Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая психофизиология. Клеточно-молекулярный уровень организации центральной нервной системы и роль его нарушений в формировании психических рас
.pdf
71
Общие представления об онтогенезе
и молекулярный уровень его контроля
Индивидуальное развитие организма от начала существования до
смерти называется онтогенезом. У организмов, размножающихся половым путем, онтогенез начинается с момента оплодотворения, в результате которого образуется зигота – первая клетка будущего организма. Онтогенез представляет собой совокупность последовательных морфологических, физиологических и биохимических преобразований, куда входят процессы роста (увеличение массы и размеров
организма), развития (дифференциация и преобразование частей организма), старения (биологический процесс постепенной деградации
частей и систем организма). Он имеет жесткую генетическую запрограммированность. Нарушения развития под влиянием внешних
факторов отличаются от патологических воздействий на взрослый
организм тем, что для развития каждого последующего уровня необходимо созревание предыдущего, и, таким образом, весь ход развития и конечный его продукт глобально изменяются.
В то же время развитие происходит под воздействием многочисленных средовых влияний. Вводится постулат о устойчивости результата нормального развития – направленности этого процесса к
конечному результату развития, с возможностью регуляции отклонений таким образом, чтобы вернуться к итоговой форме. Одновременно средовые влияния могут направлять развитие по возможным,
согласно программе развития, путям, обеспечивающим адаптацию к
различающимся условиям. Например, как указывалось ранее, колоссальная пластичность человеческого мозга позволяет в ходе его развития проводить подстройку его функционирования под конкретные
условия среды.
К. Удингтон водит представления о канализированности развития,
используя метафору «эпигенетического ландшафта». Шарик, лежащий наверху условной горы, символизирует первоначальные неспециализированные клетки зародыша. Далее развитие каждой клетки
происходит внутри некоторого канала условий, ограничивающего
изменчивость траектории развития и приводящей к формированию
конкретной специализации клетки (Спиров и др., 2021).
72
Термин «траектории развития» – его устойчивые пути, – употребляется и для более крупных единиц: психических процессов, особенностей, личности в целом. Описывают траектории нормального развития, укладывающиеся в диапазон нормального развития, и траектории отклоняющегося развития – находящиеся за его пределами. По
мере развития организм проходит ряд точек бифуркации – критических моментов выбора той или иной траектории нормального развития (яркий пример – определение пола), при прохождении точки бифуркации выбор возможных последующих траекторий развития снижается.
Понятие сенситивных или критических периодов вводится в контексте формирования отдельных функций и соответствующих им
структур. В это время развивающийся организм максимально чувствителен к повреждающим эти структуры факторам и к тем внешним стимулам, которые нужны для их развития. Вопросы о существовании жестко детерминированных во времени критических периодов развития или возможности компенсаторных процессов, приводящих к увеличению критического периода, сглаживанию его границ, для разных психических функций активно дискутируются.
Примером исследования критических периодов могут быть работы
в области изучения формирования зрительной системы. Временное
зашивание одного из глаз в раннем возрасте (в момент критического
периода развития зрительного анализатора) у ряда животных приводило к недоразвитию зрительного нерва, соответствующих структур
коры и невозможности нормального функционирования глаза (по:
Николаева, 2019). Котята, в сенситивный период развития зрительного анализатора содержавшиеся в условиях обедненной среды, где
отсутствовали линии, располагающиеся под определенным углом, в
отличие от котят без депривации далее не могли обучаться распознавать их при выборе одной из кормушек с пищей. С использованием
других зрительных стимулов было показано, что общая способность
к решению таких задач у них не была нарушена (по: Меннинг, 1982).
«Пазл», складывающийся при соединении разных структур в единую систему, иллюстрирует механизм подстройки под реальное состояние среды и организма – в естественных условиях отсутствие
сигналов от нефункционирующего глаза означает тотальную невозможность его функционирования, ресурсы нервной системы пере-
73
распределяются таким образом, чтобы обеспечивать работу сохранного глаза. Восприятие ориентируется на те стимулы, которые есть в
среде; нецелесообразно тратить ресурс для потенциальной обработки информации, которая никогда не поступит.
