Основы токсикологии. Учебное пособие

(В-лимфоциты), селезенке, лимфатических узлах, лимфоидальных фолликулах по ходу пищеварительного и дыхательного трактов. Кроветворение обеспечивает количественный и качественный состав крови.

Кровеносная система – система сосудов и полостей, в которых происходит циркулирование крови. У человека имеется большой и малый круг кровообращения.

Малый круг начинается от сердца: венозная кровь идет из правого желудочка в легкие, обогащается кислородом и поступает в левое предсердие, затем в левый желудочек и идет в большой круг к тканям и органам по артериям. Затем артерии распадаются на более мелкие сосуды, капилляры,

икислород отдается тканям, а взамен обогащается углекислым газом. После этого кровь попадает в венулы и собирается в вены, возвращается в сердце и передается в малый круг кровообращения.

Учеловека имеется воротная система – сосудистая система, которая идет от желудочно-кишечного тракта к печени, где распадается на богатую сеть капилляров. Эта система обеспечивает отложение питательных веществ в виде гликогена в печени и обезвреживание токсических веществ, поступающих в кровь в процессе пищеварения.

Действие ксенобиотиков на систему крови. Поражения систем крови являются специфическим проявлением повреждающего действия так называемых кровяных ядов. Термин «кровяные яды» условен, так как часто эти яды обладают и другими видами специфической биологической активности. Изменения в системе крови при интоксикациях могут быть первичными и вторичными. Кровяные яды вызывают первичное действие, когда изменения со стороны системы крови являются преобладающими

имогут быть ведущими для диагноза и прогноза. Вторичные изменения в системе крови возникают в той или иной мере при воздействии различных токсических веществ (фосфорорганические соединения) но эти изменения не являются ведущими в клинической картине отравления. Вторичные гематологические сдвиги нормализуются по мере исчезновения основных признаков отравления.

Для заболеваний, вызванных действием «ядов крови», характерно наличие таких состояний, как гипоксемический синдром, нарушение кислотно-щелочного баланса, ряд компенсаторных факторов (изменение дыхания, кровообращения и системы крови). К этим изменениям очень чувствительна ЦНС. Кроме того, при острых отравлениях кровяными ядами развивается печеночно-почечная недостаточность, которая может решить исход интоксикации.

В настоящее время выделяют три разновидности кровяных ядов:

– вещества, вызывающие заболевания, связанные с изменением пигмента крови (оксид углерода, нитро-, аминопроизводные бензола и др.);

– вещества, вызывающие первичный гемолиз (тяжелые металлы и др.);

– вещества, вызывающие первичное угнетение кроветворения (бензол).

41

Токсические поражения пигмента крови. Карбоксигемоглобинемия. Отравление окисью углерода часто встречаются в быту. Причина пожары, утечка газа, самоубийства. При вдыхании окись углерода быстро проникает через мембраны в кровь, где она связывается гемоглобином. Образуется стойкий карбоксигемоглобин НbСО, в котором оксид углерода СО связан с железом гемоглобина:

Нb + СО НbСО

Это лишает гемоглобин способности к оксигенации, приводит к нарушению его транспортной функции и как результат вызывает развитие гемической гипоксии. Скорость образования карбоксигемоглобина прямо пропорциональна величине концентрации оксида углерода во вдыхаемом воздухе, а максимум его в крови определяется временем контакта. Валентность железа в карбоксигемоглобине остается неизмененной.

Угарный газ может взаимодействовать также с оксигемоглобином: НbO2 + СО НbСО + О2

НbСО + О2 НbО2 + СО

Карбоксигемоглобин очень быстро накапливается в крови даже при сравнительно небольшом содержании угарного газа во вдыхаемом воздухе, так как, хотя ассоциация оксида углерода с гемоглобином происходит в 10 раз медленнее, чем таковая с кислородом, однако при этом диссоциация карбоксигемоглобина протекает в 3600 раз медленнее, чем диссоциация оксигемоглобина

Диссоциации оксигемоглобина замедляется под влиянием карбоксигемоглобина, что известно под названием эффекта Холдена.

Итак, основным пусковым механизмом развития специфической гемической гипоксии при отравлении угарным газом является образование карбоксигемоглобина, который утрачивает способность переносить кислород в сочетании с угнетающим влиянием на процесс диссоциации оксигемоглобина.

