Основы токсикологии. Учебное пособие

I = ∙ КВИО ∙ ,

где а – коэффициент пропорциональности, учитывающий видовую чувствительность, характер действия яда и другие параметры; КВИО – коэффициент возможности ингаляционного отравления; Zchr – зона хронического действия; Zac – зона острого действия.

Определение ПДК содержит обоснование для изменения принятых ранее величин. Если получены новые данные о пороговых величинах, то происходит пересмотр ПДК. Так, ПДК бензола в разное время составляло 200 мг/м3, 100 мг/м3, 50 мг/м3, 20 мг/м3, 5 мг/м3. ПДК содержат основания для проектирования производственных зданий, вентиляции и оборудования, являются юридической основой предупредительного и текущего санитарного осмотра и основанием для оценки эффективности оздоровительных мероприятий.

В России приняты более низкие, чем в США, ПДК для окиси углерода (20 мг/м3, 100 мг/м3), дихлорэтана (10 мг/м3, 400 мг/м3). В нашей стране на предприятиях функционируют токсикологические и санитарные лаборатории, осуществляющие контроль содержания вредных веществ в рабочих помещениях, в сточных водах и т. д.

5.2. Комбинированное и комплексное воздействие различных факторов внешней среды на биологический объект

Под комбинированным действием понимают эффект одновременного влияния на организм нескольких факторов внешней среды, например токсичных веществ и высокой температуры окружающего воздуха, шума, вибрации. К комбинированному воздействию относится также совместное действие нескольких токсичных веществ.

Комплексным называется воздействие на организм одного и того же вещества, поступающего в организм различными путями (через дыхательные пути, желудок с пищей и водой, кожу).

Токсический эффект при совместном воздействии химических и физических факторов производственной сферы. Одним из вариантов подобной ситуации является токсический эффект совместного действия нескольких вредных для организма веществ. В этом случае возможны по крайней мере четыре варианта токсического эффекта:

1)однородное или независимое совместное действие различных веществ без изменения токсичности смеси;

2)синергическое совместное действие, усиливающее общий токсический эффект. Например, смертельная концентрация в крови многих препаратов психотропного действия снижается более чем в два раза при отравлении ими в сочетании с алкоголем;

71

3)антагонистическое совместное действие, приводящее к уменьшению или ликвидации ожидаемого токсического эффекта. Примером подобного рода могут служить антидотные взаимодействия между эзерином

иатропином;

4)извращение токсического действия яда, которое можно наблюдать на примере гипертонического криза, развивающегося при совместном приеме амитриптилина и тирамина (содержащегося в пиве и сухом вине), несвойственного этим препаратам токсического действия при раздельном их поступлении.

Воздействие токсических веществ на организм в условиях производства редко может быть изолированным от других неблагоприятных факторов, таких как высокая и низкая температура, повышенная, а иногда и пониженная влажность, вибрация и шум, различного рода излучения и др. Эффект при сочетанном воздействии вредных соединений с другими факторами может оказаться существенно иным, чем при изолированном воздействии того или иного фактора.

Комбинированное действие вредных веществ и повышенной температуры, как правило, усиливает и ускоряет развитие токсического эффекта. Температурный фактор в основном изменяет функциональное состояние организма. Нарушается терморегуляция, происходит потеря воды при высокой температуре, учащается дыхание, ускоряются многие биохимические процессы. Иначе говоря, действие яда производится на измененный организм, но, с другой стороны, воздействие яда на организм приводит к ослаблению его устойчивости к высокой температуре, нарушает терморегуляцию, т. е. возникает синдром взаимного отягощения. Поэтому предлагаются 5- и 10-кратные поправки для ПДК пестицидов, применяемых в жарком климате.

Действие пониженной температуры исследовано в меньшей степени. В ряде случаев происходит усиление эффекта (окись углерода), но не для всех уровней температуры.

О влиянии повышенной влажности воздуха на действие ядов на организм работ немного, но установлено, что действие раздражающих окислов азота усиливается из-за образования азотной кислоты. При повышенной влажности может нарушаться теплоотдача и теплорегуляция.

Повышенное барометрическое давление вызывает резкое изменение многих физиологических функций организма, что не может не влиять на эффект взаимодействия «яд–организм». Проявляется синдром взаимного отягощения. При пониженном барометрическом давлении возникает гипоксия, приводящая к усилению токсического действия.