Оборотной стороной усложнения организмов и увеличения пластичности развития выступает нарастание сложности управления
развитием. Регуляторные гены, организующие последовательность
онтогенетических процессов, объединяются в генные сети (группы
координированно функционирующих генов, взаимодействующих
друг с другом как через свои первичные продукты, РНК и белки, так
и через различные метаболиты и другие вторичные продукты). Предполагается, что в эволюции позвоночных животных не столько увеличивается число регуляторных генов, сколько происходит усложнение организации генных сетей и формирование альтернативных режимов их функционирования.
Эпигенетические события и онтогенез. Активно изучаются эпигенетические изменения в онтогенезе. С одной стороны, исследуется
вклад механизмов частичного эпигенетического перепрограммирования генома в поливариантность онтогенеза в рамках адаптации к
изменившимся условиям среды. Другое направление исследований
акцентирует внимание на программных эпигенетических изменениях в разном возрасте, в том числе исследуя роль эпигенетических
механизмов в нормативном старении, в компенсаторных изменениях
различных процессов при длительном воздействии негативных факторов среды в позднем возрасте и т.д. Также изучаются последствия
эпигенетических трансформаций, например влияние возраста родителя на наследование эпигенетических особенностей детьми.
Было введено представление об эпигенетических часах – совокупности эпигенетических меток ДНК, позволяющих определить биологический возраст ткани, клетки или органа. Одни из наиболее часто
упоминающихся эпигенетических часов – часы, предложенные
С. Хорватом и включающие 353 эпигенетических маркера человеческого генома. Позже модели эпигенетических часов предложены
К. Вейднер, И. Флорат, Г. Ханнумом, К. Джулиани. Предложено
представление о PhenoAge – эпигенетических часах, которые позво-
ляют отследить негативные фенотипические изменения, и GrimAge
– часах, прогнозирующих ожидаемую продолжительность жизни.
74
Специфика эпигенетических часов Хорвата – возможность предсказывать возраст независимо от ткани, без применения каких-либо
дополнительных корректировок. Это позволяет сравнивать биологический возраст разных тканей внутри одного организма, используя
одни и те же критерии (Horvath, 2013). Позже было разработано несколько вариантов эпигенетических часов, основанных на диагностике небольшого количества сайтов метилирования с сохранением
или даже увеличением точности.
Начало запуска эпигенетических часов приходится не на момент
создания зиготы, клетки которой сначала имеют тот же эпигенетический возраст, что и родительские, а на определенный ранний период
онтогенеза, когда происходит «обнуление» родительских эпигенетических меток. У мышей это примерно недельный возраст эмбриона,
у человека – двухнедельный (Fushan et al., 2015).
Другие версии биологических часов, связанных с молекулярным
уровнем, – построенные на длине теломер – концевых некодирующих участков хромосом, в соматических клетках укорачивающихся
при делении клеток (подробнее будут описаны ниже), на уровне экспрессии онкопротеина p16INK4a, на мутациях в микросателлитах
(варьирующих участках в ядерной ДНК и ДНК митохондрий, содержащих тандемные повторы).
Указывается, что в ходе жизни организм может и «молодеть», при
благополучном функционировании снижая возраст, определяемый
по эпигенетическим часам (Романчук и др., 2020).
Мобильные элементы и онтогенез. Большое внимание в настоящий
момент уделяется роли мобильных элементов генома, или транспозонов, как в эволюционных процессах, так и в регуляции онтогенеза.
