изменения, руководитель исследования
должен создать и подписать файл и получить авторизацию (подтвержде-
42
ние) спонсора по телефону, факсу или электронной почте. Только затем
можно внести изменения в план исследования.
Неприемлемо использовать изменения для легализации упущений или
ошибок в ходе исследования. В большинстве лабораторий такие незапланированные «разовые» случаи документируются в примечании к файлу,
прилагаемом к соответствующим первичным данным.
При внесении изменений в план исследования следует учитывать:
внесенные в исследование изменения должны быть четко идентифи-
цированы;
изменения должны быть уникальным образом пронумерованы;
причины изменения должны быть ясными и исчерпывающими;
раздел оригинального плана, в который внесены изменения, должен
быть четко идентифицирован;
сущность новой инструкции должна быть ясна;
распространение изменений к плану должно осуществляться таким же
образом, как и для оригинального плана.
На практике существует несколько адекватных способов изменения
плана исследования. Например, измененный раздел плана исследования
может быть полностью включен в раздел «Поправки (изменения)». С другой стороны, изменение может включать только описание того, каким образом был изменен раздел плана исследования. Как и для оригинального
плана исследования, наиболее важным является проведение инструктажа
персонала об измененных процедурах. Все сотрудники должны получить
соответствующее уведомление и изменения к плану, поскольку в противном случае они будут по-прежнему следовать инструкциям, описанным в
оригинальном плане исследования.
В данном случае руководитель исследования также является лицом,
которое утверждает и несет ответственность за выпуск документа с изменениями к плану исследования. Он также отвечает за обеспечение корректного выполнения новых инструкций. При этом изменения рассматриваются как часть основного плана исследования о соответствии Принципам GLP, что является функцией системы по обеспечению качества. Поскольку информация об изменениях требуется научно-исследовательскому
персоналу незамедлительно, рассмотрение изменений часто выполняют
ретроспективно.
Оригинальный подписанный план исследования и все изменения
должны быть переданы в архивы в качестве части файла об исследовании.
Рекомендуется проводить архивирование плана в начале исследования, а
работу осуществлять по авторизованной ксерокопии.
Общая схема проведения исследований в испытательных центрах
приведена на рис. 5.
43
Запрос исследования спонсором
Назначение руководителя исследования, руководителя службы
качества и персонала, ответственного за управление испытуемыми
и стандартными образцами
Подготовка плана исследования
Утверждение администрацией испытательного
центра
Утверждение спонсором
Утверждение испытуемого образца
Проведение исследования
Планирование этапов исследования
Управление испытуемым образцов
Наблюдение и измерения
Вскрытие животных
Подготовка образцов
Гистопатологическое
исследование
Обработка данных
Подготовка заключительного
отчета
Представление заключительного
отчета
Хранение первичных данных
Хранение испытуемых образцов
Подготовка
Осуществление инспекций
службой качества
3.3. СТАНДАРТНЫЕ ОПЕРАЦИОННЫЕ ПРОЦЕДУРЫ (СОП)
ИЦ должен иметь в наличии оформленные в письменном виде и утвержденные руководством стандартные СОП, которые предназначены для
того, чтобы гарантировать качество и полноту данных, полученных в процессе исследования (ГОСТ Р 53434, п. 4.7.1). Каждое подразделение или
каждая площадка ИЦ должна иметь СОП, относящиеся к их деятельности.
В дополнение к СОП допускается также использовать иные методические
руководства, справочники и специальные статьи (ГОСТ Р 4.7.2). Разработ-
Рис. 5. Общая схема проведения исследования в ИЦ
44
ка системы СОП представляет собой наиболее важную и трудоемкую задачу. Даже в отсутствие Принципов GLP классические методы обеспечения
качества требуют стандартизированных, утвержденных письменных рабочих процедур.
Примечание: На основе идеи У. Эдвардса Деминга, стандарты (в том
числе СОП) должны использоваться в рутинной области для уже решенных проблем, в то время как область нерешенных проблем остается свободной для применения творческих способностей человека.
Для успешного внедрения СОП требуются:
устойчивая и активная поддержка менеджмента всех уровней в стрем-
лении установить СОП в качестве основного элемента организации и культуры лаборатории;
обучение персонала принципам системы СОП, чтобы процедуры вы-
полнялись всеми сотрудниками одинаковым образом;
рациональная система управления СОП, чтобы актуальные СОП име-
лись в распоряжении в нужном месте в нужное время.
Система должна иметь следующие характеристики:
- Общая интеграция в лаборатории системы так называемой мастер-
документации (основной документации), а не отдельных систем с потенциальными конфликтами, основанных на записках или других средствах
передачи директив персоналу лаборатории.
