Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая психофизиология. Клеточно-молекулярный уровень организации центральной нервной системы и роль его нарушений в формировании психических рас
.pdf
61
и молодого человека, возможности «подстраивать» работу мозга под
особенности среды.
Нарушения миелиновой оболочки и перспективы их лечения. Нару-
шения миелинизации описывают при раннем старении, рассеянном
склерозе, лейкодистрофии, периферических нейропатиях, биполярном аффективном расстройстве, дефиците внимания, аутизме, шизофрении. Не всегда понятно, являются ли эти нарушения базовыми
или происходящими от других причин. В целом болезни миелина
можно разделить на две группы: миелинопатии, обусловленные дефектом миелина, и миелинокластии, в основе которых лежит разрушение нормально синтезированного миелина. Демиелинизация может быть также последствием травм и химических повреждений, когда нарушается питание глиальных клеток, они атакуются клетками
иммунной системы и гибнут. Дезорганизованный и поврежденный
миелин, а также проникающий при патологических процессах в головной мозг из крови фибриноген могут активировать микроглию,
которая закрепляет в организме повреждение миелина за счет высвобождения медиаторов воспалительного процесса.
У многих людей, страдающих шизофренией и биполярными расстройствами, обнаружен дефект в гене, регулирующем синтез нейрорегулина. Показано, что при шизофрении снижается количество олигодендроцитов. Время дебютов шизофрении в подростковом и раннем взрослом возрасте связывают, в частности, с нарушениями пластичности, связанными с активно проявляющимися в это время дефектами миелинизации.
В настоящее время описаны белки (например, Klotho), улучшающие созревание олигодендроцитов и их клеток-предшественников, а,
следовательно, улучшающие и миелинизацию. При их дефиците
ускоряется старение головного мозга, появляются когнитивные
нарушения. В перспективе дальнейшие исследования в этом направлении позволят разработать средства восстановления миелиновых
оболочек нервов.
Широкие возможности открывают и исследования стволовых клеток как предшественников олигодендроцитов и микроглии. Заболевания миелина моделируются на лабораторных крысах, также возможности применения стволовых клеток активно изучаются на клеточных культурах.
62
Возможности использования микроглии в лечении заболеваний
нервной ткани. Иммунокомпетентные клетки глии играют противо-
речивую роль в динамике различных заболеваний ЦНС и компенсации последствий травм. Например, при болезни Альцгеймера на ранних стадиях ее развития микроглия замедляет токсическое действие
накапливающихся в нейронах бета-амилоида, образуя защитный барьер вокруг него и замедляя его повреждающее действие. Однако на
более поздних стадиях микроглия способствует разрушению синапсов и нейронов, выделяя цитокины, что, как полагают, ведет к нарастанию когнитивной недостаточности.
На ранних стадиях болезни Паркинсона микроглия замедляет
прогрессирование болезни, разрушая α-синуклеин (тельца Леви). По-
казано, что при препятствии очищению микроглией α-синуклеина
увеличивается продукция противовоспалительных цитокинов, что
способствует гибели нейронов и двигательной дисфункции; таким
образом, микроглия способствует выживаемости нейронов. На по-
следующих стадиях заболевания микроглия уничтожает дегенерирующие нейроны.
При боковом амиотрофическом склерозе (БАС) интактные клетки
глии способствуют восстановлению поврежденных нейронов, а
также вырабатывают нейротропное вещество, препятствующее разрушению тела нейрона, хотя и не влияющее на срок жизни аксона.
И, наоборот, к дегенерации самих двигательных нейронов причастно
их окружение – здоровые нервные клетки поражаются из-за находящихся рядом поврежденных клеток глии.
Поэтому разрабатываются как методы транспортировки микроглиальных клеток к проблемным участкам в ЦНС, так и методы блокировки путей, активирующих систему фагоцитоза, для применения
в разных ситуациях.
Нейротропные вещества, факторы роста, выделяемые глиальными клетками, важны для регуляции процессов нейрогенеза, мигра-
ции нейронов, компенсации травматических или нейродегенеративных поражений. Недостаток выработанного микроглией белка програнулина является причиной, например, лобно-височной деменции,
повышение же его уровня способствует сохранению жизнеспособности нервных клеток. Подавление активности выделения фактора роста применяется при борьбе с опухолями нервной системы, особенно
63
в случае глиом (встречающихся из-за способности глиальных клеток
к делению много чаще, чем опухоли, происходящие из нейронов).
