Добавил:
Richie
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:
Противотуберкулезные средства
Препараты второго ряда с уникальными механизмами (I)
Линезолид
Классификация: Синтетический антибиотик класса оксазолидинонов.
Бактериостатик (может быть бактерицидным для некоторых штаммов).
Механизм: Связывается с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы в
области, отличной от других антибиотиков. Блокирует образование
инициирующего комплекса 70S – самой первой стадии синтеза белка.
Клиническая значимость: Высокоэффективный резервный препарат при
ШЛУ-ТБ (широкой лекарственной устойчивостью).
Токсичность: При длительном применении (несколько месяцев) –
миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, нейтропения), периферическая
и оптическая нейропатия.
Противотуберкулезные средства
Деламанид - препарат для лечения туберкулеза с широкой лекарственной
устойчивостью (ШЛУ-ТБ)
Классификация
I. По химической структуре и группе:
Группа: Нитро-дигидро-имидазо-оксазолы.
Представитель: Деламанид (Delamanid, DLM, Deltyba®).
Аналоги: Является представителем нового класса противотуберкулезных средств, к
которому также относится претоманид.
II. По клинической значимости:
Препарат резервный (второго ряда) нового поколения.
Ключевое применение: Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью
(ШЛУ-ТБ), когда варианты лечения резко ограничены.
Статус: Одоблен ВОЗ и EMA для использования в комбинированных схемах лечения
МЛУ/ШЛУ-ТБ у взрослых, подростков и детей.
Противотуберкулезные средства
Деламанид
Механизм действия
Является микобактерицидным про-препаратом (пролекарством). Его
механизм уникален и точечно нацелен на энергетический метаболизм
микобактерии.
Этап 1: Активация внутри микобактерии
Процесс: Микобактериальные нитроредуктазы (в частности, Ddn -
дегидро-деаза-флавин-зависимая нитроредуктаза) восстанавливают
нитрогруппу (-NO₂) в молекуле деламанида.
Результат: Образуются активные метаболиты, которые и оказывают
терапевтическое действие.
Противотуберкулезные средства
Деламанид
Механизм действия
Этап 2: Мишень действия – Синтез миколиновых кислот
Мишень: Активные метаболиты деламанида ингибируют ферменты,
участвующие в синтезе метокси-миколовых кислот и кето-миколовых
кислот.
Конкретный биохимический механизм: Подавляют работу
ферментного комплекса метоксимиколат-синтазы, блокируя
окисление длинноцепочечных жирных кислот, предшественников
миколиновых кислот.
Противотуберкулезные средства
Деламанид
Механизм действия
Этап 3: Клеточный
результат
•Нарушение синтеза миколиновых кислот приводит к дефекту формирования клеточной
стенки, аналогичному таковому при действии изониазида, но через ингибирование
другого биохимического звена.
•Активные метаболиты деламанида также обладают высокой реакционной
способностью и ингибируют дыхательную цепь микобактерий. Это приводит к
нарушению синтеза АТФ и энергетическому голоду клетки.
Противотуберкулезные средства
Деламанид
Механизм действия
Итог: Бактерицидный эффект
в отношении как активно
делящихся, так и
персистирующих
(дремлющих) форм
микобактерий.
[Деламанид (про-препарат с нитрогруппой)]
↓
Проникает в микобактерию туберкулеза (МБТ)
↓
Активация нитроредуктазой (Ddn)
↓
[Активные метаболиты]
↓
Двойной механизм действия:
1. Нарушение синтеза МЕТОКСИ- и КЕТО-МИКОЛОВЫХ
КИСЛОТ
↓
Дефект клеточной стенки МБТ
↓
2. Ингибирование бактериальной ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ
↓
Нарушение синтеза АТФ → Энергетическое истощение
↓
ГИБЕЛЬ КЛЕТКИ → БАКТЕРИЦИДНЫЙ ЭФФЕКТ
Противотуберкулезные средства
Стандартные режимы химиотерапии
Чувствительный ТБ (по ВОЗ):
• Интенсивная фаза (2 месяца): HRZE (Изониазид, Рифампицин,
Пиразинамид, Этамбутол).
• Фаза продолжения (4 месяца): HR (Изониазид, Рифампицин).
ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ):
• Устойчивость как минимум к H и R.
• Режимы на основе препаратов 2 ряда, включая бедаквилин,
фторхинолоны, линезолид.
• Длительность лечения – 9-18 месяцев и более.
Противотуберкулезные средства
Мониторинг эффективности и безопасности терапии
• Эффективность:
• Клиническая динамика (уменьшение симптомов).
• Бактериологическая (микроскопия мазка мокроты, посев).
• Рентгенологическая динамика.
• Безопасность (скрининг токсичности):
• Перед началом: Печеночные пробы (АСТ, АЛТ), креатинин, острота зрения.
• Во время лечения: Регулярный опрос о симптомах (тошнота, рвота, боль в
животе, изменение зрения), контроль АСТ/АЛТ.
• Обучение пациента симптомам-маркерам нежелательных реакций.
Противотуберкулезные средства
Заключение и ключевые тезисы
1.Лечение ТБ – длительный и сложный процесс, требующий строгого
соблюдения принципов химиотерапии.
2.Препараты 1 ряда (HRZE) – основа лечения лекарственно-
чувствительного ТБ.
3.Основная проблема – рост лекарственной устойчивости МБТ, что
требует применения более токсичных и дорогих препаратов 2 ряда.
4.Знание механизмов действия, фармакокинетики и спектра
токсичности каждого препарата критически важно для выбора
адекватной терапии и мониторинга пациента.
5.Разработка новых препаратов (бедаквилин, деламанид) и режимов –
приоритетное направление современной фармакологии.
Противовирусные средства
Введение и общие принципы противовирусной терапии
Вирусы являются облигатными внутриклеточными
паразитами, использующими метаболические пути
клетки-хозяина.
Основная мишень:
✓ Препараты нацелены на вирус-специфические
ферменты и процессы (вирусная пенетрация,
репликация, сборка).
Ключевые мишени терапии:
• Блокирование прикрепления и проникновения вируса в
клетку.
• Ингибирование репликации вирусного генома (ДНК- и РНКполимеразы).
• Ингибирование процессов сборки и выхода вирионов из
клетки.
Проблемы: Узкий спектр действия, развитие
резистентности, токсичность.
Соседние файлы в папке 1 семестр