Основы токсикологии. Учебное пособие

щим образованием пузырька. Он отрывается от мембраны и затем мигрирует в цитоплазму.

Активный транспорт – транспорт соединений против градиента концентрации и поэтому для него необходима энергия. По одну сторону мембраны носитель связывается с грузом, поглощая энергию. Затем комплекс «носитель–груз» транспортируется через толщу мембраны и распадается. Этот вид транспорта осуществляется при переносе ионов калия и натрия, накоплении йода в щитовидной железе.

Распределение токсичных веществ в организме. Компартментарные (ячеечные) модели. После всасывания вещество в организме распространяется с помощью кровотока в разных формах. Вид связи определяется сродством данного соединения к белкам и осуществляется ионными, водородными и Вандерваальсовыми силами. Считается, что любые металлы (за исключением щелочных) образуют соединения с белками, в первую очередь с альбуминами. Например, транспорт железа осуществляется -глобулином, а 90…96 % меди циркулирует в организме в виде комплекса с глобулинами церуплазмина.

Неэлектролиты частично растворяются в жидкой части крови, а частично проникают в эритроциты, где сорбируются на гемоглобине (угарный газ легко связывается с гемоглобином и поэтому накапливается в эритроцитах), который имеет большой положительный заряд и поэтому легко связывает анионы. Основные закономерности распределения неэлектролитов между кровью и различными тканями просты и сводятся к следующему:

–сразу после поступления в организм неэлектролит разносится по всем тканям и органам и задерживается в них. Динамическое распределение вещества определяется интенсивностью кровоснабжения органа или ткани;

–со временем большую роль начинают играть сорбционные свойства тканей. Происходит перераспределение веществ, которые начинают преимущественно накапливаются в тканях, сорбционная емкость которых оказывается для этих веществ наибольшей. Окончательное распределение можно назвать статистическим;

–распределение ксенобиотиков зависит от жирорастворимости. Жировая ткань, которая составляет 20 % веса, способна поглощать большие количества некоторых жирорастворимых веществ (эфир).

Ряд тканевых структур способен избирательно связывать лекарства. Например, акридиновые производные накапливаются под кожей, связываясь с коллагеном. Кожа при этом становится желтого цвета. Кератиновые ткани (волосы, кожа, ногти) также проявляют избирательность при связывании мышьяка.

Неорганические яды распределяются по иным закономерностям. Распределение катионов и анионов в организме различно. Для неорганических веществ характерно неравномерное распределение. Свинец накапливается в костях, немного в печени и почках.

61

Токсикологический показатель, который характеризует распределение – объем распределения, т. е. характеристика пространства, в котором распределяется данное вещество.

Каждый биологический объект представляет собой единство множества обособленных секторов и поэтому распределение лекарств зависит от разных транспортных возможностей, изменяющихся при переходе из одного сектора в другой. Очевидно, что липофильность, гидрофильность, ионная характеристика, полярность, величина и форма молекул играют определяющую роль.

Наиболее точно объем распределения можно определить при внутривенном введении яда, так как при этом точно известно количество яда, поступившего в кровь.

Для количественного описания прохождения яда через организм используют математические модели. Организм должен быть упрощен, расчленен на более простые части. Упрощения: плазма крови, основные органы и ткани гомогенны и изотропны. В этом случае организм состоит из конечного числа секторов, каждый из которых имеет определенные фи- зико-химические свойства. Распределение вещества между частями системы, состоящей из n частей, поддается математическому расчету.

В токсикологии используются следующие математические модели: общая, центральная и цепная. В этих моделях биологическая система максимально упрощается и расчленяется на компартментарные ячейки, которые разделены полупроницаемыми мембранами. Переходы токсичных веществ из одной ячейки в другую описываются соответствующими математическими уравнениями. На основании этого можно предсказать, какой может быть концентрация токсичного вещества в этих ячейках и на выходе из биологического объекта.

Самая простая математическая модель человека включает в себя три главных сектора, в которых может быть распределен яд: внеклеточная жидкость – 14 л; внутриклеточная жидкость – 28 л; жировая ткань, количество которой зависит от индивида.

