Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая психофизиология. Клеточно-молекулярный уровень организации центральной нервной системы и роль его нарушений в формировании психических рас
.pdf
81
Стресс и старение. Давно было замечено, что действие любых
стрессовых факторов ускоряет старение. Еще в 1924 г. И. П. Павлов
предположил, что перенапряжение нервных процессов вызывает
преждевременное старение организма. Его ученица М. К. Петрова на
модели искусственных неврозов показала, что собаки с расстройствами высшей нервной деятельности демонстрируют такие признаки одряхления, как потеря веса, разрушение зубов, выпадение
шерсти и опухолевый рост. Г. Селье описывал старение как итог всех
стрессов, которым подвергался организм в течение жизни. С его
точки зрения, оно соответствует «фазе истощения» общего адаптационного синдрома и в определенном смысле представляет собой
свернутую и ускоренную версию нормального старения. Самым
опасным для человека с его высокоразвитой психикой считал «потерю смысла деятельности и стресс несбывшихся надежд» (Селье,
1982).
Позже были показаны конкретные механизмы влияния стрессовых
факторов на клеточно-молекулярном уровне и возможности восстановления после стресса с «отыгрыванием назад» признаков старения.
Например, в недавнем исследовании с помощью измерения эпигенетических маркеров было показано, что как у мышей, так и у людей
биологический возраст увеличивался во время серьезного заболевания, оперативного вмешательства, беременности и снижался после
восстановления после стресса (Poganic et al., 2023).
Теория о роли с воб одных радикалов (о к и с л ительного
стресса) в изменениях, связанных со старением. В 1956 г.
выходит программная статья Д. Хармана, в которой он высказал
идею о связи причины ряда заболеваний и старения с повреждающим
действием свободных радикалов на организм. Свободные радикалы
– это крайне реакционноспособные частицы, содержащие один или
несколько неспаренных электронов на внешней электронной оболочке. Если они вовремя не обезвреживаются соответствующими защитными системами, то это приводит к повреждению всех компонентов клеток, в том числе белков, липидов и ДНК. В условиях
нормы существует баланс окислителей и антиоксидантов, и его нарушение в пользу первых было введено в научную терминологию в
1985 г. Х. Зиксом как «окислительный стресс».
82
Свободные радикалы в условиях нормы играют важную роль в процессах жизнеобеспечения клеток в различных биологических системах, участвуя в реакциях окислительного фосфорилирования, биосинтеза простагландинов и нуклеиновых кислот, в регуляции липидного обмена, в процессах деления клеток, а также метаболизма катехоламинов. Они используются при борьбе с патогенами (так, активированные фагоциты продуцируют активные формы кислорода и
азота, неспецифически повреждающие чужеродные клетки – возможно, вместе с ними и собственные ткани), а некоторые реактивные
формы кислорода могут служить посредниками в передаче сигналов.
Однако их избыточное образование достаточно быстро приводит к
дезорганизации клеточных структур, нарушению функциональной
активности клеток (Чеснокова и др., 2006). Помимо роли в процессах
старения описан вклад окислительного стресса в формирование атеросклероза, гипертензии, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, депрессии, синдрома хронической усталости и других заболеваний (Соловьева, Чипова, 2015).
Выделяют первичные антиоксиданты (ферменты – супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и др.), препятствующие образованию
новых радикалов, и вторичные (внутри мембраны: гидрофобные, жирорастворимые – альфа-токоферол, убихинон, бетакаротин; на границе раздела сред: гидрофильные, водорастворимые – аскорбиновая
кислота, карнозин, ацетилцистеин и др.), захватывающие уже образовавшиеся радикалы и предотвращающие накопление их избытка.
Накопление мутаций, снижающих активность антиоксидантных систем организма, рассматривают как одну из причин старения.
