Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая психофизиология. Клеточно-молекулярный уровень организации центральной нервной системы и роль его нарушений в формировании психических рас
.pdf
21
Взаимодействие нейромедиатора с рецептором для окончания
продолжающегося действия трансмиттера и/или с целью обеспечения быстрой повторной активации рецепторов должно быть достаточно коротким. После связывания нейротрансмиттеров с рецепторами возможен один из следующих вариантов.
• С целью повторного использования или уничтожения нейро-
медиаторы быстро захватываются обратно в пресинаптическое нервное окончание активным АТФ-зависимым транспортом (обратный
захват).
• Они могут быть устранены ферментами вблизи рецепторов.
• Нейротрансмиттеры диффундируют в окружающие ткани.
При обратном захвате нейромедиаторов нервными окончаниями
происходит их накопление в гранулах или везикулах на концевых
участках аксонов – для повторного высвобождения.
Рецепторы постсинаптической мембраны могут связываться не
только с нейротрансмиттерами, но и другими лигандами (различными биомолекулами, способными образовывать химический комплекс с данными рецепторами). При связывании рецептора с лигандом может происходить как активация, так и блокада рецептора. В
связи с этим говорят об агонистах и антагонистах рецепторов, а
также о частичных агонистах.
Максимально эффективно рецептор активируется полным агони-
стом, минимально – антагонистом. Между ними находятся веще-
ства, называемые частичными агонистами – они действуют значительно слабее, чем полные агонисты. Частичные агонисты, кроме
того, занимая определенное пространственное положение в молекуле рецептора, могут предотвращать избыточное действие полного
агониста, т.е. действуют частично как антагонисты. В этом случае
употребляют понятие агонист / антагонист.
Сродство (афинность) лиганда и рецептора – это способность к
образованию их связи, оно может иметь разную степень.
Агонист активирует рецептор, вызывая соответствующий физиологический эффект, в то время как антагонист, связываясь с рецептором, блокирует его и предотвращает развитие физиологического эффекта, вызываемого агонистами. Примером антагонистов могут служить нейролептики, которые предотвращают эффекты дофамина на
уровне дофаминового рецептора.
22
Виды нейромедиаторов. Традиционно нейромедиаторы относят к
трём группам: аминокислоты, пептиды, моноамины (включают катехоламины).
Аминокислоты
Гамма-аминомасляная
кислота (ГАМК) – важней-
ший тормозной нейромедиатор центральной нервной системы человека и
млекопитающих.
Глицин как нейромедиаторная аминокислота, проявляет двоякое
действие. Глицин имеются во многих участках головного мозга и
спинного мозга. Связываясь с рецепторами, глицин вызывает тормозящее воздействие на нейроны, уменьшает выделение из нейронов
возбуждающих аминокислот, таких
как глутамат, и повышает выделение
ГАМК. Также глицин связывается со
специфическими участками NDMIрецепторов и, таким образом, способствует передаче сигнала от возбужда-
ющих нейротрансмиттеров глутамата
и аспартата. В спинном мозге глицин приводит к торможению мотонейронов, что позволяет использовать глицин в неврологической
практике для устранения повышенного мышечного тонуса.
Глутаминовая кислота (глутамат)
– наиболее распространённый возбуж-
дающий нейротрансмиттер в нервной
системе позвоночных, в нейронах моз-
жечка и спинного мозга. В синапсах он
связывается с глутаматными рецепто-
рами, из которых наиболее исследован
NMDA-рецептор. Глутамат участвует
в осуществлении когнитивных функ-
ций мозга, таких как обучение и па-
23
мять. После выделения он быстро перемещается из внеклеточного
пространства на глутамат-транспортерах в нейрональные и глиальные мембраны. При повреждении мозга или болезни транспортная
система может работать в обратном направлении, тогда избыток глутамата накапливается вне клетки, что приводит к повреждению
нейронов и в конечном итоге к клеточной гибели.
Аспарагиновая кислота (аспараги-
нат) – возбуждающий нейромедиа-
тор в нейронах коры головного мозга.
Таурин играет роль нейромедиа-
торной аминокислоты, тормозящей
синаптическую передачу, обладает
противосудорожной активностью,
оказывает также кардиотропное действие.
Катехоламины
Адреналин (также является гормо-
ном) относят к возбуждающим нейромедиаторам; по-видимому, улучшает
высвобождение ацетилхолина.
Норадреналин (также является
гормоном) считается одним из важнейших «медиаторов бодрствования». Норадренергические проекции
участвуют в восходящей ретикулярной активирующей системе. Является
медиатором как голубого пятна (locus
coeruleus) ствола мозга, так и оконча-
24
ний симпатической нервной системы. Количество норадренергических нейронов в ЦНС невелико (несколько тысяч), но у них весьма
широкое поле иннервации в головном мозге.
Дофамин (также является гормо-
ном) является одним из химических
факторов внутреннего подкрепления,
функционирует в мозговой системе
подкрепления поведения. Связан с
чувством удовольствия и предвкушения (или ожидания) удовольствия
(удовлетворения), тем самым играет
важнейшую роль в формировании мо-
тивационного возбуждения и процессах оперантного обучения с положительным подкреплением.