Объем распределения зависит от трех основных физико-химических свойств данного вещества: водорастворимости, жирорастворимости и способности к диссоциации. Водорастворимые вещества распространяются во всем водном секторе организма (межклеточная и внутриклеточная жидкость) (около 42 л). Жирорастворимые накапливаются (депонируются) преимущественно в липидах.

Основным препятствием для водорастворимых веществ в организме являются мембраны. Процесс диффузии через них и будет определять накопление вещества внутри клетки, т. е. переход от распределения в 14 л к распределению в 42 л. Эти объемы соответствуют распределению маннита (14 л) и распределению мочевины (42 л), поэтому объемы распределения других соединений сравнивают с объемами распределения маннита и мочевины. Отравление веществами, растворимыми только во внеклеточ-

62

ной жидкости (т. е. в 14 л), позволяет надеяться на более быстрое очищение организма, чем в случае распределения в 42 л. Только знание объема распределения позволяет сопоставить скорость выведения яда из организма со скоростью снижения его концентрации в плазме крови и решить вопрос о поступлении новой порции яда из желудочно-кишечного тракта.

Основные пути выделения вредных веществ из организма и их относительный вклад в выделение основных видов химических веществ.

В процессе метаболизма образуются водорастворимые вещества и затем они удаляются либо через почки – основной экскреторный орган, либо вместе с желчью через ЖКТ, а также через другие экскреторные органы.

По значению они располагаются в следующем порядке: почки – кишечник – легкие – кожа. Хорошо растворимые в воде соединения выделяются главным образом через почки. Превращения ядов в основном ведут к образованию растворимых в воде соединений, и их выделение идет через почки.

Выделение через почки идет по двум механизмам: пассивной фильтрацией и активным транспортом. Структурная единица почки нефрон (1 млн шт.), состоит из клубочка и канальцев, которые представляет собой длинную полупроницаемую трубочку. В клубочке идет пассивная фильтрация через базальную мембрану за счет разности диаметров приносящего и выносящего диаметра. Кроме того, в почечных канальцах идет активный транспорт сильных органических кислот, коньюгатов с глюкуроновой кислотой. Состав первичной мочи: все низкомолекулярные составляющие крови и сывороточный альбумин. Объем суточный первичной мочи 180 л, но конечный – 0,6…2,5 л/сут.

Затем моча попадает в проксимальные канальцы, где происходит реабсорбция, т. е. возвращение жизненно важных веществ, а также жирорастворимых ядовитых веществ в кровяное русло. Реабсорбция происходит с помощью ферментов. Так, обратно всасываются калий, натрий, кальций, аминокислоты, глюкоза. Реабсорбция же воды происходит в сторону большего осмотического давления. Конечная моча содержит на 99 % меньше воды и белков.

В дистальных канальцах в основном происходит секреция ионов калия, натрия за счет обмена, а также продолжает происходить реабсорбция воды.

Летучие ядовитые вещества или летучие метаболиты могут выделяться через легкие в неизменном состоянии.

Значительно меньшую роль играет выделение через ЖКТ: практическое значение это имеет только для солей тяжелых металлов. Через кишечник удаляется желчь, не всосавшиеся вещества, попавшие путем реабсорбции.

Достаточно часто токсические вещества и их метаболиты выделяются сразу несколькими путями, причем преимущественное значение имеет какой-либо один из них. Например, большая часть спирта подвергается

63

в организме превращениям, а оставшаяся часть (10 % от общего количества) выделяется в неизменном виде с выдыхаемым воздухом, с мочой и, в небольшом количестве, с потом, калом, слюной, а также с молоком.

Клиренс – показатель скорости очищения биологических жидкостей или тканей организма от вещества в процессе его биотрансформации, перераспределения в организме, а также выведения из организма.

В незначительной степени с потом и слюной и с молоком выводятся неэлектролиты.