При травме в ответ на повышенную импульсацию нейронов глиальные клетки высвобождают факторы роста, трофические факторы,
что в норме должно способствовать облегчению передачи сигнала и
восстановлению функции нейронов. Однако и этот механизм может
иметь негативную оборотную сторону – в ряде случаев формируется
стойкая повышенная возбудимость, вызывающая «замкнутый круг»
стимуляции глии все более активными нейронами. Как полагают,
этот механизм лежит в основе развития хронической боли. Активность глии, направленная на восстановление нормальной импульсной активности цепей нейронов, препятствует в случае хронической
боли обезболивающему действию наркотических анальгетиков, купирующих боль, опиатов.
64
Молекулярные механизмы циркадных ритмов и их нарушения
Биологические ритмы представляют собой периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических
процессов и явлений. Их наличие можно наблюдать на всех уровнях
организации живой материи, от молекулярного и клеточного до биосферного. Как самостоятельные области знания выделяются хронобиология (раздел биологии, изучающий циклические процессы в
биологических системах разного уровня организации) и хрономедицина (направление, использующее хронобиологические знания для
профилактики и коррекции заболеваний, сохранения здоровья).
Огромное внимание уделяется изучению циркадных (циркадианных) ритмов, представляющих собой циклические колебания интенсивности различных биологических процессов, связанные со сменой
дня и ночи, и ультрадианных, имеющих период менее суток (до долей секунды). Прежде всего это связано с тем, что эндогенные и экзогенные нарушения биоритмов тесно связаны со многими патологическими процессами в живых организмах.
Для суточных ритмов на примере различных видов растений и
животных, а также для человека было показано наличие их внутренних механизмов, а также механизмов, синхронизирующих внутренний ритм с суточным колебанием абиотических параметров (светлое
и темное время суток, температура, влажность и т.д.). При описании
эндогенного (внутреннего) водителя суточного ритма был применен
и широко вошел в научный обиход термин «внутренние, или биологические, часы».
Исследование молекулярно-биологической природы этих часов
началось в 1960–1970-х годах. Были описаны три мутантные линии
дрозофил, циркадные ритмы которых имели отличия от таковых
у плодовых мушек дикого типа. В результате дальнейших исследований было установлено, что у мутантных линий изменены аллели
локуса, получившего название per (сокращение от period). В отсутствие обычных сигналов окружающей среды период околосуточной
активности у мушек дикого типа составлял 24 часа, у мутантов per-s
– 19 часов (short period), у мутантов per-l – 29 часов (long period),
у мутантов per-0 суточные ритмы отсутствовали. Позже наличие белков, кодируемых геном per, и их суточные колебания были показаны
65
во многих клетках дрозофил, участвующих в генерации их циркадного ритма. В 1990-е гг. у дрозофилы был описан ген Tim, кодирующий белок, участвующий в управлении уровнем белка PER по принципу обратной связи.
У млекопитающих, в том числе у человека, основными генами,
лежащими в основе циркадианного молекулярного осциллятора супрахиазматического ядра гипоталамуса, являются гены mPer1 и
mPer2 (m – mammalian). Было показано, что экспрессия mPer1 и
mPer2 регулируется транскрипционными факторами CLOCK и
BMAL1. Гетеромеры (соединенные в комплекс белки)
CLOCK/BMAL1 связываются с промоторами («стартовой площадкой» для начала транскрипции) генов mPer1 и mPer2, что инициирует
синтез соответствующей мРНК. мРНК транслируются в цитоплазме
клеток супрахиазматического ядра гипоталамуса в белки mPER1 и
mPER2. Эти белки проникают в ядра клеток и связываются с продуктами генов mCRY1 и mCRY2. Этот комплекс подавляет транскрипцию генов mPer1 и mPer2, дезактивируя гетеромер CLOCK/BMAL1.
Таким образом, по механизму отрицательной обратной связи формируется чередование подъёмов и спадов продукции мРНК, а затем и
самих белков mPER1 и mPER2 с фазой, равной приблизительно 24 ч.
Поступающие от сетчатки глаза сигналы об уровне освещенности
синхронизируют этот цикл со световым днем.
Эндогенный цикл, задаваемый работой биологических часов, был
описан как период tau. Его продолжительность (которая может составлять как более, так и менее 24 часов) практически полностью
обусловлена генетическим полиморфизмом описанных выше ключевых генов и ряда подконтрольных им, clock controlled genes (ccg).
Было показано, что коммуникация между отдельными нейронами
супрахиазматического ядра гипоталамуса играет решающую роль
для формирования tau (Doi et al., 2011). Факторы, которые влияют на
взаимодействие этих нейронов (ангиотензин-вазопрессин, вазоинтестинальный пептид, суточная динамика ионов K+, Na+, Mg2+, цАМФ)
также включены в управление биологическими часами. Синхронизация активности нейронов центрального осциллятора гипоталамуса
описывается не как изначальная особенность их функционирования,
но как возникающая в результате активности специфических нейронных групп, которые и формируют выходной сигнал и определяют фазовую структуру и период СХЯ на выходе (Herzog et al., 2017).