Производственный шум усиливает токсическое действие и ускоряет его развитие. Доказано для стирола, окиси углерода, нефтяных газов. Аналогично действует вибрация.

Ультрафиолетовое облучение крыс приводит к уменьшению чувствительности их к этанолу, так как усиливаются окислительные процессы.

72

Загрязнение атмосферы больших городов вредными выбросами ведет к снижению естественной УФ-радиации, т. е. окружающая среда становится более опасной, и не только для рабочих.

Плохое питание (количественно и качественно) действует на состояние организма неблагоприятно и влияет на течение интоксикации. Ограничение питания стало распространенным методическим приемом для выявления вредного воздействия малых доз и концентраций.

Комплексное воздействие. Комплексное воздействие может иметь свои особенности хотя бы потому, что одни и те же химические агенты в зависимости от путей введения воздействуют на различные рецепторы. Кроме того, пути поступления определяют характер и скорость всасывания, превращений и выделения из организма. Поэтому комплексное воздействие нельзя отождествлять с простым увеличением дозы.

Для количественной оценки токсического действия при комплексном воздействии или воздействии нескольких факторов применяется термин «аддитивность» и две его градации больше или меньше.

Если комбинационный эффект равен сумме эффектов отдельных веществ, его следует считать аддитивным.

Если действие смеси веществ слабее, то оно считается «менее чем аддитивным», а если сильнее «более чем аддитивным». Последний вариант наиболее интересует токсикологов с точки зрения нормирования вредных веществ и обоснования их ПДК.

Применительно к наркотикам, не обладающих «серьезными последствиями», при установлении ПДК можно руководствоваться следующим правилом: сумма концентраций находящихся в воздухе наркотиков, выраженных в процентах от ПДК для каждого в отдельности, не должна превышать 100 %, однако если в смеси есть ядовитое вещество со специфическим механизмом действия (например, бензол), то сумма концентраций наркотиков в процентах от ПДК не должна превышать 100 %, а концентрация действующего вещества со специфическим механизмом действия не должна быть выше ПДК.

5.3. Токсиколого-гигиенический паспорт

Токсиколого-гигиенический паспорт нового соединения – это официальный документ в составе технологической и санитарно-гигиенической документации. В составлении токсикологического паспорта, а также карты предварительной токсикологической оценки новых химических веществ принимают участие токсикологи, гигиенисты, технологи, инженерыэкологи.

Сведения, которые вносятся в токсиколого-гигиенический паспорт. На основании физико-химических свойств, а также структурной формулы изучаемых новых веществ вычисляются токсикологические по-

73

казатели и ориентировочные предельно допустимые концентрации. Возможно ориентировочное регламентирование и по аналогии с близкими по строению и химическим свойствам веществами путем экстраполяции и интерполяции в рядах одного класса соединений. Эти данные вносятся в токсиколого-гигиенический паспорт.

Необходимая информация о физических, химических и физикохимических свойствах веществ представляется соответствующей технологической организацией, разрабатывающей производство и применение вещества. Наличие такого документа в составе технологической документации необходимо для правильной и обоснованной организации профилактических мероприятий и правил техники безопасности.

Прежде всего следует внести в паспорт сведения о структурной химической формуле вещества, его физических и физико-химических свойствах (молекулярный вес, температура кипения, упругость пара, растворимость

вводе, показатель преломления и другие константы). Эти сведения получают из справочной, учебной и научной литературы. Однако паспорт рассчитан на регистрацию более детальных сведений, поэтому при проведении ускоренной оценки в нем заполняются не все графы. Паспорт ориентирует

втом, что именно желательно знать о новом химическом соединении. Большое значение имеют сведения о стабильности изучаемого веще-

ства, поскольку в случае быстрых превращений соединения на воздухе необходимо учитывать возможную надобность исследования токсичности помимо основного продукта, и других соединений, образующихся при его разложении, если нужных сведений для оценки степени их токсичности не найдено.

Кроме того, требуются сведения о способах применения вещества в промышленности. Это имеет непосредственное значение для правильности даваемых по окончании исследований указаний, касающихся безопасности работы с данным химическим агентом. При этом необходимо также учесть имеющиеся токсикологические данные для веществ, сходных по химическому строению с исследуемым химическим соединением.

Расчет физико-химических констант вещества при отсутствии экспериментальных данных. При отсутствии сведений о физикохимических свойствах вещества студент должен определить для жидкостей хотя бы удельный вес.