4.3. Искусственные системы детоксикации

Основные принципы оказания неотложной помощи и терапии при острых интоксикациях включают в себя:

–немедленное прекращение дальнейшего поступления в организм ядовитого вещества;

–максимальное уменьшение количества токсических веществ и их ядовитых метаболитов в крови и тканях;

–обеспечение нормального функционирования жизненно важных органов и систем;

–профилактику различных осложнений.

Лечебные мероприятия, применяемые при острых интоксикациях: ускоренное выведение токсичных веществ из организма, антидотная терапия, симптоматическая терапия.

Методы усиления естественной детоксикации организма. В организме человека постоянно происходит естественная детоксикация. Рассмотрим методы ее усиления.

Удаление ядов из желудочно-кишечного тракта. Яд, который не успел всосаться, из пищеварительного тракта удаляют промыванием желудка, вызыванием рвоты, с помощью слабительных средств, очистительных и сифонных клизм, применением сорбирующих, вяжущих и обволакивающих средств. Нередко удаление яда из желудка сочетается с применением средств, нейтрализующих токсичные вещества химическим путем. При отравлении тяжелыми металлами и мышьяком вводят унитиол.

Промывание желудка должно проводиться в первые часы отравления только зондом, при этом используется вода (10…20 л) с температурой 18…20 °С. При отравлении кислотами и щелочами промывание нужно проводить немедленно, так как отек пищевода затруднит введение зонда, а после спадания отека через 2…3 сут возможна перфорация. Промывные воды не должны содержать веществ, образующих газы, чтобы не было болевого синдрома. Рвотные препараты используют редко.

После промывания желудка назначают средства, замедляющие процесс всасывания яда активированный уголь. При отравлении жирорастворимыми веществами (анилин) вредно использование молока и масла.

64

Тяжелые металлы, соединяясь с белком, образуют нерастворимые альбуминаты.

Клизмы полезны, когда при сильной перистальтике яд достигает нижних отделов ЖКТ. Фосфорорганические соединения, хлоралканы достигают толстую кишку через 4…5 ч с момента отравления.

Удаление яда из кишечника достигается назначением слабительных. Сразу же после промывания желудка вводят, если яд жиронерастворимый, сернокислую соль натрия или магния. Если яд жирорастворимый вазелиновое масло.

Противопоказаны слабительные при отравлении прижигающими жидкостями. При глубокой коме и отравлении снотворными возникает атония кишечника, поэтому введение слабительных может не дать нужного результата. Более эффективно промывание кишечника через зонд (кишечный лаваж).

Если яд поступил в биосреды организма, то стимулируют физиологические функции выделительных органов почек, печени, органов дыхания и потовых желез.

Усиление функции почек. Форсированный диурез достигается водной нагрузкой, ощелачиванием плазмы и мочи и особенно применением медикаментозных диуретических средств (мочевина).

Водная нагрузка легкодоступна, если больной в сознании. Назначается обильное питье (до 3…5 л в сутки) воды щелочной реакции. Полиурия начинается уже через 20…40 мин, достигает максимума через 2 ч и заканчивается через 3…4 ч. Больным, находящимся в бессознательном состоянии, необходимо вводить внутривенно или подкожно изотонический раствор, что также сопровождается повышенным мочеотделением.

Ощелачивание бикарбонатом или лактатом натрия плазмы и мочи повышает эффективность очищения от ядов, так как, во-первых, препятствует проникновению и задержке в тканях ядов и ядовитых продуктов их метаболизма. Во-вторых, ощелачивание мочи усиливает почечное очищение, поскольку мешает реабсорбции в канальцах почек. В-третьих, при образовании малорастворимых метаболитов ощелачивание мочи повышает их растворимость, препятствует отложению их в канальцах и, следовательно, предотвращает повреждение почек. Кроме того, ощелачивание уменьшает ацидоз, возникающий часто при острых химических отравлениях.

Медикаментозная полиурия достигается стимуляцией диуреза быстродействующими средствами, вводимыми на фоне водной нагрузки. Наиболее эффективны осмотические диуретики (мочевина) и кислотообразующие или действующие на ферментные системы выведения натрия.

