Добавил:
Richie
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:
Противотуберкулезные средства
Противотуберкулезные препараты группы ГИНК
Механизм действия
Этап 2: Мишень действия – Синтез миколовых кислот
Мишень: Ферментная система InhA (еноил-ацил-переносящий белок-
редуктаза) и KasA (бета-кетоацил-ACP-синтаза).
Процесс ингибирования:
• Активный радикал изониазида ковалентно связывается с кофактором (НАД) или
непосредственно с субстратом фермента InhA.
• Образуется стабильный комплекс INH-NAD-adduct.
• Этот комплекс прочно связывается с активным центром InhA, блокируя его
функцию.
Биохимический результат: InhA участвует в цикле удлинения жирных
кислот. Его ингибирование приводит к:
• Нарушению синтеза миколовых кислот – уникальных, очень длинных (C70-C90)
бета-гидроксижирных кислот.
• Миколовые кислоты являются ключевым структурным компонентом клеточной
стенки МБТ, образуя с пептидогликаном и арабиногалактаном прочный
миколово-арабиногалактановый комплекс.
Противотуберкулезные средства
Противотуберкулезные препараты
группы ГИНК
Механизм действия
Этап 3: Клеточный результат
• Нарушается формирование клеточной
стенки.
• Стенка становится проницаемой, теряет
свою прочность и барьерные функции.
• Происходит потеря клеточного
содержимого.
• Итог: Бактерицидный эффект в
отношении активно делящихся
микобактерий.
[Изониазид (про-препарат)]
↓
Проникает в микобактерию туберкулеза (МБТ)
↓
Активация ферментом KatG
↓
[Активная форма: Изоникотиноил-радикал + INH-
NAD-adduct]
↓
Блокирует фермент InhA (ENR)
↓
Нарушает синтез МИКОЛОВЫХ КИСЛОТ
↓
Дефект клеточной стенки МБТ
↓
Потеря осмотической стабильности → ЛИЗИС
КЛЕТКИ → БАКТЕРИЦИДНЫЙ ЭФФЕКТ
Противотуберкулезные средства
Противотуберкулезные препараты группы ГИНК
Эффекты
1.Специфичность: Препарат высокоактивен именно в отношении
Mycobacterium tuberculosis, так как его активация зависит от
специфической бактериальной каталазы-пероксидазы (KatG).
2.Резистентность: Основные механизмы устойчивости МБТ к
изониазиду:
• Мутации в гене katG (наиболее частая) → нарушение активации про-препарата.
• Мутации в промоторной области гена inhA → сверхэкспрессия мишени,
"затмевающая" эффект препарата.
• Мутации в самом гене inhA → изменение активного центра, куда не может
связаться INH-NAD-adduct.
3.Эффективность против разных популяций МБТ:
• Высокобактерицидная активность против интенсивно размножающихся
внеклеточных палочек.
• Слабая активность против "дремлющих" (персистирующих) форм с низким
метаболизмом, так как для активации препарата и синтеза мишеней требуется
активный бактериальный метаболизм.
Противотуберкулезные средства
Изониазид (H)
Фармакокинетика:
• Хорошая биодоступность при пероральном приеме.
• Проникает через все гистогематические барьеры (включая ГЭБ).
Побочные эффекты:
• Гепатотоксичность
(дозозависимая).
• Периферическая нейропатия
(профилактика – пиридоксин
(вит. B6)).
• Кожные реакции,
волчаночноподобный синдром.
• Метаболизм в печени путем ацетилирования
(генетический полиморфизм N-ацетилтрансферазы).
Противотуберкулезные средства
Рифампицин
Классификация
I. По химической структуре и группе:
Группа: Ансамицины (макроциклические антибиотики).
Основной представитель: Рифампицин (Rifampicin, RIF, R).
Полусинтетические производные:
• Рифабутин – обладает аналогичной противомикобактериальной активностью, но является
менее мощным индуктором цитохрома P-450, что важно при ко-инфекции ВИЧ/ТБ.