66
Основными описанными механизмами распространения сигналов
СХЯ в другие отделы мозга является ритмическая продукция вазопрессина его нейронами и влияние на синтез и высвобождение мелатонина в эпифизе. Описывают вовлечение глутамат- и ГАМК-эргических, других пептидергических и моноаминергических систем в
распространение сигналов СХЯ, контролирующих процессы, зависящие от времени суток (Ткачева и др., 2018).
Помимо клеток гипоталамуса, собственный механизм биологических часов был описан для клеток кожи (регуляция процессов пролиферации, восстановления клеток), печени (регуляция обмена веществ).
Глобальное значение циркадных ритмов связано с периодами активности организма, направленными наружу (контакт с окружающей
средой) и внутрь (восстановительные, ростовые, продуктивные процессы). Дневные и ночные млекопитающие демонстрируют разные
механизмы, связывающие активность СХЯ и ритмы других отделов
мозга, внутренних органов, в зависимости от периода сна и бодрствования.
В период ночного сна человека возрастает активность иммунной
системы, синтетические и пролиферативные процессы, процессы
восстановления клеток, выведения вредных продуктов обмена веществ. В дневное время ресурсы организма перенаправляются во взаимодействие с окружающей средой. При десинхронизации ритмов
работы многих клеток, органов и их систем как во взаимодействии с
окружающей средой, так и друг с другом все эти процессы могут
нарушаться.
Ультрадианные ритмы связаны с работой внутренних органов
(сердечный ритм, дыхательная активность), секрецией гормонов в
структуре регуляторных процессов, в организации сна и бодрствования, цикличности форм поведения и т.д.
Цикличность функционирования гормональной, иммунной, пищеварительной и прочих систем организма – необходимое условие
их нормальной работы; при нарушении циркадных ритмов практически в каждой их них обнаруживается снижение оптимального функционирования. Дисрегуляция циркадных ритмов приводит к нарушениям сна, эмоциональной сферы, раннему старению и снижению
продолжительности жизни, повышению частоты онкологических за-
67
болеваний. Эти нарушения могут быть связаны как с внешними причинами – например, посменной работой в ночные часы, так и с эндогенными факторами - генетическими нарушениями.
Роль внешних факторов показана во многих исследованиях, где
изучались люди, работающие в ночные смены, за полярным кругом
и т.д. Так, например, по данным С.П. Медгал и др., обследовавших
более 100 тыс. женщин, работавших посменно, гормонзависимый
рак молочной железы в этих условиях возникал на 36% чаще (Medgal
et al., 2005). Эндогенные факторы изучаются прежде всего с помощью животных, имеющих генетический полиморфизм. Например, у
мышей с мутациями в гене Per3 наблюдался нестандартный цикл
сна-бодрствования и некоторые признаки депрессии, снижение продолжительности жизни; трансгенные мыши с «выключенным» Per3
демонстрировали симптомы достаточно тяжелой депрессии в условиях искусственно созданного в лаборатории короткого светового
дня – т. е. симптомы сезонного аффективного расстройства.
Как было указано выше, биологические часы, по всей видимости,
участвуют в контроле роста тканей. В тканях, подверженных быстрому обновлению, процессы клеточной пролиферации и апоптоза
подчинены суточному ритму. Деление опухолевых клеток происходит соответственно автономному ритму, отличающемуся от ритма
неопухолевых клеток того же типа. Также есть основания полагать,
что циркадианные гены оказываются вовлечены в ответы на генотоксический стресс, поскольку сходным осложнением у пациентов,
находящимся на лучевой и химиотерапии, являются нарушения сна.
Также по данным многих исследований делается вывод о том, что
ключевые циркадианные гены вносят определенный вклад в поддержание гомеостаза в организме при ответе на стрессы различного
типа, в частности на повреждение ДНК, и при их нарушении устойчивость к стрессу снижается.
Мутации в других генах также приводят к нарушениям цикла сонбодрствование (например, описаны колебания продолжительности
сна при полиморфизме гена, кодирующего протеинкиназу SIK3, активную во многих клетках организма (Dijk, Winsky-Sommerer,
2016)). Дрозофилы с мутацией в гене Rim, ортолог которого у человека связан с шизофренией, демонстрировали нарушения социального поведения, обоняния и циркадных ритмов, сходные с наблюдаемыми при шизофрении. Интересно, что применение галоперидола у
68
этой линии дрозофил восстанавливало уровень дневной и ночной активности до нормы (Hidalgo et al., 2021). Накопление подобных данных указывает на генетическую природу особенностей регуляции
сна.