Механизм диуретического действия мочевины заключается в том, что она, выделяясь через почечные клубочки, не подвергается реабсорбции в канальцах и поэтому в них повышается осмотическое давление, препятствующее обратному всасыванию. Поэтому наблюдается выраженный мочегонный эффект. При проведении осмотического диуреза все вещества

65

вводятся внутривенно, поэтапно и с этой целью в вену вводят катетер, а также в мочевой пузырь, чтобы следить за количеством выделяемой мочи. При такой методике лечения диурез достигает 10…12 л в сутки.

Наиболее частым осложнением является задержка жидкости в организме. Противопоказанием является низкое артериальное давление, отек легких, пониженная функция почек, возраст более 50 лет.

Осмотический диурез полезен при выведении токсических веществ, находящихся в организме в свободном состоянии и выделяемых организмом через почки (снотворные, барбитураты, алкоголь и его суррогаты).

Усиление функции печени. Некоторые яды выделяются с желчью в кишечник, откуда всасываются в кровь и оказывают вновь токсическое действие. При отравлении стараются увеличить секрецию желчи с помощью желчегонных. Максимальный эффект достигается при максимальном желчеобразовании и желчеотделении в сочетании с постоянным очищением кишечника и введением в него электролитов (кишечный диализ).

Усиление функции органов дыхания. Известно, что значительная часть экзогенных ядов и их метаболитов выделяется через органы дыхания (этиловый спирт). Нарушение функции дыхания тесно связано с нарушением обменных процессов в организме. Поэтому часто необходима стимуляция дыхания с помощью лекарств или применение искусственного дыхания в сочетании с подачей кислорода. При развитии у больного комы используют гипербарическую оксигенацию, но этот метод ограничен из-за быстрого развития нарушений газового и кислотно-щелочного состава крови.

Методы искусственной детоксикации организма. Методы искусственной детоксикации организма делятся на экстракорпоральные («вне тела») и интракорпоральные («внутри тела»). Для искусственной детоксикации организма применяют диализ, сорбцию и замену одной биологической жидкости другой.

Диализ удаление низкомолекулярных веществ из растворов коллоидных и высокомолекулярных веществ. Он основан на способности полупроницаемых мембран пропускать через поры вещества, размер молекул которых до 50 нм, и задерживать макромолекулы.

Сорбция поглощение паров, газов или растворов поверхностью твердого тела или жидкости. Сорбенты могут быть растительными, искусственными или биологическими.

Замещение процесс замещения биологической жидкости другой подобной биологической или искусственной.

Рассмотрим интракорпоральные методы очистки.

Перитонеальный диализ. Сущность метода перитонеального диализа заключается во введении в брюшную полость специальных растворов. Брюшина, имеющая поверхность 20 000 см2, служит хорошей диализирующей мембраной, через которую происходит обмен между кровью и введенным диализирующим раствором. Токсичные вещества и мочевина из крови переходят в диализирующую жидкость.

66

Диализ проводят также при отравлениях ядами, связывающимися с белками крови, поскольку при перитонеальном диализе выходит большое количество белка.

Эффективность перитонеального диализа при отравлении хлоралканами связана с промыванием сальника, одним из мест депонирования ядов.

Для проведения перитонеального диализа используют аппарат, состоящий из двух сосудов и трубок. Через фистулу диализирующий раствор вводится в брюшную полость через один катетер, а через другой выводится в сосуд, расположенный ниже. Диализирующий раствор теплый и содержит электролиты, глюкозу и бидистиллированную воду. Диализ проводят прерывным методом (по 2 л на 30…60 мин, затем смена, и так 5…15 раз) и непрерывным методом (вводится непрерывно 10…30 л раствора).

Показания к проведению перитонеального диализа следующие: недостаточная эффективность форсированного диуреза из-за малого выделения мочи; наличие сердечно-сосудистой недостаточности, не позволяющей проводить форсированный диурез и гемодиализ; недостаточная эффективность всех проводимых ранее мероприятий. Осложнений при перитональном диализе практически не бывает.