Д. Харман предположил, что повреждение клеток свободными радикалами является ключевой причиной старения, а поскольку основной вклад в образование свободных радикалов вносят процессы, происходящие в митохондриях, предложил митохондриальную теорию
старения (Harman, 1979). Примерно в то же время была предложена
теория о роли митохондрий в процессах дифференциации и пролиферации клеток, в рамках которой выдвигается идея о гибели или
злокачественном перерождении клеток вследствие недостаточного
производства дефектными митохондриями АТФ (Лобачев, 1985).
83
Позже было показано, что окислительный стресс является одним из
ключевых факторов укорочения теломер – концевых участков хромосом, сильнее воздействуя на укорочение теломер, чем повторные
деления клетки (репликативное старение) (Zglinicki, Saretzki, 2002).
Любой вид стрессоров, активирующий гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковую ось, приводит в итоге при хроническом воздействии к повышению уровня катехоламинов и глюкокортикоидов. Катехоламины активируют перекисное окисление липидов, их избыток
ведет к переключению оксидазного пути утилизации кислорода на
оксигеназный с образованием свободных радикалов (по: Федорова,
Денисова, 2013).
Теломерная теория старения. В 1961 году Л. М. Хейфлик на
примере фибробластов кожи в лабораторных условиях показал, как
клетки прекращают пролиферацию (репликативное старение) и гибнут примерно после 50 делений (Хейфлик, 1999). Через десять лет
для объяснения этих эмпирических данных А.М. Оловников выдвинул теорию маргинотомии – отсчёта клеточных делений и старения
вследствие недорепликации последовательностей ДНК на концах
хромосом (теломерных участков). Согласно этой теории отсутствие
старения и запрограммированной смерти у бактерий возможно из-за
кольцевой формы молекулы ДНК, а теломерные последовательности
в стволовых и некоторых раковых клетках защищены благодаря постоянному, происходящему при каждом делении клетки удлинению
особым ферментом – тандем-ДНК-полимеразой (современное название – теломераза). В соматических клетках количество теломеразы
уменьшается, что и ограничивает число их возможных делений. В
1984 году Э. Блэкберн и К. Грейдер (Нобелевская премия 2009 года)
выявили в клетках теломеразу, а в 1998 году при помощи теломеразы
удалось преодолеть предел Хейфлика.
В 1990-х гг. в связи с обнаружившимися затруднениями теломерной теории в объяснении некоторых фактов, касающихся старения,
автор сформулировал гипотезу укорочения генома постмитотических клеток путём концевой недорепарации ДНК. В дальнейшем им
была предложена имеющая меньшую известность редусомная гипотеза, предполагающую укорочение редумер (включающих принтомеры, организующие морфологические процессы, и хрономеры, ответственные за развитие и старение – темпоральные события). Редусомы, во вводимой автором терминологии, – это гипотетические
84
перихромосомные частицы, возникающие при дифференцировках в
ходе морфогенетического развития организма. Покрытая белками
линейная молекула ДНК редусомы – это копия сегмента хромосомной ДНК, расположенного преимущественно в субтеломерных регионах хромосом, которая сохраняет связь с телом своей хромосомы
даже при клеточных делениях (Оловников, 2003).
Процессы, связанные с теломерами, продолжают активно изучаться. Ускоренное укорочение теломер описано для ряда наследственных заболеваний, связанных с преждевременным старением:
синдрома Вернера, врожденного дискреатоза и др. Чрезмерная активность теломеразы наблюдается в некоторых, но не во всех злокачественных опухолях человека; есть исследования, в которых подавление активности теломеразы позволяло ограничивать рост таких
опухолей. Выдвигались предположения о том, что относительно короткие теломеры хромосом человека (и ряда других видов млекопитающих) – защита от появления опухолевых образований. Нужно отметить, что в части опухолей не обнаруживается активной теломеразы, а удлинение теломер происходит альтернативным путем (Жданова и др., 2012).