- Всесторонний охват:
всех критических этапов проекта исследования, управления, проведе-
ния и отчетности;
«научно-исследовательской» административной политики и процедур
(например, форматы, безопасность, гигиена, охрана, системы управления
персоналом и т.д.);
стандартных научных методов.
Таким образом, СОП должны использоваться в следующих случаях
(ГОСТ Р 53434, п. 4.7.4):
при работе с испытуемыми и стандартными объектами (поступление,
идентификация, маркировка, обработка, отбор проб, хранение);
при работе на любом оборудовании (использование, обслуживание,
уход, калибровка);
при работе с компьютеризированными системами (валидация, поря-
док работы и обслуживания, безопасность, контроль изменений, создание
резервных копий);
при работе с веществами, реагентами и растворами (приготовление и
маркировка);
при работе с тест-системами (процедуры для получения, транспорти-
ровки и размещения и т.п.);
при хранении и извлечении записей, отчетности;
при осуществлении процедур по обеспечению качества.
45
- Читабельность.
СОП должны следовать стандартным формам (стандартам и руководящим документам). Процедуры должны быть написаны на рабочем языке
персонала (или переведены на этот язык) и выражены с использованием
соответствующей лексики. Всем сотрудникам рекомендуется принять участие в улучшении СОП. В идеале, персоналу, выполняющему работу, также следует разрабатывать СОП, что стимулирует их чувство ответственности за выполняемую работу.
- Возможность использования и прослеживаемость.
С целью обеспечения прослеживаемости и простоты использования
предпочтительно использовать двухуровневую систему СОП. Например,
на одном уровне отражаются общая политика и процедуры (например,
протокол в письменной форме, рассмотрение, утверждение, распространение, модификация, СОП, общие правила использования и обслуживания
оборудования, архивы и т.д.); на другом уровне представляются технические методы (например, методы окрашивания в гистологии, аналитические
методы, специальные процедуры при использовании и обслуживании оборудования и т.д.).
В некоторых лабораториях персонал может получить требуемые СОП,
считывая их непосредственно с экрана, но в этом случае следует выполнять специальные правила для распечатанной копии СОП (срок действия
и т.д.) и в отношении подтверждающих подписей.
- Персонал должен полностью понимать сущность СОП и строго
следовать им.
При возникновении отклонений в соответствии с требованиями
Принципов GLP персонал должен иметь возможность быстро связаться с
руководителем исследования и администрацией, чтобы сохранить надежность системы.
- Ответственность за СОП.
За каждую СОП должен нести ответственность автор или другой назначенный сотрудник, который должен обрабатывать запросы и сохранять
каждую процедуру обновления. Рекомендуется разработать минимальные
требования для периодического рассмотрения СОП.
- Официальная система контроля изменений, которая обеспечи-
вает возможность исторической реконструкции.
Работающая должным образом система СОП может показаться неполной из-за постоянных процессов добавления, удаления и модификации,
отражающих определенный уровень улучшений или изменений. На самом
деле, изменения и поправки являются убедительным доказательством того,
что лаборатория в своей работе использует СОП. Обновление СОП должно
быть простым и быстрым – авторизация не должна сопровождаться сбором
большого числа подписей.
- Централизованная организация форматирования, нумерации, вы-
дачи, модификации и удаления, чтобы избежать дублирования, непоследо-
46
вательности, задержек, отсутствия прослеживаемости и неполного распределения.
- СОП должен быть постоянно в распоряжении персонала, выпол-
няющего работу.
Все отзываемые СОП должны архивироваться с целью возможности
полностью воспроизвести исторические записи процедур в ИЦ. Правильно
спроектированные СОП могут принести пользу для лаборатории, а именно:
процедуры становятся стандартизированными и последовательными,
вследствие чего минимизируется вариабельность при их выполнении
различными сотрудниками, а также вариабельность в выполнении испытаний;
возможна оптимизация процессов;
возможно проведение технических и административных улучшений;
демонстрируется приверженность руководства к обеспечению качест-
ва в рамках процесса утверждения СОП;
простота документирования сложных методов (часто может быть дос-
таточно воспользоваться простой ссылкой на искомые процедуры);
преемственность в случае текучести кадров;
учебные пособия;
средства для реконструкции исследования после определенных собы-
тий, а также по прошествии нескольких лет;
средства связи в случае проведения аудитов, просмотров, передачи
технологий и т.п.
Таким образом, в большинстве лабораторий необходимые характери-
стики реализуются при следующих условиях:
наличие двухуровневой системы;
наличие определенного формата;
тщательное рассмотрение СОП, включая рассмотрение службой каче-
ства;
официальное утверждение по крайней мере двумя ответственными
лицами – автором проекта, соответствующим членом администрации;
официальная система контроля изменений, координируемая назна-
ченными лицами/группами лиц.