Гастроинтестинальный диализ. Известно, что метиловый спирт может выделяться через слизистую желудка, поэтому используется орошение изотоническими растворами желудка и кишечника при острых отравлениях. Такой процесс называется гастроинтестинальным диализом. Однако долго орошать нельзя из-за опасности появления пролежней, а кратковременное орошение недостаточно эффективно.

Рассмотрим экстракорпоральные методы очистки.

Гемодиализ. Осуществляется с помощью аппаратов «искусственная почка» (АИП). Метод основан на избирательном обмене различных веществ между плазмой крови и диализирующим раствором сквозь поры полупроницаемой мембраны (целлофана). Диализирующий раствор содержит соли. Направление диффузии связано с разницей концентрации яда в плазме и диализирующем растворе. Яды диффундируют в диализирующую жидкость, а недостающие электролиты – в плазму. Соответствующий размер пор мешает проникновению в диализирующий раствор клеток крови.

В процессе гемодиализа при помощи АИП уже в течение 4…6 ч можно провести значительное очищение организма от ядовитых продуктов

иснизить количество остаточного азота и мочевины крови на 65…70 % по сравнению с исходными показателями. Таким образом, экстраполярный гемодиализ при помощи АИП является методом активного лечения острых отравлений при острой почечной недостаточности.

Ранний гемодиализ при остром отравлении тяжелыми металлами

имышьяком позволяет в короткий срок снизить концентрацию ядовитых соединений в крови и предотвратить у больных развитие острой печеноч- но-почечной недостаточности. Противопоказаниями являются острая

67

сердечно-сосудистая недостаточность и кровотечения при использовании гепарина.

Операция замещения крови. Обменное переливание крови недостаточно эффективно по сравнению с вышеописанными методами. Замещение крови применяется в сочетании с другими методами при отравлении гемолитическими ядами, а также ядами, длительно циркулирующими в крови (дихлорэтан, четыреххлористый углерод).

Эффективность этой операции зависит от степени замещения крови. Для полной замены требуется 10 л крови донора. При кровопускании выливается только лишь кровь из сосудов, но не та, которая находится в депо. При замене фактически замещается только часть крови больного. Объем извлеченной и перелитой во время одной операции замещения крови может составлять 1…6 л, а время проведения операции от 30…40 минут до 3…4 ч, т. е. скорость замещения не более 40…50 мл/мин. Использование 3…4 л крови дает снижение токсического вещества не более чем на 1/3.

Гемосорбционный метод. При отравлениях барбитуратами, транквилизаторами и острой печеночно-почечной недостаточности прибегают к подключению сосудистой системы больных к колонке с сорбирующими веществами.

Сравнительный клиренс почечных и внепочечных методов очищения организма выглядит следующим образом: спонтанное удаление с мочой – 5 мл/мин; ощелачивание мочи – 1 мл/мин; форсированный диурез с использованием ртутных диуретиков – 3,5 мл/мин; осмотический диурез с ощелачиванием мочи – 17 мл/мин; гемодиализ – 35 мл/мин; перитонеальный диализ – 9 мл/мин.

Биологический диализ. Для осуществления биологического диализа используются гомо- и гетеропочки. Однако больные быстрее погибают от острой почечной недостаточности, чем восстановится функция почки.

Контрольные вопросы и задания для самоподготовки

1.Какие процессы включает в себя транспорт вредных веществ в организме?

2.Опишите способы введения вредных веществ из организма.

3.Каким образом яды проникают через биологические мембраны?

4.Каким образом токсичные вещества распределяются в организме?

5.Опишите способы выведения токсичных веществ из организма.

6.Какие методы применяются для усиления естественного выделения токсичных веществ из организма?

7.Опишите искусственные системы детоксикации организма.

8.Приведите примеры интракорпоральных и экстракорпоральных методов очистки.