Затем следует рассчитать концентрацию, насыщающую воздух, т. е. предельно достижимую концентрацию при температуре 20 °С по формуле

С20 = 18,271P·M мг/дм3,

где С20 – концентрация, насыщающая воздух при 20 С мг/дм3; Р – упругость пара при 20 С, мм рт. ст.; М – молекулярный вес; 18,271 – константа.

Для других температурных условий расчет необходимо провести по следующей формуле:

74

где Pt – упругость пара при данной температуре t.

При отсутствии данных об упругости пара следует вычислить ее приближенно по формуле

lg Pмм pт.cт = 3,5 – 0,0202 (t + 3),

где Р – атмосферное давление, мм рт. ст.; t – температура воздуха, oС.

Эта формула дает очень близкие к действительным величины для веществ с температурой кипения в пределах от 30 до 200 °C.

Следует также приближенно рассчитать коэффициент распределения вещества между водой и воздухом, расчет производится по формуле

где – коэффициент распределения вещества между водой и воздухом; S – растворимость вещества, г/л; Т – абсолютная температура (273,1 + t °C); 22,4 – объем грамм-молекулы газа, дм3.

Если нет данных для расчета по вышеприведенной формуле, следует произвести расчет по упрощенной формуле, пригодной при наличии сведений о коэффициенте распределения вещества между маслом и водой (К), согласно уравнению

lg = –0,73lg К + 2,9,

где – коэффициент распределения вещества между водой и воздухом; К – коэффициент распределения вещества между маслом и водой.

При отсутствии сведений о коэффициенте распределения вещества между маслом и водой (К) следует рассчитать его приближенное значение по уравнениям (1)…(7) для различных групп летучих органических соединений.

Для углеводородов:

где Мо – молекулярный объем, представляющий собой отношение молекулярного веса к плотности вещества или его удельному весу (M/d).

75

Следует также знать плотность паров по отношению к воздуху, которую можно вычислить по формуле

где М – молекулярный вес; d – удельный вес; 28,88 – молекулярный вес воздуха.

Создание токсиколого-гигиенических паспортов актуально для обеспечения безопасных условий труда и защиты окружающей среды.

5.4. Обоснование параметров токсикометрии для санитарно-гигиенической регламентации

Обоснование параметров токсикометрии является одной из основных задач токсикологии и, одновременно, одной из самых сложных. При проведении экспериментальных токсикологических исследований, в особенности имеющих целью обоснование предельно допустимых концентраций ядов во внешней среде, их продолжительность и условия проведения устанавливаются заранее. Естественно, что они в максимально возможной степени должны соответствовать реальным условиям, моделируемым в эксперименте.

Наиболее целесообразно продолжительность такого эксперимента устанавливать исходя из соотношения той доли жизни, в течение которой человек может подвергаться воздействию яда, и всей его жизни. Аналогичное соотношение должно быть сохранено и для выбранных подопытных животных.

Обоснование ПДК рабочей зоны (ПДКр.з). Работы по установлению ПДКр.з проводят в три этапа.

1.Обоснование временных допустимых концентраций ВДКр.з (ОБУВ).

2.Обоснование ПДКр.з.

3.Корректировка ПДКр.з в результате анализа условий труда рабо-

тающих и состояния их здоровья.

Для обоснования ПДКр.з необходимы все сведения об изучаемом веществе: условия применения и производства, агрегатное состояние при поступлении в воздух, химическая формула, молекулярная масса, плотность, растворимость в воде, кислотах и органических растворителях, температуры кипения и плавления, токсичность и характер воздействия при однократном введении и др. Все эти сведения вносятся в токсикологический паспорт.

Наиболее важным и ответственным этапом установления ПДКр.з является определение минимально действующей (пороговой) концентрации (ПК) в длительном (хроническом) эксперименте. Опыты проводятся в специальных затравочных камерах, выполненных из стойких к агрессивному

76

воздействию материалов (стекло, нержавеющая сталь, фторопласт и т. п.). Необходимые концентрации токсичных веществ в этих камерах создаются специальными дозаторами, к которым предъявляются высокие требования:

–стабильность концентрации подаваемого вещества;

–адекватность агрегатного состояния в затравочной камере его состоянию в воздухе рабочей зоны;

–равномерность распределения подаваемого вещества в воздушной среде камеры;

–исключение возможности попадания вещества на волосяной покров (кожу) и проникновения с пищей в организм животного.