Мобильные генетические элементы – это последовательности ДНК,
которые могут перемещаться (или изначально имели возможность
перемещения) внутри генома. У млекопитающих они составляют
примерно половину всего генома; по разным оценкам, для различных
видов эта цифра может составлять от 20% до 85%. Разница оценок
связана еще и с тем, что, входя в некодирующую (не производящую
структурные белки) ДНК, мобильные элементы сильно подвержены
мутациям, могут утрачивать возможность перемещения по геному, а
также, по всей видимости, модифицироваться, образуя интроны и по-
75
вторяющиеся последовательности ДНК. Таким образом, выявляемость участков ДНК, сохраняющих способность к перемещению, и
структур, происходящих из мобильных элементов, может сильно от-
личаться.
Для мобильных элементов характерна как чувствительность к
стрессовым факторам окружающей среды (увеличивающим их подвижность), так и контроль экспрессии со стороны других участков
ДНК, а также саморегуляционные механизмы. Хозяин-опосредованные механизмы контроля связаны с эпигенетическими факторами,
которые, в свою очередь, регулируются активностью транспозонов.
Описывается механизм онтогенетического развития за счет эпигенетической регуляции дифференцировки клеток под влиянием эволюционно сложившегося видоспецифического паттерна перемещений
мобильных элементов генома, роль их в старении, а также развитии
ряда заболеваний, ассоциированных с возрастом (Мустафин, Хуснутдинова, 2017).
76
Старение как стадия онтогенеза
и его молекулярные механизмы
Помимо процессов развития описывается такая составляющая онтогенеза как процессы старения. Под старением понимается биологический процесс постепенной деградации частей и систем организма и его последствия. Разные ткани, органы и системы организма
могут иметь разную скорость старения (гетерохронность старения).
Программные гипотезы старения предполагают, что процесс старения заложен в генетической программе организма и связан с необходимостью «освободить место» для собственного потомства. Теории
накопления ошибок объясняют старение ухудшением функционирования организма под влияние факторов окружающей среды. Интегральные теории старения объединяют эти идеи, утверждая, что генетическая программа закладывает уровень устойчивости к воздействию повреждающих факторов, тем самым задавая темп старения и
продолжительность жизни.
Тесная связь процессов старения и продолжительности жизни у одноплодных (размножающихся раз в жизни) животных и растений может иллюстрировать идеи программного старения – продолжительность жизни в этом случае тесно связана с процессами размножения.
Например, многие одноплодные травы засыхают, дав семена. Лососи
погибают после нереста, а на продуктах их разлагающихся тел размножаются одноклеточные, служащие пищей для мальков. Съедобные для хищников мотыльки сатурнии с защитной окраской, единожды в жизни принося потомство, быстро погибают, а ядовитые сатурнии с отпугивающей окраской после однократного размножения
живут еще долго. В этом случае фактор научения хищников становится наиважнейшем механизмом естественного отбора – в случае,
если хищник получит успешный опыт на съедобного мотылька, который сам уже не способен размножаться (то есть все, что воздействует на его собственную выживаемость и плодовитость, для его
вложения в генофонд уже не важно), то у него сформируется зрительное внимание, ориентированное на данный образ – и он с большей вероятностью может охотиться на потомков мотылька. Хищник,
который получил отравление от несъедобной сатурнии, с меньшей
вероятности попробует охотиться на похожих особей, и чем дольше
живет не размножающийся мотылек с отпугивающей окраской, тем
77
выше его вероятность правильно обучить хищника и защитить тем
самым свое потомство.