68

5.ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

5.1.Токсикологические параметры, устанавливаемые

впрофилактической токсикологии

Оценка токсичности по среднесмертельным дозам и концентрациям дает представление об опасности ядов. Однако существуют и другие количественные критерии, позволяющие оценить возможность возникновения отравления в реальных условиях производства.

Зона токсического действия. КОВОИО, КВИО. К этим показателям относятся зона однократного токсического действия Z, КОВОИО, КВИО.

Зона токсического действия Z – величина, характеризующая интервал между смертельными и пороговыми параметрами токсичности.

Для острого отравления она определяется из уравнения

,

Z =

где Zac – зона острого действия; CL50 – среднесмертельная концентрация; Сmin ac – пороговая концентрация острого действия.

Для хронического отравления зона определяется из уравнения

где Zсhr – зона хронического действия; CL50 – среднесмертельная концентрация; Cmin chr – пороговая концентрация хронического действия.

Зона токсического действия используется для сравнения веществ, у которых одинаковые дозы вызывают один и тот же эффект. Для этих веществ, чем уже зона и меньше Сmin, тем больше вероятность острого отравления. В профилактической токсикологии величины зон острого и хронического отравления применяются с указанием их реальных границ или хотя бы нижних границ, так как одна и та же зона может иметь место при разных уровнях токсичности. Например, Z будет одинакова в двух

разных случаях: CL50 = 0,1 мг/л при Сmin = 0,001 мг/л и CL50 = 0,1 мг/л при Сmin = 0,001 мг/л.

Коэффициент опасности внезапного острого ингаляционного отравления (КОВОИО) определяют из уравнения

КОВОИО = С ,

∙С

где С20 насыщенная концентрация ядовитого вещества при 20 °С; СL50 смертельная концентрация, вызывающая гибель 50 % животных при ингаляционном воздействии, мг/м3; коэффициент распределения газа между кровью и воздухом.

69

Коэффициент не всегда известен, поэтому используется для легко растворимых в воде органических веществ.

При утечке газа или летучего вещества возможность острого отравления тем выше, чем выше насыщающая концентрация при температуре 20 °С. Если КОВОИО меньше 1 – опасность острого отравления мала, если КОВОИО выражается единицами, десятками и более, существует реальная опасность острого отравления при аварийной утечке промышленного яда; например: для паров этанола КОВОИО меньше 0,001, хлороформа – около 7.

Коэффициент возможности ингаляционного отравления (КВИО) определяют из уравнения

КВИО = С ,

С

где С20 – насыщенная концентрация ядовитого вещества при 20 °С; СL50 – смертельная концентрация, вызывающая гибель 50 % животных при ингаляционном воздействии, мг/м3.

Коэффициент возможности ингаляционного отравления неточен, так как колебания до нескольких порядков.

Предельно допустимая концентрация. Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны – концентрации вещества, при которых при ежедневной работе в течение восьми часов в течение всего рабочего стажа не могут вызвать у рабочих заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследования, непосредственно в процессе работы или в отдаленное сроки (СанПиН 2.2.1/2.1.1.567–96 «Санитарно-защитные зоны и санитарная классификация предприятий, сооружений и иных объектов»; СНиП 2.04.05–86 «Отопление, вентиляция и кондиционирование частично»; СП 2.2.1.1312–03 «Гигиенические требования к проектированию вновь строящихся и реконструируемых промышленных предприятий»; ГН 2.2.5.1313–03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны»).

Рабочая зона пространство высотой до 2 м над уровнем пола или площадки, на которой находятся рабочие места постоянного или временного присутствия работающих.

ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зоны максимально разовые,

т.е. их превышение не допускается даже на короткий промежуток.

ВРоссии ПДК принимается законодательно, и существуют списки принятых ПДК в нашей стране. Расчет ПДК осуществляется в специализированных лабораториях на основании полученных экспериментально пороговых концентраций. Для этого определяется коэффициент запаса. Это число, на которое необходимо разделить пороговую концентрацию или до-

зу, чтобы получить ПДК. Установление коэффициента запаса (Is) – самая трудная и наименее формализованная часть токсикологии. Одна из формул его расчета приведена ниже:

70