Другие моноамины
Серотонин (как гормон синтезируется и функционирует в желу-
дочно-кишечном тракте) – играет роль нейромодулятора в ЦНС. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: в варолиевом мосту и ядрах шва. От моста идут нисходящие проекции в спинной мозг, нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку,
лимбической системе, базальным ганглиям, коре. При этом нейроны
дорсального и медиального ядер шва дают аксоны, различающиеся
морфологически, электрофизиологически, мишенями иннервации и чувствительностью к некоторым агентам,
например, метамфетамину. Поддерживает стрессоустойчивость, положительный фон эмоций, участвует в регуляции аппетита и температуры тела,
обеспечивает детальную обработку
сенсорных стимулов. Как предшественник мелатонина участвует в регуляции цикла «сон-бодрствование».
25
Гистамин – некоторые количества
гистамина содержатся в ЦНС, где, как
предполагают, он играет роль нейромедиатора (или нейромодулятора). Не
исключено, что седативное действие
некоторых липофильных антагонистов
гистамина (проникающих через гематоэнцефалический барьер противогистаминных препаратов, например
димедрола) связано с их блокирующим
влиянием на центральные гистаминовые рецепторы.
Триптамин – предполагается, что
триптамин играет роль нейромедиатора
и нейротрансмиттера в головном мозге
млекопитающих (обнаруживается в тканях мозга в очень малом количестве).
Пептиды
Анандамид – является
нейротрансмиттером, который
играет роль в механизмах происхождения боли, влияет на
уровень запоминания, симптомы депрессии и шизофрении,
репродуктивные функции,
участвует в регуляции аппетита
и репродуктивных функций.
26
Эндоканнабиоиды (эндогенные опиоиды, эндогенные опиаты) –
включают эндорфины, энкефалины, динорфины и др. Система опиоидных пептидов головного мозга играет важную роль в формировании мотиваций, эмоций, поведенческой привязанности, реакции на
стресс и шок, работе болевых и противоболевых систем. Во многих
отношениях отличаются от других нейромедиаторов – например, используют ретроградную сигнализацию (выделяются постсинаптической мембраной и воздействуют на пресинаптическую). Эндоканнабиноиды являются липофильными молекулами, не входят в состав
везикул пресинаптической мембраны, а существуют в качестве
неотъемлемой компоненты постсинаптического мембранного
бислоя. Предположительно они синтезируются «по требованию», а
не хранятся для дальнейшего использования. Активация каннабиоидных рецепторов временно уменьшает количество выделяемых
обычных нейротрансмиттеров.
β-эндорфин
N-ацетиласпартилглу-
тамат (NAAG) – является
третьим по распространённости нейромедиатором в
нервной системе млекопитающих. Действует как агонист II группы метаботропных глутаматных рецепторов, в особенности рецептора mGluR3, и расщепляется в синаптической щели
NAAG-пептидазами (GCPII,
GCPIII) на исходные веще-
ства: NAA и глутамат.
27
Субстанция Р – пептид, обнаруживаемый в центральных нейронах (ножке шишковидной железы – эпифиза, черной субстанции,
базальных ганглиях, продолговатом мозге и гипоталамусе) и в высоких концентрациях – в ганглиях задних корешков. Интенсивные
афферентные болевые стимулы индуцируют высвобождение субстанции Р, которая модулирует нейрональный ответ на боль и
настроение; посредством активации NK1A-рецепторов, расположенных в стволе головного мозга, также регулирует такие эффекты,
как тошнота и рвота.
Прочие группы
Ацетилхолин – осуществляет
нервно-мышечную передачу,
участвует в процессах памяти и
обучения, функционирует в вегетативной нервной системе.
АТФ (Аденозинтрифосфат) – роль как нейромедиатора дискути-
руются. Согласно гипотезе Дж. Бернстока, действует в пуринергических синапсах, связываясь с Р2-пуринорецепторами класса Х и Y (в
дальнейшем – Р2-рецепторами), так как было показано, что некоторые из них также связывают пиримидиновые нуклеотиды). Эти рецепторы встречаются во многих тканях млекопитающих, в том числе
человека.
28
Оксид азота (NО) – неустойчивое газообразное соединение, которое
опосредует многие нейрональные процессы. Он образуется из аргинина
при участии NO синтетазы. Нейромедиаторы, вызывающие повышение
внутриклеточного содержания кальция (например, субстанция Р, глутамат,
ацетилхолин), стимулируют синтез NО в нейронах, экспрессирующих NOсинтетазу. NО может выполнять функцию внутриклеточного мессенджера; он может диффундировать из клетки во второй нейрон и вызывать
в нем физиологические реакции (например, долговременную потенциацию – усиление определенных пре- и постсинаптических ответов как один
из механизмов обучения) или увеличивать глутаматную (NMDA) рецептор-опосредованную нейротоксичность (например, при болезни Паркинсона, инсульте или болезни Альцгеймера). NO влияет на другие нейромедиаторы (например, ГАМК и ацетилхолин), изменяя приток кальция в
клетки для увеличения высвобождения других нейромедиаторов.