Многоплодные (размножающиеся более одного раза в жизни) растения и животные имеют постепенный процесс старения, хотя и в
этом случае есть связь с особенностями размножения. Общая тенденция состоит в том, что приносящие многочисленное потомство животные менее вкладываются в его воспитание и имеют более короткую жизнь. У птиц и млекопитающих появляется нормативный период детства в онтогенезе, во время которого птенец или детеныш
находится под опекой родителей, может обучаться многим навыкам,
как перенимая их у родителей, так и самостоятельно экспериментируя. Это увеличивает родительский вклад, снижает возможность выращивания многочисленного потомства, но и приводит к возрастанию выживания отдельных особей. Эволюция нервной системы идет
в сторону увеличения пластичности, возможности усваивать опыт, и
усвоение опыта становится необходимым для созревания мозга в онтогенезе. Распространяется такая форма активности как игра, рассматриваемая разными авторами как вариант тренировки тех или
иных навыков, необходимых для решения жизненных задач в зрелом
возрасте, или, по Д. Б. Эльконину, как тренировка возможностей
управления поведением в целом. Максимально пластичен мозг человека, имеющего очень длительный период детства, по всей видимости, продолжающий увеличиваться (в силу профессиональной специализации и увеличения необходимости долго осваивать сложные
навыки профессий). Устройство человеческого общества дает возможность жизни с длительным периодом старения, чего мы практически не можем наблюдать в живой природе (данные о старении получены на основе исследований человека, домашних и лабораторных
животных, животных в зоопарках); и делает особо актуальными вопросы сохранения качества жизни в старости.
В 1990 г. К. Финч ввел термин «пренебрежимое (или незначительное) старение» (negligible senescence). Это очень медленное старение,
темп которого трудно статистически отличить от нуля в масштабах
данной выборки, а также отсутствие взаимосвязи возраста и вероятности смерти. Позже были описаны минимальные критерии для отнесения конкретного вида к тем, кто демонстрирует «пренебрежимое
старение»: отсутствие увеличения темпа смертности и заболеваемо-
78
сти с возрастом после полового созревания, снижения темпа размножения и набора физиологических показателей (Finch, Leroi, 2001).
К «не стареющим» видам относят примитивных животных, такие как
пресноводная гидра, способная к постоянному обновлению своих
малодифференцированных клеток, ряд видов губок, ставящих рекорды долголетия; и более сложноорганизованных: разные виды рыб
(щуки, осетры, белуга, алеутский морской окунь, коралловый окунь
и др.), некоторые виды черепах, североатлантический омар, пресноводная жемчужница и др. Наличие случаев пренебрежимого старения у млекопитающих активно обсуждается. В 2008 году были
предоставлены данные о пренебрежимом старении голого землекопа
(Heterocephalus glaber), колониального вида грызунов, обитающего в
Африке (Buffenstein, 2008), однако не все специалисты в данной области признают его соответствующим выделенным критериям. Обсуждаются особенности старения гренландских китов, являющихся
долгожителями среди млекопитающих и показывающих медленное
старение ряда тканей.
Причины отсутствия у высокоорганизованных видов животных
процессов старения активно обсуждаются и еще не находят убедительных объяснений. Действующие в этом случае ограничения на
продолжительность жизни также активно дискутируются. Например,
согласно одной из гипотез, виды животных с пренебрежимым старением имеют непрерывный асимптотический рост, и плодовитость их,
как правило, на протяжении жизни не падает, а, напротив, увеличивается с возрастом, будучи прямо связана с размерами тела. Умирают
эти животные от случайных причин, например, от голода, возрастающего конкурентного стресса при стычках за пищу, невозможности
функционировать в окружающем физическом пространстве из-за
своих размеров – они фактически «перерастают» свою экологическую нишу (Зюганов, 2008). Одновременно изучение особенностей
генома этих животных, молекулярного уровня организации их организма предоставляет интересные сведения для геронтологии – науки
о старении.
Молекулярные и структурные механизмы старения. Значительные
изменения, происходящие в организме при старении, побудили к разработке целого спектра теорий старения, в которых один из механиз-
79
мов рассматривался как ведущий. Позже действие многие механизмов повреждения клеток организма и их частей стали рассматриваться как имеющие параллельное влияние, а врожденный предел
прочности ко многим поражающим влияниям стал рассматриваться
в рамках системно-популяционного подхода, предполагающего, что
оптимальное, для ее выживания, распределение ресурсов в популяции детерминирует продолжительность жизни организма.