Эксперимент по хроническому воздействию токсичных веществ на организм животных проводят в течение 4 мес. В качестве подопытных животных используют белых крыс, которых затравливают в затравочных камерах по 4 ч в день пять раз в неделю. Концентрацию исследуемого вещества в затравочной камере рассчитывают на основе летальных концентраций, полученных в краткосрочных опытах. Обычно изучают воздействие двух-трех концентраций, с помощью которых устанавливают подпороговую

ипороговую концентрации (ППК и ПК) по функциональным, биохимическим и другим показателям. Исследование каждой концентрации проводят на 36…48 животных обоего пола, которые должны быть равноценными по основным показателям: массе, росту и др. Наблюдение за животными проводят до начала затравки, во время хронического эксперимента и после прекращения затравки, в так называемый восстановительный период.

Определение подпороговой и пороговой концентраций (ППК и ПК) в хроническом эксперименте позволяет выявить особенности действия токсичного вещества, возможность адаптации животных к его воздействию, дает возможность выбрать значение ПДК. Переход к этому показателю осуществляется путем умножения пороговых концентраций на коэффициент запаса, который изменяется от 3 до 20. Коэффициент запаса особенно важен в тех случаях, когда имеет место эффект синергизма, увеличивается значение КВИО, расширяется зона хронического действия, возрастает коэффициент кумуляции, уменьшается зона острого действия и т. п.

Для утверждения ПДКр.з и включения его в санитарное законодательство разрабатывают и утверждают методику определения токсичного вещества в воздухе, обеспечивающую необходимую точность.

Обоснование ПДК токсичных веществ в атмосферном воздухе населенных мест, в воде, почве и продуктах питания. Обоснование ПДК токсичных веществ в атмосферном воздухе населенных мест проводят экспериментально с точно заданными условиями, которые обеспечивают большую точность и позволяют установить нормативы, не дожидаясь появления неблагоприятных последствий для здоровья населения. Эксперименты проводят в два этапа.

1. Определение пороговой и подпороговой концентрации ощущения запаха и, иногда, раздражающего действия.

77

Эти исследования выполняются с помощью волонтеров (добровольцев) на специальных установках, обеспечивающих подачу токсичных веществ в зону дыхания в строго дозируемых количествах.

После проведения многократных опытов полученные результаты подвергают статистической обработке для установления подпороговых и пороговых концентраций. Эти же материалы используют впоследствии для обоснования ПДКм.р – предельно допустимой максимальной разовой концентрации химического вещества в воздухе населенных мест.

2. Изучение действия токсичных веществ при их длительном воздействии на подопытных животных.

Продолжительность исследований в затравочных камерах составляет не менее 4 мес., причем в отличие от исследований по обоснованию ПДКр.з, токсичное вещество подается в затравочную камеру не 4 ч в сутки,

апостоянно, т. е. подопытные животные подвергаются воздействию изучаемого вещества круглосуточно в течение 4 мес. Так же, как и при обос-

новании ПДКр.з, животные подвергаются воздействию нескольких концентраций токсичного вещества, подаваемого в затравочную камеру. Обычно выбирают три концентрации: на уровне порога запаха; выше в 3…5 раз; ниже в 3…5 раз.

При отсутствии запаха у исследуемого вещества концентрации рассчитывают по специальным формулам в зависимости от гигиенических, токсикометрических показателей, физико-химических параметров или особенностей структуры вещества.

По материалам исследований с волонтерами и длительной затравкой

подопытных животных устанавливают ПДКсс – предельно допустимую среднесуточную концентрацию химического вещества в воздухе населенных мест, мг/м3. Основным критерием здесь служит концентрация, оказавшаяся наименьшей при различных реакциях (запах, раздражающее воздействие и т. д.) организмов человека и животных. При этом особое внимание уделяется возможности проявления отдаленных последствий,

аименно – возникновению эмбриотропных, гонадотропных, канцерогенных и других эффектов.

Аналогично проводят и экспериментальное обоснование величин предельно допустимых концентраций в воде, почве и продуктах питания.

Обоснование санитарных стандартов на лабораторных животных и других объектах. Еще совсем недавно существовало немало возражений, касающихся обоснования санитарных стандартов на лабораторных животных и других объектах. В настоящее время доказано, что в целом экспериментальные модели дают вполне удовлетворительные результаты: при острых воздействиях совпадения с чувствительностью человека отмечаются в 70 % случаев, при хронических воздействиях – в 95 % случаев.