В требованиях к основным СОП (уровень 1), применяемым в ходе ис-
следования, указывается, что все преднамеренные отклонения от операционных СОП должны быть заранее утверждены руководителем исследования. Если это невозможно, он должен информировать об этом персонал в
письменной форме. Эта запись об оценке отклонений техническим персоналом и/или руководителем исследования не влияет на исследование. Определенная степень влияния на исследование (включение информации об
отклонении в отчет и т.п.) сохраняется в качестве исходных данных в файле об исследовании для аудита и рассмотрения в процессе подготовки заключительного отчета.
47
Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ТЕСТ-СИСТЕМ
4.1. ИСПЫТУЕМЫЕ И СТАНДАРТНЫЕ ОБЪЕКТЫ
Согласно Принципам GLP в ИЦ должно быть предусмотрено ведение
регистрационных записей, в которых указываются характеристики испытуемых и стандартных объектов исследования, даты их получения, сроки
годности, первоначальное количество, а также ведется учет расхода (ГОСТ
Р 53434, п.4.6.1.1).
Идентичность, активность и биодоступность испытуемого объекта является центральным элементом при рассмотрении достоверности исследования. Необходимо, чтобы тест-система получила необходимое количество
материала. Это обеспечивается путем надлежащего контроля испытуемого
объекта на всех этапах его подготовки и использования, а также документирования каждого из этапов. Программа GLP по обеспечению качества
должна систематически сводить к минимуму возможность того, чтобы качество испытуемого объекта зависело от каких-либо проблем.
4.1.1. Контроль испытуемого объекта перед приготовлением
препарата
4.1.1.1. Получение
Испытуемый объект должен доставляться от производителя. Производителем может выступать отдел самого ИЦ или какая-либо другая организация. В любом случае – независимо от размера ИЦ и числа проводимых
исследований – должна существовать официальная процедура для получения, хранения и контроля испытуемого объекта. Администрацией ИЦ должен быть назначен персонал, несущий ответственность за получение и обработку испытуемого объекта.
В большой лаборатории назначенный персонал является центральной
группой, которая несет ответственность за доставку, идентичность и другие вопросы, связанные с испытуемым объектом, в то время как в небольших организациях в качестве назначенного персонала может выступать
руководитель исследования или квалифицированный лаборант. Назначение ответственного лица должно документироваться согласно СОП.
Ответственному лицу должно быть заранее известно о прибытии испытуемого объекта, чтобы обеспечить надлежащие условия для хранения и
обработки в соответствии с предъявляемыми требованиями. В случае заключения договора на проведение исследования спонсор должен предоставить эту информацию контрактной (подрядной) научно-исследовательской организации (Contract research organization, CRO). Для предоставления
этой информации рекомендуется использовать стандартную форму. Данная
форма заполняется спонсором, чтобы предоставить ИЦ информацию, необходимую для безопасной и правильной обработки испытуемого образца, а
также другие детали, которые могут помочь при приготовлении препарата.
48
Спонсор либо поставляет, либо получает испытуемый материал с кон-
кретными химическими характеристиками, в то время как производитель
архивирует и хранит записи о партии. Контейнер с испытуемым объектом
должен быть достаточно прочным, чтобы выдержать перемещения между
помещениями и быть пригодным для дальнейшего использования. Очень
важна упаковка испытуемого объекта, особенно тогда, когда материал
упакован в хрупкие контейнеры, например, стеклянные емкости, или требуется транспортировать его на большие расстояния с помощью общественного транспорта в особых условиях, например, сохраняя его в замороженном состоянии. Необходимо принимать во внимание возникновение
непредвиденной ситуации, например, задержка в аэропорту, забастовка
или плохая погода.
К испытуемому объекту должны прилагаться документы, содержащие
следующую информацию:
наименование производителя или спонсора;
дата отправки;
число контейнеров или объектов, тип, количество содержимого;
идентичность испытуемого объекта;
номер партии;
лицо, ответственное за отправку;
наименование перевозчика.
Каждый контейнер с испытуемым материалом должен быть четко
маркирован с указанием информации, достаточной для его идентификации
и позволяющей ИЦ подтвердить его содержание. В идеале этикетки должны содержать следующую информацию:
наименование испытуемого объекта;
номер партии;
срок годности;
условия хранения;
номер контейнера;
масса упаковки;
первоначальная масса брутто.
В ИЦ должны быть разработаны процедуры для обработки и доку-
ментирования, относящиеся к процессу получения испытуемого объекта.
Очень важно, чтобы соединение было сразу же зарегистрировано для
обеспечения полного аудиторского следа, а также для того, чтобы показать, что условия его транспортировки и получения не могли поставить
под угрозу его химическую активность. Процедура получения должна
включать инструкции для обработки, если назначенное лицо отсутствует
или если контейнер поврежден при получении. Руководитель исследования должен быть информирован о прибытии испытуемого объекта.
