Основы токсикологии. Учебное пособие

Таблица 5.5

Формулы для расчета ВДК (ОБУВ)р.з по CL50

Летучие органические соединения. Формулы для расчета ВДК (ОБУВ)р.з летучих органических соединений:

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,91 lg CL50(мМ/л) – 2,7 + lg M; lg ВДК (ОБУВ)р.з = 1,53 lg DL50 (мМ/кг) – 5,7 + lg M.

В этих формулах наряду с данными, характеризующими острую токсичность, использованы значения молекулярных масс изучаемых веществ.

Расчетные формулы ВДК (ОБУВ) газов и паров органических соединений на основе смертельных концентраций СL100 и порогов острого действия (Limac):

ВДК (ОБУВ)р.з = 0,5 CL100 (мг/л); ВДК (ОБУВ)р.з = 1,3СL50 (мг/кг); ВДК (ОБУВ)р.з = 66 Limac.

lg ВДК (ОБУВ)р.з мг/м3 = 0,91 lg CL50 + 0,1 + lg M; lg ВДК (ОБУВ)р.з мг/м3 = lg C1 + 1,7 + lg M;

lg ВДК (ОБУВ)р.з мг/м3 = lg DL50 – 2,0 + lg M,

где ВДК (ОБУВ) – временно допустимая концентрация в мг/м3; C1 – пороговая концентрация в мМ/дм, вызывающая изменения в характеристиках безусловного сгибательного рефлекса у кроликов при 40-минутной экспозиции (мМ/дм3 = мМ/л); CL50 – смертельная концентрация для 50 % мышей при ингаляционной затравке в течение 2 ч и недельном периоде наблюдения, выраженная в мМ/дм3. Для выражения концентрации в мМ/дм3 и дозы в мМ/кг следует численное выражение мг/дм3 и мг/кг разделить на молекулярный вес; DL50 – смертельная доза для 50 % мышей при введении вещества в желудок в 0,2 мл рафинированного подсолнечного масла, выраженная в мМ/кг; М – молекулярный вес.

Последние два уравнения можно заменить еще более простыми формулами:

ВДК (ОБУВ)р.з (мг/м3) = 50 – C1 (мг/дм3);

ВДК (ОБУВ)р.з (мг/м3) = 0,01 – DL50 (мг/кг).

Ориентировочную ВДК (ОБУВ)р.з можно рассчитать по одной из приведенных выше формул, но если известны два или три упомянутых показателя токсичности, то целесообразнее использовать среднее логарифмическое lg ВДК (ОБУВ) из всех вычисленных по имеющимся показателям токсичности (или, что то же самое, взять геометрическую среднюю из рассчитанных величин ВДК (ОБУВ).

При наличии сведений о пороговой и смертельной концентрациях наилучшее приближение к установленным ВДК (ОБУВ) достигается применением формулы, учитывающей соотношения между C1, CL50 и М:

lg ВДК (ОБУВ)р.з (мг/м3) = 0,25 lg C1 + 0,71 lg CL50 (мг/л) + 0,25 + lg M.

92

В том случае, когда известна CL50 для мышей и пороговая концентрация, вызывающая раздражение верхних дыхательных путей человека

(Сраздр. чел), расчет ориентировочного значения ВДК (ОБУВ) следует проводить по следующей формуле:

lg ВДК(ОБУВ)р.з (мг/м3) = 0,38 lg CL50мМ/дм3 + + 0,42 lg Сраздр. чел мМ/дм3 + 0,79 + lg M.

Расчет ВДК (ОБУВ)р.з высококипящих органических соединений. Для расчетов ориентировочных ВДК (ОБУВ)р.з высококипящих органических соединений, находящихся в воздухе рабочих помещений в виде аэрозолей (в частности, пестицидов), можно использовать уравнение, базирующееся на дозе, смертельной для 50 % мышей или крыс при введении испытуемых веществ через рот:

lg ВДК (ОБУВ)р.з (мг/м3) = lg DL50 (мМ/кг, аэрозоль) – 3,1 + lg M, или в упрощенном виде:

ВДК (ОБУВ)р.з (мг/м3) = 0,0008 lg DL50 (мг/кг).