Дополнительные газообразные нейромедиаторы включают моноок-
сид углерода (CO) и сероводород (H2S). Эти медиаторы вырабатываются в клетках по всему телу (включая головной мозг). Эндогенный CO
образуется в результате в процессе окислительного разрушения гема из
гемоглобина и миоглобина и может участвовать в процессах, связанных
с развитием лихорадки, воспалением, выживанием клеток и контролем
расширения кровеносных сосудов. Некоторые ферменты участвуют в
продукции H2S, который, как полагают, необходим для формирования
и сохранения воспоминаний. Описывают также другие потенциальные нейромедиаторы, такие как гистамин, вазопрессин, вазоактивный кишечный пептид, карнозин, брадикинин, холецистокинин,
бомбезин, соматостатин, рилизинг фактор адренокортикотропного
гормона, нейротензин, некоторых производных жирных кислот (эйкозаноидов и арахидовой кислоты), некоторых пуринов и пиримидинов (например, аденина) и, возможно, аденозина (Болдырев и др.,
2010; Давыдов, Комаров, 2018).
29
Синаптическая пластичность
Нейропластичность – одно из ключевых понятий при описании
работы нервной системы. Под ней понимается возможность нервной
системы к изменениям в процессе обучения, запоминания, перестройкам обработки информации и программ действия при изменении внешней среды, компенсаторных процессах при заболеваниях
или повреждениях. К процессам, связанных с нейропластичностью,
относятся процессы нейрогенеза и апоптоза, регенерации отростков
нейронов, синапсогенеза, миелинизации и другие.
Синаптическая пластичность – это образование и разрушение
синапсов и возможность изменения эффективности синаптической
передачи в ответ на частотную стимуляцию либо под воздействием
метаболически активных агентов.
Сейчас предполагают, что именно синаптическая пластичность
– это основной механизм для реализации памяти и обучения. Выделяют кратковременную (секунды, минуты) и долговременную (часы,
дни, месяцы, годы) пластичность. К кратковременной пластичности
относятся облегчение, потенциация, депрессия и привыкание. Облегчение и потенциация проявляются в усилении постсинаптического
потенциала, первый из этих процессов связывают с пресинаптическими механизмами увеличения вероятности освобождения порций
нейромедиатора, а второй – с повышением чувствительности постсинаптических рецепторов к нейромедиатору. Депрессия (привыкание) состоит в том, что в синапсах с исходно высоким уровнем секреции нейромедиатора высокочастотная активность приводит к снижению постсинаптического потенциала из-за истощения нейромедиатора. Долговременная потенциация и долговременная депрессия
включают различные нейрохимические механизмы, приводящие к
длительному изменению постсинаптических потенциалов.
Синаптическая модификация связывается и с участием других
нейронов (например, гетеросинаптическая фасилитация/облегчение,
наблюдаемое при одновременной стимуляции двух периферических
нервов). Показаны мембранные и цитоплазматические изменения
постсинаптических нейронов при обучении (Соколов, 1981).
Также предлагается классификация синаптической пластичности, согласно которой выделяются следующие виды: 1) эволюцион-
30
ная, обеспечивающая развитие простых нейронных сетей в сверхсложные мультимодульные сети для реализации высших психических функций; 2) онтогенетическая, происходящая во время индивидуального развития и направленная на адаптацию организма; 3) физиологическая, связанная с активацией функциональных систем;
4) реактивная, состоящая в краткосрочной активации синапсов в результате патологического воздействия разных факторов (таких как
ишемия, гипоксия, нейротоксины); 5) адаптационная, заключающаяся в длительной активации существующих функциональных систем
мозга и появлением новых функциональных систем мозга в процессе
адаптации организма; 6) репаративная, направленная на восстановление функциональных систем мозга после их повреждения и осуществляемая разными способами (от активации сохранных синапсов
до роста отростков нейрона и создания новых синаптических соединений (Боголепова, Чуканова, 2010)).
Оптимизация нейросетей осуществляется с помощью сокращения числа синаптических связей – так называемого синаптического
прунинга (synaptic pruning). При этом обрезаются как аксональные,
так и дендритные окончания. Это процесс элиминации синапса, происходящий между ранним детством и началом полового созревания
у многих млекопитающих, в том числе и людей; описывается как
процесс обучения.
Еще один механизм самоорганизации нейрональных сетей – синаптический скейлинг (гомеостатическая пластичность), когда хронические изменения электрической активности нейронной сети вызывают компенсаторные изменения в синаптической силе нейронов,
что в свою очередь влияет на частоту генерации спайков, поддерживая ее в оптимальном диапазоне (Балашова и др., 2013).
Предполагается, что основной вклад в синаптическую пластичность вносит пластичность дендритных шипиков. Впервые они были
описаны в 1888 году С. Рамон-и-Кахалем, который впервые же выдвинул предположение о том, что шипики выполняют функцию увеличения поверхности для синаптических контактов с аксонами,
находящимися на удалении от дендритов. Шипики, таким образом,
увеличивают доступность конкретного дендрита для большего количества аксонов, при этом не слишком увеличивая объём мозга. Денд-
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]