С другой стороны, в ряде работ показано, что активная в стволовых
клетках иммунной системы теломераза способствует их размножению и выживанию, тем самым повышая резистентность к возникновению злокачественных новообразований; теломераза препятствует
репродуктивному старению клеток, которое сопряжено с выбросом
в окружающие ткани повреждающих их гормонов или цитокинов, а
также может сопровождаться фрагментацией хромосом и появлению
мутаций, ведущих к раку.
Мыши с удлиненными теломерами не только жили дольше своих
сородичей из контрольной группы, но и снижали склонность к образованию злокачественных опухолей (Muñoz-Lorente et al., 2019).
Мыши с врожденным дефицитом теломеразы имели дегенеративные
изменения во многих органах, включая мозг, при этом деградация
нейронов и глии оказалась обратима при реактивации соматической
теломеразы (Jaskelioff et al., 2011). (Нужно отметить, что теломеры
лабораторных мышей длиннее человеческих и репликативное старение их клеток происходит несколько иначе, поэтому встают вопросы
переноса данных).
85
На обширной выборке, включившей почти 65 тыс. испытуемых, показано, что короткие теломеры прямо ассоциированы с суммарной
смертностью от всех причин. Интересно, что при этом генетически
определяемые короткие теломеры в данном исследовании были связаны со смертностью от рака, но не общей смертностью (Rode et al.,
2015). Накопление подобных данных говорит о сложных связях в
рассматриваемой биологической системе.
Предлагаются клинические приложения терапии заболеваний, связанных с укорочением теломер, однако речь пока идет главным образом о доклинических испытаниях. В качестве примера такой работы можно привести исследование, в ходе которого в фибробласты
пациентов с прогерией Хатчинсона–Гилфорда ввели мРНК, кодирующую человеческую теломеразу. Наблюдалась стабильная экспрессия мРНК в течение нескольких дней, что привело к восстановлению
пролиферации фибробластов с укороченными теломерами и увеличению продолжительности их жизни. При этом отмечено удлинение
теломер, снижение секреции воспалительных цитокинов и другие
признаки «омоложения» клеток. Рост клеток приблизился к нормальному, но иммортализации клеточной культуры не наблюдалось. Контрольное введение в фибробласты пациентов мРНК, кодирующей каталитически инертную форму теломеразы, а также в здоровые фибробласты «рабочей» мРНК не приводило к эффектам, описанным
выше (Li et al., 2017).
Нарушения систем репарации ДНК. Еще один фактор старения – это накопление ошибок в структуре ДНК, в результате чего
синтезируются измененные продукты, накапливающиеся в клетках,
и не хватает нужных для функционирования клетки компонент,
нарушаются процессы контроля клеточного деления и т.д. ДНК постоянно подвергается воздействию физических, химических, биологических агентов, способных менять ее структуру, и существуют
сложные механизмы репарации (восстановления структуры) ДНК.
От успешности их работы зависит то, насколько долго ДНК сможет
сохранять свою структуру без критических изменений. Высказываются предположения о том, что в «программы старения» может быть
заложена эффективность работы систем репарации.
Ряд генетически обусловленных синдромов преждевременного старения связан с нарушениями в системе репарации ДНК. Так, изменения в работе RecQ-хеликаз обнаруживаются при синдроме Вернера
86
и синдроме Ротмунда–Томсона. Повреждения системы эксцизионной репарации нуклеотидов, при которой гликозилазы вырезают измененные азотистые основания из цепи ДНК, приводят к развитию
пигментной ксеродермы, синдрома Коккейна и трихотиодистрофии.
Важно отметить, что в структуре синдромов преждевременного
старения чаще наблюдаются плейотропные эффекты нарушения
определенных генов. Например, при синдроме Вернера – прогерии
взрослых, манифестирующей в возрасте 15–30 лет, сопровождающейся многочисленными признаками старения и увеличением вероятности образования злокачественных опухолей более чем в 50 раз,
– наблюдаются генетически детерминированная нестабильность
хромосом, ускоренное укорочение теломер, нарушения репликации
и репарации ДНК и гиперметилирование гистонов (Голоунина и др.,
2019).