Документация ИЦ о полученном испытуемом объекте обычно вклю-
чает следующую информацию:
наименования соединения;
номер партии (партий);
49
описание испытуемого объекта, прибывающего в лабораторию, и его
сравнение с описанием, представляемым спонсором. Таким образом обеспечивается идентичность материала и сортировка на ранней стадии;
номер контейнера, который позволяет идентифицировать его при проведении работы;
тип контейнера;
масса нетто содержимого контейнера и масса тары;
условия хранения и местоположение контейнера;
дата доставки контейнера в лабораторию;
состояние испытуемого объекта по прибытии в ИЦ.
4.1.1.2. Хранение
Испытуемые объекты должны храниться в строго контролируемых
условиях, особенно в отношении доступа и состояния окружающей среды.
На контейнерах, предназначенных для хранения испытуемых или
стандартных объектов, должны быть приведены идентификационная информация, срок годности и инструкция по их хранению (ГОСТ Р 53434,
п.4.6.1.3). Правила хранения должны гарантировать, что только назначенный персонал имеет право доступа к материалу. Помещения для хранения
испытуемых объектов должны быть заперты в то время, когда они не используются. Для отдельных зон температура хранения варьируется от
+4 оС до −20 оС.
В течение каждого исследования необходимо проверять стабильность
испытуемых и стандартных объектов в процессе их хранения в условиях
эксперимента (ГОСТ Р 53434, п. 4.6.2.4). Если испытуемый объект предназначен для применения в определенной среде, следует установить его однородность, концентрацию и стабильность в условиях этой среды. При полевых исследованиях эти свойства испытуемых объектов определяют
в процессе отдельных лабораторных экспериментов (ГОСТ Р 53434,
п. 4.6.2.5).
Хранение испытуемых объектов осуществляется с минимизацией риска любого перекрестного загрязнения между соединениями и контейнерами. По возможности первичные контейнеры располагают внутри внешнего
контейнера в случае поломки или утечки в помещении для хранения. По
прибытии в ИЦ образец из конкретной партии испытуемого объекта должен храниться в отдельном контейнере. Этот «резервный образец» в идеале должен содержаться в отдельном архиве для соединений в тех же самых
условиях, как основная масса испытуемого материала (ГОСТ Р 53434,
п. 4.6.2.6). На этикетках «резервного образца» необходимо указать следующую информацию:
идентификатор испытуемого материала (наименование и номер кода);
номер партии;
условия хранения;
дата приемки образца.
50
Эти «резервные образцы» должны храниться в ИЦ в специальном ар-
хиве для соединений в течение всего срока исследования исходных данных
и образцов. Как правило, «резервный образец» не используется до тех пор,
пока не потребуется проведение подтверждающего анализа.
4.1.1.3. Использование
Каждый испытуемый и стандартный объект должен быть идентифици-
рован соответствующим способом и иметь общепринятые международные
наименования, например, код, регистрационный номер Справочной службы
по химической литературе Американского химического общества – CASномер, наименование, биологические параметры, наименование по номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии –
IUPAC (ГОСТ Р 53434, п. 4.6.2).
Для регистрации каждого использования испытуемых объектов долж-
на существовать специальная документальная форма, позволяющая проводить текущую проверку. Данный подход обеспечивает полное прослеживание всех использованных испытуемых объектов, а также предоставляет
средства для мониторинга фактического, а не ожидаемого использования.
Эта документальная форма должна включать в себя следующую информацию:
дата использования;
номер исследования. Это особенно важно в тех случаях, когда одна и
та же партия испытуемого объекта используется в нескольких исследованиях; в некоторых лабораториях материал распределяется по отдельным
контейнерам для каждого исследования;
масса брутто перед использованием. Контейнер и его содержимое
должны взвешиваться до их использования, при этом записываются данные лица, осуществляющего взвешивание);
взвешивание использованного материала, т.е. количество материала,
изъятого из контейнера в каждом случае;
записи о взвешивании при подготовке препарата, т.е. о том зафикси-
рованном количестве материала, которое использовалось при подготовке
препарата, лекарственной формы и т.п. Сравнение этой записи и количества изъятого из контейнера материала обеспечивает двойную проверку
взвешенного количества;
расхождение, которое позволяет объяснить любое несоответствие, на-
пример, утечку;
остаток на складе. Должна предоставляться информация о текущем
общем количестве материала в контейнере, а также выдаваться предупреждение о необходимости дополнительного заказа материала.
4.1.1.4. Утилизация
После завершения исследования избыточное количество испытуемого
объекта должно быть утилизировано экологически приемлемым способом.
Утилизация является последним мероприятием, в процессе которого можно учесть общее количество испытуемого объекта.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]