Продолжительность жизни, помимо средовых факторов, зависит от
двух эндогенных факторов – это предрасположенность к сцепленным с возрастом болезням (таким как онкологические заболевания)
и процессы старения. В ряде работ показана корреляция этих факторов – грызуны с мутантными генами, продляющими или укорачивающими жизнь, имели однонаправленное уменьшение или увеличение предрасположенности к серьезным возрастным заболеваниям и
процессов старения тканей и систем организма (например, Roichman
et al., 2021).
Эволюционно-генетический подход к старению. Гипотеза,
которая легла в основу генетического подхода, была предложена
П. Медаваром в 1952 г. Поскольку в естественных условиях животные очень редко доживают до возраста, когда запускаются явственные процессы старения, те формы генов, которые проявляются на
протяжении поздних периодов жизни, подвергаются довольно слабому эволюционному давлению, даже если они отрицательно влияют
на выживание и способность к размножению. Таким образом, мутации подобного рода могут накапливаться и проявляться в случае,
если животное или человек доживает до времени проявления их
негативного эффекта.
Позже Д. Уильямс предположил, что гены с плейотропным (множественным) эффектом могут иметь разный эффект для выживания
организмов на протяжении разных периодов жизни, то есть некоторые гены полезны в молодом возрасте, когда идет активный отбор
тех, кто способен лучше выживать и давать больше жизнеспособного
потомства, но вредны позднее, когда естественный отбор действует
уже слабо. Например, гипотетический ген, который увеличивает
фиксацию кальция в костях. Он полезен в молодом возрасте, уменьшая риск переломов, но увеличивает риск остеоартрита позже из-за
избыточной кальцификации суставов. В естественных условиях такой ген фактически не имел бы негативного эффекта, поскольку
80
большинство животных погибло бы задолго до появления негативного влияния, однако пожилое животное – его носитель – в зоопарке
может страдать от остеоартрита. Эта идея сейчас известна как «антагонистическая плейотропия» (antagonistic pleiotropy).
Эмпирические исследования выявили у некоторых организмов
гены с подобным плейотропным эффектом, однако сообщается, что
четкие эмпирические подтверждения этих гипотез немногочисленны.
В экспериментах, где дрозофилы отбирались по продолжительности жизни, ожидалось, что, согласно теории антагонистической
плейотропии, это снизит их плодовитость. Долгоживущие мушки,
однако, при определенном снижении ранней плодовитости затем догоняли по успешности размножения контрольную группу и имели
высокую позднюю плодовитость, превосходя в итоге контроль. Авторы полагают, что условия жизни выступают переменной, которая
влияет на проявления генетически детерминированных признаков, и
попытка воспроизвести в лабораторной среде соответствующие модели может приводить к результатам, отличным от наблюдаемых в
иных средовых условиях (Leroi et al., 1994).
Эволюционно-физиологический подход к ст а р е нию . Гипотезы в рамках этого подхода предполагают, что организм распределяет свои ограниченные ресурсы между нуждами поддержки тела
и размножением наиболее оптимальным образом. Поддержание тела
должно осуществляться только настолько, насколько это необходимо на протяжении обычного времени выживания в природе.
Например, если 90 % диких мышей в естественных условиях погибает на протяжении первого года жизни, преимущественно замерзая,
инвестиции ресурсов в выживание на протяжении более значительного времени будут касаться только 10 % популяции. Исходя из
этого, трёхлетняя продолжительность жизни мышей достаточна для
выживания популяции, а ресурсы, которые не идут на более длительное поддержание гомеостаза, перераспределяются на лучшее сохранение тепла или интенсивность размножения.
Согласно этому подходу, генетическая основа обеспечивает устойчивость соматических клеток к повреждениям, увеличение числа повреждающих факторов сокращает жизнь, а гаметы имеют более высокую степень защиты от повреждения.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]