В структуре нормального старения описывается роль «поломок»
самих систем репарации под действием внешних факторов; когда она
происходит, стремительно нарастают дефекты ДНК.
Взаимодействие факторов старения. Таким образом, факторы старения являются во многом взаимозависимыми, действуют
совместно, сходны с факторами возникновения ряда заболеваний, и,
противостоя им, клетки организма также должны тратить ресурсы на
борьбу со многими механизмами. Для исследования взаимодействия
между всеми механизмами борьбы с повреждениями был предложен
системный подход к старению, предполагающий учет совокупности
его механизмов и последовательности их запуска. Например, постепенное накопление мутаций в митохондриальной ДНК, результирующее в накоплении свободных радикалов, снижении производства
энергии, что на следующем этапе приводит к увеличению скорости
повреждения ДНК, белков, липидов, накоплению невыводимых дефектных продуктов и т.д.
87
Эволюция, онтогенез и генетическое разнообразие
Стресс-реактивность мобильных элементов, по всей видимости, ведет к увеличению полиморфизма при средовых воздействиях, предоставляя механизм для движущего отбора (преимущественного
вклада в размножение особей с новыми, отличными от средних признаками при изменении среды) и изменения вида в новых условиях.
Еще Ж. Сент-Илер экспериментально показал, что при неблагоприятных воздействиях на развивающийся зародыш цыпленка формируется ряд повторяющихся отклонений («уродств», в терминологии автора), одни из которых встречаются чаще, другие реже. Позже было
продемонстрировано, что различные участки ДНК с разной вероятностью подвергаются изменениям, детерминированная последовательность процессов развития ведет к появлению закономерных вариаций на каждом этапе, что и результирует в формировании конечного числа повторяющихся фенотипических отклонений, появлении
ряда носителей сходных изменений.
Интересным примером частной гипотезы в этой области является
предположение о механизмах одомашнивания животных, выдвинутое Д. К. Беляевым в ходе экспериментального изучения одомашнивания лис и норок. На основе полученных им данных он объясняет
высокую скорость получения новых форм в результате искусственного отбора появлением большого числа новых мутаций, вызванных
перемещением мобильных элементов генома при дестабилизации генома. Человек начинает отбирать и скрещивать животных необычным образом. ориентируясь не на те признаки, которые имели значение в течение длительного времени в природе, нарушается интеграция внутри генетических сетей, что действует как фактор стресса.
Концепция сальтационной («прыжковой») эволюции объясняет
большие эволюционные изменения, которые не укладываются в концепции накопления постепенных небольших изменений, мутациями
в регуляторных генах и изменениями хода развития организмов.
Первоначальное предположение о том, что эволюционные преобразования видов связаны с надстройкой конечных стадий развития, тогда как изменения онтогенеза настолько фатальны, что не могут давать жизнеспособные организмы (Э. Геккель и др.), плохо согласовалось с фактами, накапливаемыми сравнительной эмбриологией, био-
88
логией развития, а позже и генетикой. А. Н. Северцев предлагает теорию филэмбриогенеза, согласно которой эволюция фенотипов совершается путем преобразования процесса онтогенеза. Характер наблюдаемого изменения взрослой формы зависит от того, какие стадии
онтогенеза подвергаются изменению и каким именно образом; кроме
того, изменению могут быть подвержены ранние стадии онтогенетического развития без изменения конечной формы организма.
Представляется важным также учесть активность организма в приспособлении к среде. Э. Гийено в 1920-е гг. предложил теорию тератологической эволюции: любые изменения фенотипа есть в сущности уродства, и возникающие вследствие мутаций уродства (при сохранении жизнеспособности и воспроизводства их носителей) предопределяют как образ жизни, так и дальнейшее направление эволюции новой группы, которая вынужденно приспосабливается к своему
уродству (а не только к внешней среде). То, что для одного вида проявляется как уродство (патология), – для другого норма. Человек с
его высоко пластичным поведением и способностью активно конструировать среду в значительной степени ищет подходящую среду
или изменяет ее под свои индивидуальные потребности.