аэрозоль

Расчет ВДК (ОБУВ)р.з пестицидов. Расчеты ВДК (ОБУВ)р.з для высококипящих органических соединений, главным образом пестицидов, можно производить по уравнениям:

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,58 lg DL50 – 1,96;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,47 lg DL50 + 0,1 lgDL50к – 2,02; lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,23 lg DL50 + 0,1 Ккум – 4,9,

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,2 lg DL50 + 0,03 lg DL50к + 0,1 Ккум – 4,87,

где DL50к – доза, вызывающая гибель 50 % подопытных животных при нанесении химического соединения на кожу, мг/кг; Ккум – коэффициент кумуляции – отношение дозы или концентрации, вызывающей определенный токсический эффект при однократном воздействии, к суммарной дозе или концентрации вещества, вызывающей тот же эффект при многократном воздействии.

Расчет ВДК (ОБУВ)р.з для фосфорсодержащих пестицидов лучше производить по уравнениям, которые дают более точные величины:

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,52 lg DL50 – 1,6;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,3 lg DL50 + 0,25 lg DL50к – 1,93;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,28 lg DL50 + 0,24 lg DL50к +0,035 Ккум – 2,09; lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,48 lg DL50 + 0,04 Ккум – 1,89.

93

Расчет ВДК (ОБУВ)р.з для хлорсодержащих пестицидов целесообразно проводить с учетом значения DL50 и Ккум по уравнениям, приведенным ниже:

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,97 lg DL50 – 3,06;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,74 lg DL50 + 0,22 lg DL50к – 3,13; lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,91 lg DL50 + 0,06Ккум – 3,21;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,77 lg DL50 + 10,12 lg DL50к + 0,06 Ккум – 3,25.

Расчет ВДК (ОБУВ)р.з для производных карбаминовой, тио- и дитиокарбаминовой кислот следует проводить с учетом значения DL50 и Ккум по уравнениям

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,2 lg DL50 – 0,81;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,01 lg DL50 + 0,28 lg DL50к – 1,18; lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,14 lg DL50 + 0,02 Ккум – 0,81;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,12 lg DL50 + 0,23 lg DL50к + 0,013 Ккум – 1,12.

Расчет ВДК (ОБУВ)р.з органических соединений по DL50. Расчет ВДК (ОБУВ)р.з органических соединений, находящихся в воздухе в виде смеси паров и аэрозоля, производится по уравнениям табл. 5.6, исходя из величины DL50 при введении в желудок.

Таблица 5.6

Формулы для расчета ВДК (ОБУВ)р.з по DL50

При наличии данных о величинах CL50, ПКост и DL50 расчет ВДК (ОБУВ)р.з проводят по уравнениям множественной регрессии:

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,38 lg CL50 + 0,55 lg ПКост (мг/м3) – 0,96; lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,64 lg DL50 + 0,53 lg ПКост – 2,6;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,22 lg CL50 + 0,49 lg ПКост + 0,41 lg DL50 – 1,95.

где ПКост (то же, что и Limac) – порог однократного острого действия – минимальная концентрация (доза), вызывающая биологический эффект

94

востром эксперименте при экспозиции 4 ч (показатель воздействия отдельно).

Для установления ориентировочных значений ВДК (ОБУВ)р.з летучих органических соединений рекомендуется производить расчет по одному или нескольким показателям токсичности этих веществ, полученным

вкратковременных опытах на различных лабораторных животных.

Для приблизительных расчетов ВДК (ОБУВ)р.з высококипящих органических соединений, находящихся в воздухе рабочих помещений в виде аэрозолей, можно использовать только среднесмертельную дозу при введении белым мышам или крысам через рот.