Наиболее трудная и наименее формализованная часть токсикометрии состоит в установлении коэффициента запаса (К3) при перенесении экспе-

78

риментальных данных, полученных для животных, на человека. В целом, однако, подавляющее большинство санитарных стандартов, установленных на животных, с успехом проходит клинико-гигиеническую апробацию.

5.5.Организация токсикологических исследований при разработке

ивнедрении новых технологических процессов и производств

Достаточно серьезным является и вопрос об организации токсикологических исследований при разработке и внедрении новых технологических процессов и производств. Существующая в настоящее время последовательность включает в себя три этапа.

1.Предварительная токсикологическая оценка вещества начинается при разработке проектного задания или получении исходных материалов для проектирования. На данном этапе проводится рассмотрение теоретических схем реализации технологических процессов и литературных сведений о физико-химических свойствах, токсичности и опасности исходных, промежуточных и конечных продуктов. Расчетным путем определяются временные показатели (обычно временные допустимые концентрации или ориентировочный безопасный уровень воздействия); возможно ориентировочное регламентирование по аналогии с близким по химическому строению веществом при экстраполяции или интерполяции в рядах одного класса соединений.

Ориентировочные показатели доводят до сведения санитарноэпидемиологических и природоохранительных органов для оценки и контроля ими за работой лабораторных и пилотных установок (когда воздействию малоизученного вещества подвергаются не более 100 человек).

2.Полная токсикологическая оценка вещества должна быть завер-

шена до приема промышленного объекта в эксплуатацию и включает в себя эксперименты на животных, токсикологические испытания технологических опытных образцов, изучение возможных отдаленных последствий, обследование работающих на лабораторных и пилотных установках, разработку и утверждение методики анализа вещества в соответствующем объекте на данном уровне.

К моменту пуска технический руководитель (главный инженер) предприятия должен иметь токсикологический паспорт на каждое новое вещество, ПДК для которого отсутствует.

3.Клинико-статистическое натурное исследование осуществляется

втечение первых трех лет работы новой установки, процесса, производства, но, в целях изучения отдаленных последствий, а также комбинированного, комплексного и сочетанного действия вещества, может продолжаться и дольше. Основная задача этого этапа – проверка, подтверждение или корректировка экспериментальных величин ПДК.

79

5.6.Предварительный расчет некоторых токсикометрических параметров

Для определения класса опасности соединения необходимо знать токсикологические параметры. Одним из этих параметров является среднесмертельная концентрация СL50, и она определяется экспериментально на животных. Проведение эксперимента требует значительного времени, а потребность в определении классов опасности соединений возникает уже на стадии проектировании новых химических производств сведения о токсических свойствах.

Обоснование необходимости расчетных методов оценки токсичности химических веществ. В настоящее время число известных химических соединений составляет почти 10 млн и ежегодно возрастает примерно на 10 %. Около 15 % из числа вновь синтезированных веществ находит то или иное применение в различных областях человеческой деятельности. Согласно существующим требованиям, каждое внедряемое химическое соединение должно получить токсико-гигиеническую и экологическую оценку. Первичной минимальной токсикологической оценке должны подвергаться практически все химические соединения еще на стадии лабораторного синтеза.

Изучение биологической активности и, в частности, токсичности химических веществ для человека и животных – длительный и дорогостоящий процесс, связанный с проведением экспериментов. Поэтому на протяжении уже нескольких десятилетий ведется поиск альтернативных ускоренных методов оценки токсичности и опасности химических веществ, в частности, расчетные методы оценки токсичности и опасности химических веществ. Дополнительным стимулом повышения интереса к экспресс-методам этой оценки являются современные этические представления и нормы, резко ограничивающие область применения высших животных в различных исследованиях.

Несмотря на то что ускоренные методы исследования токсичности не заменяют подробного токсикологического изучения вещества, все же они дают представление о сравнительной токсичности веществ и об их местном действии. Установленные ускоренным методом ориентировочные значения CL50, DL50 и ОБУВ (ориентирововочный безопасный уровень воздействия) или ВДК (временно допустимая концентрация). ВДК (ОБУВ) могут служить дополнительным ориентиром при определении ПДК после проведения разносторонних, требующих длительного времени токсикологических исследований.

Расчетные методы на основе физико-химических констант или экспериментальных показателей токсичности. В результате расчетов на основе физико-химических констант или экспериментальных показателей токсичности получают эмпирические формулы (уравнения), которые представляют собой математическое выражение объективно существующих

80