• Рифапентин – используется в интермиттирующих режимах и для латентной туберкулезной
инфекции.
II. По клинической значимости:
Препарат ПЕРВОГО ВЫБОРА (основной, ключевой):
• Рифампицин – один из двух краеугольных камней (наряду с изониазидом) современной
химиотерапии туберкулеза.
Противотуберкулезные средства
Механизм действия Рифампицина (R)
В отличие от изониазида, рифампицин
является готовым к действию веществом
и не требует активации.
Этап 1: Проникновение и мишень
Мишень: Бактериальная ДНК-зависимая
РНК-полимераза.
Субъединица: Препарат специфически
связывается с бета-субъединицей
фермента (кодируется геном rpoB).
Противотуберкулезные средства
Механизм действия Рифампицина (R)
Этап 2: Молекулярный механизм
ингибирования
• Рифампицин связывается с карманом в
структуре РНК-полимеразы вдали от
активного каталитического центра.
• Физический блок: Молекула рифампицина
стерически блокирует элонгацию
растущей цепи РНК после формирования
первых 2-3 рибонуклеотидов.
• Биохимический результат: Нарушается
процесс транскрипции – синтез
информационной РНК (мРНК) на матрице
ДНК.
Противотуберкулезные средства
Механизм действия Рифампицина
(R)
Этап 3: Клеточный результат
Остановка транскрипции приводит к:
• Нарушению синтеза белка.
• Блокированию всех метаболических
процессов, зависящих от обновления
белковых молекул (ферменты,
структурные белки).
Итог: Мощный бактерицидный
эффект в отношении внутри- и
внеклеточных популяций
микобактерий.
[Рифампицин (активная форма)]
↓
Проникает через липидные мембраны в
микобактерию
↓
Связывается с бета-субъединицей ДНК-зависимой
РНК-полимеразы (мишень rpoB)
↓
Стерически блокирует элонгацию цепи РНК
↓
НАРУШЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИИ (синтеза мРНК)
↓
Прекращение синтеза белка и критических
бактериальных белков
↓
НЕОБРАТИМОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ и ГИБЕЛЬ КЛЕТКИ
→ БАКТЕРИЦИДНЫЙ ЭФФЕКТ
Противотуберкулезные средства
Рифампицин (R)
Эффекты
1. Широта спектра действия:
Рифампицин активен не только против M. tuberculosis, но и против других бактерий
(стафилококки, легионеллы, нейссерии), а также показывает синергизм с другими
антибиотиками.
Это связано с консервативностью структуры РНК-полимеразы у разных бактерий.
2. Уникальная эффективность против "дремлющих" форм:
В отличие от изониазида, рифампицин обладает стерилизующей активностью.
Он убивает медленно метаболизирующие или "персистирующие" микобактерии,
которые находятся внутри макрофагов или в казеозных очагах. Это связано с тем,
что для блокирования уже существующей РНК-полимеразы не требуется активный
метаболизм бактерии.
Это свойство делает его незаменимым для предотвращения рецидивов.
Противотуберкулезные средства
Рифампицин (R)
Эффекты
3. Резистентность:
Развивается быстро и преимущественно за счет точечных мутаций в гене rpoB,
кодирующем бета-субъединицу РНК-полимеразы. Эти мутации изменяют структуру сайта
связывания, drastically снижая аффинность рифампицина к ферменту. Устойчивость к
рифампицину является маркером МЛУ-ТБ.
4. Фармакокинетика:
• Прием per os.
• Индуктор цитохрома P-450 (CYP3A4, CYP2C9) – ускоряет метаболизм многих
других ЛС (антикоагулянты, противозачаточные, др.).
• Выделяется с желчью и мочой (окрашивает мочу, слезы, пот в оранжево-красный
цвет).
Соседние файлы в папке 1 семестр