Для установления ориентировочных значений ВДК (ОБУВ)р.з неорганических газов и паров можно пользоваться среднесмертельными концентрациями соответствующих веществ при двухчасовой экспозиции и прослеживании гибели животных не менее чем в течение недели.

ВДК (ОБУВ) неорганических газов и паров можно рассчитать (с меньшим приближением к узаконенным нормам, чем для органических газов и паров) по следующим уравнениям:

lg ВДК (ОБУВ)р.з (мг/м3) = lg CL50 (мМ/дм3) + 0,4 + lg M или в упрощенном виде:

lg ВДК (ОБУВ)р.з (мг/м3) = 2,52 CL50 (мг/дм3).

Расчет ВДК (ОБУВ)р.з аэрозолей или других малорастворимых и растворимых соединений металлов. ВДК (ОБУВ) для аэрозолей металлов, их оксидов и малорастворимых соединений металлов приближенно можно рассчитать (с меньшим приближением, чем для органических соединений) по следующему уравнению:

lg ВДК (ОБУВ)р.з (мг/м3) = 0,85 lg DL50(мA/кг) – 3,0 + lg М – lg N,

где DL50 – смертельная доза для 50 % мышей при внутрибрюшинном введении и недельном периоде наблюдения, выраженная в миллиграмматомах на килограмм веса (подлежащее инъекции вещество предварительно растирается в ступке с рафинированным подсолнечным маслом, служащим разбавителем); М – молекулярный вес; N – число атомов металла в молекуле вещества.

Для перевода дозы, выраженной в мг/кг, в мА/кг, следует первую разделить на молекулярный вес соединения и умножить на количество атомов металла, входящих в его молекулу.

Располагая данными о среднесмертельной (DL50) и пороговой (Dlim) дозах для мышей при внутрибрюшинном введении вещества, можно рассчитать ориентировочное среднее значение ВДК в воздухе.

Расчет приближенного значения ВДК (ОБУВ)р.з аэрозолей соединений металлов можно производить по среднесмертельной дозе этих соединений при внутрибрюшинном введении белым мышам:

95

или, что то же: ВДК (ОБУВ)р.з мг/м3 = 0,0073 · Dlim мг/кг.

В качестве ориентировочной рекомендуется ВДК (ОБУВ)р.з., рассчитанная по среднему логарифму из формул (65) и (67). При отсутствии данных о пороговой дозе (Dlim) расчет еще более ориентировочной ВДК (ОБУВ)р.з может производиться и по одному уравнению.

Для расчета ВДК (ОБУВ)р.з растворимых солей металлов используют другое уравнение:

lg ВДК (ОБУВ)р.з мА/м3 = 1,1 lg DL50 мА/кг – 2,0 + lg M – lg N.

Расчет ВДК (ОБУВ)р.з для веществ, обладающих раздражающим действием, рекомендуется проводить по следующим уравнениям:

lg ВДК (ОБУВ)р.з = lg ПКр. крол (мМ/м3) + 0,46 + lg M; lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,61 lg ПКр. кош + 0,88;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,57 lg ПКр. крол + 1,25; lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,76 lg ПКр. чел + 1,94;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,47 lg ПКр. чел + 0,37 lg CL50 + 1,16,

где ПКр. крол – пороговая концентрация, вызывающая нарушение проницаемости капилляров у кролика при внутрикожном введении вещества различной концентрации в 0,9%-м растворе, мМ/м; ПКр. кош – пороговая концентрация, вызывающая у кошек слюноотделение при 15-минутном воздействии, мг/л; ПКр. чел – пороговая концентрация, вызывающая неприятные субъективные ощущения у человека при 1-минутном воздействии, мг/л;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,35 lg ПКр. чел (мг/м3) + 0,35 lg CL50 + + 0,1 lg ПКр. крол (мг/м3) + 1,07;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,892 lg ПКр. крол (мг/м3) – 1,034; lg ВДК (ОБУВ)р.з = 1,024 lg ПКр. чел (мг/м3) – 0,742.