Корректирующее влияние солнечного света / наступления темноты на циркадианные ритмы позволяет подстроить их к фактической дневной активности, а также к смене сезонов. Солнечный свет
необходим для нормальной выработки дофамина, который является
основным нейромедиатором сетчатки глаза; недостаток солнечного
света связывают с развитием нарушений зрения и формированием
сезонных депрессий и депрессий у лиц, живущих, работающих в ме-
стах с недостаточностью солнечного освещения (например, во время
полярной ночи). Делаются попытки компенсации этих состояний с
помощью искусственного освещения. Перенапряжение синхронизирующих систем, например, у работников авиалиний, часто меняющих часовые пояса, также ведет к нарушениям циркадных ритмов и
росту риска соответствующих патологий.
Индивидуальные различия циркадных ритмов образуют разные
хронотипы, имеющие генетическую основу (так, для хронотипа с
большей активностью в утренние часы показано наличие длинной
копии гена hPer3 – human period gene 3, а для «вечернего» хронотипа
короткой копии; мутация гена hPer2, описываемая как синдром смещения фазы сна, встречается в «утреннем», но не «вечернем» хронотипе). Носители разных хронотипов имеют разную скорость хода
биологических часов (периода tau). Показано, что наиболее близок к
24-часовому циклу tau носителей умеренно утреннего (с пиком активности в утренние часы) хронотипа.
Показана разная уязвимость людей с разными хронотипами к психическим расстройствам; так, показано, что те, кто имеет пик активности в вечернее время, более подвержены риску эндогенной депрессии и ее повторяющихся эпизодов, сезонной депрессии, неврозов,
чем имеющие наибольшую активность в утренние часы. Описана
большая склонность вечернего хронотипа к некоторым формам аддиктивного поведения (курение, алкоголизм). Люди с утренним пиком активности показали более высокий уровень положительных
эмоций при самоотчетах, чем те, кто имеет дневной и вечерний пик
активности (по: Глуткин и др., 2017).
69
В обширном исследовании, включившим анализ более чем 400
тыс. участников, была показана высокая ассоциация вечернего хронотипа с риском заболеваемости и более ранней смертностью
(Knutson, von Schantz, 2018). Не исключено, что эта взаимосвязь возникает из-за несоответствия вечернего хронотипа социальному
ритму жизни и возникновению внешнего десинхроноза – в частности, социальному джетлагу (десинхронизации между фазой эндогенных БЧ и социальными факторами) (Roenneberg et al., 2003). Как показано в ряде исследований, выраженность социального джетлага
имеет прямую связь с комплексными метаболическими нарушениями, сопровождающими в том числе процесс старения – со снижением липопротеинов высокой плотности, повышением триглицеридов, инсулина натощак, резистентности к инсулину, риском метаболического синдрома, предрасположенностью к сахарному диабету
второго типа и атеросклерозу, а также более высокой распространённость нарушений сна и более высоким уровнем стрессовых гормонов
(Губин, Коломейчук, 2019). Метаболический стресс описывается как
повседневный источник хронических нарушений обмена веществ
(Юрьева и др., 2020).
Альтернативная гипотеза предполагает, что носители определенных хронотипов лучше адаптируются к социальному ритму жизни.
Гипотеза циркадного резонанса предполагает, что организмы с
наиболее точным значением периода tau наиболее устойчивы к факторам десинхроноза. Так, в ряде исследований на нескольких видах
грызунов и приматов было показано, что точный эндогенный tau ассоциирован как с более высокой и устойчивой к десинхронизации
циркадной амплитудой, так и с большей продолжительностью жизни
(Губин, Коломейчук, 2019).
В немногочисленных исследованиях на человеке показаны изменения хронотипов с возрастом. Более обширные данные по возрастной динамике биоритмов описаны на классических моделях лабораторных животных. Например, в одном из недавних исследований при
сравнении биоритмов у молодых (5 дней) и старых (55 дней) дрозофил была показана потеря суточных изменений активности у более
чем половины имеющих ее генов и появление ритмической активности у других генов. Многие из генов, становящихся ритмически активными в старшем возрасте, активировались у молодых дрозофил в
70
ситуации окислительного стресса (в среде с повышенным содержанием кислорода). Гены, связанные с противодействием действию
стресса, также работали у молодых дрозофил согласно суточному
ритму. Исследователи отмечают, что некоторые из этих же генов переходят в активный режим и у людей, страдающих онкологическими
заболеваниями, при этом предполагая, что постоянное их пребывание во включенном состоянии может нести побочные вредные эффекты для организма. Нокаутные по гену CLOCK молодые дрозофилы теряли суточную ритмику антистрессовых генов.
Авторы заключают, что с возрастом происходит не ухудшение работы биологических часов, но изменение генетических механизмов
их функционирования (Kuintzle et al., 2017).
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]