Добавил:
Richie
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:
Противотуберкулезные средства
Рифампицин (R)
Фармакокинетическая
особенность – индукция
цитохрома P-450:
Рифампицин является мощным
индуктором печеночных
микросомальных ферментов
(CYP3A4, CYP2C9 и др.).
Это приводит к ускоренному
метаболизму многих других
лекарственных средств
(пероральные контрацептивы,
варфарин, противосудорожные,
антиретровирусные препараты),
что требует коррекции их доз или
выбора альтернативной терапии.
Побочные эффекты:
• Гепатотоксичность (особенно в комбинации с изониазидом).
• Гриппоподобный синдром.
• Желудочно-кишечные расстройства.
Противотуберкулезные средства
Пиразинамид (PZA)
Классификация: Синтетический пиразиновый аналог никотинамида.
Препарат 1-го ряда.
Механизм действия:
• Про-препарат. Активен только после превращения в пиразиноевую кислоту (ПКК)
бактериальной пиразинамидазой/никотинамидазой (кодируется геном pncA).
• Мишень: Предположительно, нарушает синтез белка и транспорт мембран жирных
кислот, действуя на рибосомальную белкок RpsA и мембранный белок PanD.
Точный механизм до конца не изучен.
• Ключевая особенность: Проявляет бактерицидную активность только в
кислой среде (pH < 6.0) внутри фаголизосом макрофагов и в воспалительных
очагах казеоза.
Противотуберкулезные средства
Пиразинамид (Z)
• Клиническая значимость: Стерилизующий эффект.
Убивает персистирующие внутриклеточные формы МБТ,
находящиеся в состоянии метаболического покоя. Это
позволяет сократить длительность терапии.
• Резистентность: Мутации в гене pncA, приводящие к
нарушению активности пиразинамидазы.
• Побочные эффекты: Гепатотоксичность, гиперурикемия
(подагра), артралгии.
Противотуберкулезные средства
Этамбутол (E) (EMB)
Классификация: Синтетическое соединение.
Препарат 1-го ряда.
Механизм действия:
• Ингибирует фермент арабинозилтрансферазу
(кодируется геном embB).
• Этот фермент критически важен для
полимеризации арабиногалактана – ключевого
компонента клеточной стенки МБТ, связывающего
пептидогликан с миколовыми кислотами.
• Нарушает формирование клеточной стенки и
транспорт питательных веществ.
Противотуберкулезные средства
Этамбутол (E)
Клиническая значимость:
Бактериостатик. Используется в
основном для предотвращения развития
резистентности к другим препаратам (H,
R, Z) в начальной фазе лечения.
Побочные эффекты:
Нейроофтальмологическая токсичность – дозозависимая оптическая
нейропатия: ретробульбарный неврит (снижение остроты зрения,
нарушение цветовосприятия – красно-зеленые тона). Требуется контроль
остроты зрения и цветоощущения до и во время лечения.
Противотуберкулезные средства
Фторхинолоны (Левофлоксацин, Моксифлоксацин) - препараты второго
ряда
Классификация: Синтетические антибактериальные средства широкого
спектра. Препараты 2-го ряда, ключевые для лечения МЛУ-ТБ.
Механизм действия:
• Ингибируют два ключевых бактериальных фермента:
ДНК-гиразу (топоизомераза II) и топоизомеразу IV.
• ДНК-гираза отвечает за суперспирализацию ДНК,
топоизомераза IV – за разделение дочерних
хромосом после репликации.
• Блокирование этих ферментов приводит к
нарушению репликации ДНК, образованию
двуцепочечных разрывов и гибели бактериальной
клетки (бактерицидный эффект).
Противотуберкулезные средства
Фторхинолоны (Левофлоксацин, Моксифлоксацин) -
препараты второго ряда
• Клиническая значимость: Высокоэффективные пероральные
бактерицидные препараты для режимов лечения МЛУ-ТБ.
Моксифлоксацин обладает несколько более высокой in vitro
активностью против МБТ.
• Резистентность: Мутации в генах-мишенях gyrA и gyrB (для
ДНК-гиразы).
Противотуберкулезные средства
Побочные эффекты фторхинолонов при лечении
туберкулеза
При лечении туберкулеза фторхинолоны применяются в
высоких дозах и длительными курсами (12-24 месяца),
что значительно увеличивает риск развития нежелательных
реакций по сравнению с их короткими курсами при других
инфекциях.
Противотуберкулезные средства
Побочные эффекты фторхинолонов при лечении туберкулеза
1. Поражение опорно-двигательного аппарата (наиболее
характерно)
Тендинопатия и разрыв сухожилий:
• Частота: Наиболее известное и серьезное осложнение. Риск повышен у
пациентов старше 60 лет, а также при сопутствующем приеме
глюкокортикоидов.
• Локализация: Чаще всего ахиллово сухожилие, реже – сухожилия
вращательной манжеты плеча, четырехглавой мышцы.
• Патогенез: Точный механизм не ясен; предполагается повреждение
фибробластов и хелатирование ионов магния, необходимых для
функции тендоцитов.
• Клиника: Боль, отек, воспаление сухожилия. Разрыв может произойти
внезапно, даже после незначительной нагрузки.
Противотуберкулезные средства
Побочные эффекты фторхинолонов при лечении туберкулеза
1. Поражение опорно-двигательного аппарата (наиболее характерно)
• Артропатия:
• Проявляется болью в суставах, реже – отеком. Обычно обратима после отмены препарата.
• Задержка роста хряща (у детей):
• На основании данных экспериментов на молодых животных фторхинолоны традиционно не
рекомендовались детям. Однако опыт лечения МЛУ-ТБ у детей показал, что их применение
возможно по жизненным показаниям при тщательном мониторинге, и риск артропатии
оказался ниже, чем предполагалось.
NB! Черный ящик FDA (США):
Фторхинолоны имеют предупреждение в "черном ящике" о риске инвалидизирующих и
потенциально необратимых побочных эффектов, затрагивающих сухожилия, мышцы, суставы,
нервы и ЦНС. Их применение при нетуберкулезных инфекциях резервируется для случаев, когда
нет альтернативных вариантов.
Соседние файлы в папке 1 семестр