Когда зона раздражающего действия Zir превышает единицу, ее значение необходимо учитывать:

Lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,69 lg ПКр. крол (мг/м3) + 0,18 lg ПКр. чел (мг/м3) –

– 0,7 – lg Zir – 0,51;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,11 lg CL50 + 0,65 lg ПКр. крол (мг/м3) – 0,72 – lg Zir – 0,65.

Расчет ВДК (ОБУВ)р.з для органических соединений с общетоксическим действием с учетом хронического действия может быть осуществлен

96

в два этапа: на первом этапе производится расчет ПКchr, а затем по уравнению определяется величина ВДК (ОБУВ)р.з:

При наличии среднесмертельных и пороговых данных для разных видов животных берут значения для наиболее чувствительного вида животных.

Уравнения, предложенные для ориентировочного определения порогов хронического действия, явились важным этапом при выборе концентраций для хронического эксперимента. Опыт их использования проде-

ВДК (ОБУВ)р.з. Однако точность значения ВДК (ОБУВ)р.з зависит от правильности выбора коэффициента запаса Is при переходе от ПКchr к регламентируемой величине. Коэффициенты запаса предложено устанавливать в зависимости от кумулятивного эффекта изучаемого химического соединения и видовой чувствительности животных. Обе эти величины определяются в баллах.

Коэффициент видовой чувствительности (КВЧ) представляет собой отношение DL50 или CL50 для наиболее устойчивого к этим параметрам вида животных к наиболее чувствительным показателям у другого вида животных.

Коэффициент запаса Is определяется путем перемножения баллов, найденных по табл. 5.7 и 5.8, как показано в примере ниже.

Пример: экспериментальным путем для бромбензола установлены следующие параметры токсичности: CL50 21 000 мг/м3, DL50 при введении в желудок для мышей 2700 мг/кг, для крыс 3200, для морских свинок 1700, для кроликов 3300 мг/кг:

lg ПКchr = 0,62 lg 21000 – 1,08 = 1,5998 (т. е. ПКchr = 40 мг/м3); CL50/ ПКchr = 21 000 : 40 = 525.

По табл. 5.7 эта степень кумуляции соответствует 4 баллам. КВЧ = 3300 : 1700 = 1,9.

Этой величине по табл. 5.8 соответствуют 2 балла. По формуле находим:

ВДК (ОБУВ)р.з = 40 : (4 – 2) = 5 мг/м3.

Установленная экспериментально и принятая в законодательном порядке ПДКр.з для бромбензола равна 3 мг/м3.

При отсутствии данных о показателях токсичности рекомендуется расчет ориентировочных ВДК (ОБУВ)р.з по физико-химическим константам. Однако в настоящее время подобные расчеты рекомендуются только для органических веществ, физико-химические константы которых укла-

Расчет следует проводить по одной из приведенных ниже формул, в основании каждой из которых находится одна из физико-химических констант:

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,058 + 1,12 + lg M; lg ВДК (ОБУВ)р.з = 10 nD + 14,2 + lg M; lg ВДК (ОБУВ)р.з = –0,012 tпл – 1,2 + lg M; lg ВДК (ОБУВ)р.з = –0,01 M + 0,4 + lg M; lg ВДК (ОБУВ)р.з = –0,01 tкип + 0,6 + lg M; lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,48 lg P – 1,0 + lg M;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = –2,2 d + 1,6 + lg M,

где ВДК (ОБУВ)р.з выражены в мг/м3; – поверхностное натяжение жидкости в дин/см при 20 °С; nD – показатель преломления; tпл – температура плавления, °С; М – молекулярный вес; tкип – температура кипения, °С; Р – упругость пара в мм рт. ст.; d – плотность, г/см3.