Кроме того, полиморфизм по генам, связанным с особенностями
нервной системы, протеканием психических процессов и поведения,
как и в случае кодирующих морфологические особенности, дает возможность протекания отбора в условиях жизни конкретной группы.
Вопросы специализации популяций, существующих в разных условиях среды, тесно связаны с проблематикой определения границ
нормы и патологии.
Например, в исследовании полиморфизма аллельного полиморфизма гена транспортера серотонина 5-HTTLPR, рассматриваемого
как один из факторов, определяющих генетическую предрасположенность человека к развитию широкого ряда аффективных нарушений, включая депрессию, было показано более широкое распространение аллеля S у монголоидных групп Сибири, чем у европеоидных.
Носители генотипа S/S показывали более высокий уровень личностной тревожности и одновременно лучшую способность к контролю
движений в условиях лабораторного эксперимента. Авторами сделан
вывод о связи генотипа S/S с большей успешностью адаптации к климатическим условиям, связанным с высоким риском для жизни, в
сравнении с генотипами L/L и L/S, более успешными в условиях, где
89
критическим фактором является психосоциальный стресс (Савостьянов и др., 2021).
О сходных механизмах поддержания и увеличения популяционного разнообразия как сохранения вариантов для поисков новых
пути адаптации в приложении к человеческому существованию пишет А. Г. Асмолов (2018). С его точки зрения, в человеческой популяции широко сохраняются признаки, неадаптивные в данный момент, но могущие дать новые варианты развития (вариативный отбор).
В рамках эволюционной психиатрии выдвигается предположение о
том, что полиморфизм по генам, участвующим в развитии шизофрении, аутизма, депрессии сохраняется в силу их различающихся эффектов в разных генотипах – они могут давать как преимущества
своим носителям, так и приводить к развитию заболевания (Austad,
Nesse, 2019).
90
Нарушения психического онтогенеза
Термин «дизонтогения» впервые введён Г. Швальбе в 1927 г. для
обозначения отклонения внутриутробного формирования структур
организма от нормального развития. В настоящее время дизонтогенезом называют разные формы нарушений индивидуального развития, включая и постнатальный, преимущественно ранний период,
ограниченный сроками развития, когда морфологические системы
организма ещё не достигли зрелости. Нарушения позднего этапа онтогенеза обычно рассматриваются как патологическое (ускоренное)
или отклоняющееся (сопровождающееся болезнями, характерными
для позднего возраста) старение.
В качестве форм дизонтогенеза Г. Е. Сухарева с позиций патоге-
неза нарушений развития личности выделяет задержанное, поврежденное (в результате вмешательства фактора, нарушающего изначально нормальное развитие), искаженное развитие, Л. Каннер –
недоразвитие и искаженное развитие (в основном аутистические расстройства). Под искаженным развитием понимается особый, отличный от нормативного путь развития, не равный его запаздыванию
или «поломке».
Позже Я. Лутцем предлагается классификация, в которой выделя-
ются пять типов нарушений психического развития: необратимое
недоразвитие (модель олигофрении); дисгармоническое развитие
(психопатия), регрессирующее развитие (прогрессирующие дегенеративные заболевания, злокачественная эпилепсия); альтернирующее развитие – разные формы асинхронии, как в форме ретардации,
так и в форме акселерации (наблюдаемое при самой различной соматической и психической патологии) и развитие, измененное по качеству и направлению (шизофренический процесс).
Под дисгармоническим психическим развитием понимается тип
дизонтогенеза, основой которого является врожденная или рано приобретенная диспропорциональность развития психики ребенка, преимущественно в эмоционально-волевой сфере.
Регрессирующее развитие подразумевает утрату части сформированных функций, как бы возврат поведения и психического функционирования на предыдущий уровень. Важно понимать, что нервная
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]