Расчет по одной константе редко бывает удовлетворительным. Рекомендуется провести расчет по всем имеющимся константам данного вещества (как правило, не меньше, чем по двум уравнениям). Расчет доводится

98

до определения lg ВДК(ОБУВ)р.з, а затем определяется средний логарифм из всех рассчитанных по разным физико-химическим свойствам. Из среднего значения логарифма уже определяется ВДК (ОБУВ)р.з.

При расчете ВДК (ОБУВ)р.з по физико-химическим константам по возможности следует отдавать предпочтение поверхностному натяжению и температуре плавления; во вторую очередь – поверхностному натяжению и плотности; в третью (при отсутствии данных о поверхностном натяжении) – плотности и температуре плавления. При отсутствии сведений о поверхностном натяжении и температуре плавления расчет рекомендуется проводить по плотности и температуре кипения или показателю преломления. При отсутствии данных о поверхностном натяжении и плотности целесообразно использовать температуру плавления и показатель преломления. При расчете по трем константам в отсутствие данных о поверхностном натяжении следует использовать наиболее часто известные константы: температуру плавления, плотность и молекулярный вес.

Приведенные эмпирические формулы выведены на основании сопоставления с установленными предельно допустимыми концентрациями физико-химических констант различных органических веществ, обладающих как неспецифическим, так и специфическим действием. Расчет ВДК (ОБУВ)р.з по любой из формул, базирующихся на физико-химических свойствах, для веществ с крайними типами действия (резко выраженным специфическим или, наоборот, преимущественно неспецифическим) дает значительные отклонения от узаконенных или рекомендованных предельно допустимых концентраций.

При этом расчетные ВДК (ОБУВ)р.з для веществ, обладающих малой химической активностью и преимущественно неспецифическим действием, оказываются заниженными, а для веществ с выраженной химической активностью и преимущественно специфическим действием – завышенными (что наиболее опасно). Поэтому для ряда веществ расчет ВДК (ОБУВ)р.з по физико-химическим константам требует применения поправок, выраженных в логарифмах, на химическое строение этих веществ.

При расчете ВДК (ОБУВ)р.з по формулам для веществ, относящихся к некоторым классам химических соединений, требуется внесение в окончательный результат расчета специальных поправок (логарифм рассчитанной ВДК (ОБУВ)р.з должен быть увеличен или уменьшен на величину соответствующей поправки). Рекомендуется применение следующих попра-

Возможно, что те или иные поправки потребуются и при расчете ПДК веществ, имеющих не только перечисленное химическое строение, но и других, в частности, обладающих выраженной химической активностью, влекущей за собой специфическое действие. Кроме того, особого подхода требуют расчеты ПДК для первых членов гомологических рядов, часто отличающихся особым механизмом действия и вследствие этого повышенной токсичностью.

При отсутствии экспериментальных данных для органических соединений можно рекомендовать расчет еще более приближенных значений ПДК по двум или нескольким физико-химическим константам с применением для определенных классов химических соединений соответствующих поправок на химическое строение вещества.

Примеры расчетов ориентировочных ВДК (ОБУВ)р.з по показателям токсичности и по физико-химическим константам приведены ниже.

Пример: расчет ориентировочного значения ВДК (ОБУВ)р.з паров винилацетата по CL50:

CL50 = 4,7 мг/дм3; М = 86; CL50 в мМ/дм3 = 4,7 : 86 = 0,055;

lg ВДК (ОБУВ)р.з = 0,91 – (–1,26) + 0,1 + 1,93 = –1,15 + 0,1 + 1,93 = 0,88; ВДК (ОБУВ)р.з = 7,6 8 мг/м3 (узаконенная ПДК = 10 мг/м3).

Пример: расчет ориентировочного значения ВДК (ОБУВ)р.з паров бензола по CL50 и C1:

CL50 = 45 мг/дм3; d = 0,76 мг/дм3; М = 78,1; CL50 в мМ/дм3 = 45:78,1 = 0,58;