Угарный газ действует на биологические системы организма, содержащие железо, а именно: мышцы, цитохромсодержащие дыхательные ферменты. Это приводит к угнетению тканевого дыхания, причем тяжесть нарушений в организме именно за счет этого существенно превосходит таковые, вызванные кислородной достаточностью, связанной с дефицитом кислорода во вдыхаемом воздухе.

При содержании карбоксигемоглобина в крови, равном 10 %, отмечена лишь одышка при физическом напряжении, при 40…50 % появляются явные признаки интоксикации: головная боль, помрачение сознания вплоть до его потери, концентрация карбоксигемоглобина в крови свыше 60 % ведет к летальному исходу.

В клинической картине интоксикации оксидом углерода преобладают прежде всего симптомы расстройств со стороны центральной нервной

42

системы, выраженность которых, как правило, зависит от содержания карбоксигемоглобина в крови.

Кроме острого отравления угарным газом, возможно хроническое отравление у человека при длительном вдыхании воздуха, содержащего оксид углерода в концентрации 1,5…2 мг/м3. Для хронического воздействия характерны расстройства центральной нервной системы: астенический синдром, вегетативная дистония, а также изменения психической сферы.

Женщины легче переносят интоксикацию, а также дети в возрасте до одного года. Вариабельность действия оксида углерода связана с его невысокой токсичностью, однако из-за того что он не имеет запаха и не раздражает слизистые оболочки дыхательных путей, он может вызвать тяжелые отравления вплоть до смертельного исхода.

Метгемоглобинемия. Метгемоглобин – патологический продукт превращения гемоглобина, в котором железо под действием различных окислителей из двухвалентного переходит в окисленную трехвалентную форму, утрачивая при этом способность присоединять кислород и транспортировать его к органам и тканям.

При появлении в крови большого количества метгемоглобина у кислорода появляется повышенное сродство к гемоглобину, в силу чего затруднена диссоциация оксигемоглобина, и дыхательная функция крови страдает примерно вдвое больше, чем при простом падении уровня функционально активного кислорода.

При воздействии на организм веществ-метгемоглобинобразователей, помимо метгемоглобина, как правило, образуется еще одно патологическое производное – сульфогемоглобин. И хотя железо в сульфогемоглобине остается в двухвалентном состоянии, он лишен способности обратимо присоединять кислород.

Среди соединений, которые обладают способностью к мет- и сульфогемоглобинобразованию, наиболее известны амино- и нитропроизводные бензола, нитриты и нитраты, красная кровяная соль, бертолетова соль

инекоторые другие вещества.

Вфизиологических условиях в организме человека и животных постоянно происходит образование и восстановление метгемоглобина, общее количество которого в крови колеблется в пределах 0,1…2,5 %. Если бы не происходил процесс постоянного его восстановления, то в сравнительно короткое время (через 4…7 дней) весь гемоглобин окислился бы в метгемоглобин. Метгемоглобинемия в указанных пределах носит защитный характер, обезвреживая цианиды, сероводород и другие вещества путем связывания их в комплексные сравнительно безвредные соединения. Полезная роль метгемоглобина в физиологических условиях заключается в том, что он способствует также каталитическому распаду перекиси водорода, являющейся обязательным компонентом в реакциях окислительной деградации гемоглобина.

Активность метгемоглобинредуктазных систем у разных видов животных выражена по-разному. Например, у кроликов и мышей она настоль-

43

ко велика, что практически предотвращает развитие метгемоглобинемии даже при воздействии сильных метгемоглобинобразователей.

Анилин, нитробензол и другие ароматические амины и нитросоединения сами по себе метгемоглобинобразующей способностью не обладают. Ответственными за образование метгемоглобина являются их промежуточные метаболиты фенилгидроксиламин и нитрозобензол, способные обратимо превращаться друг в друга. Метгемоглобинобразующей активностью обладают и конечные метаболиты ароматических аминов и нитросоединений – аминофенолы.

Прямым следствием метгемоглобинемии служит появление в эритроцитах так называемых телец Гейнца. По своей природе тельца Гейнца представляют собой денатурированный и осажденный внутриклеточно в виде осадка кровяной пигмент. Как правило, эритроциты, содержащие тельца Гейнца, под их влиянием разрушаются. В результате наряду с падением уровня гемоглобина падает и число эритроцитов.

Наиболее характерным видимым симптомом острой интоксикации является цианоз, до сине-черного, выраженность которого, как правило, пропорциональна тяжести отравления. Цианоз, проявляясь особенно на деснах, губах, ушах, кончике носа, находится в прямой зависимости от уровня метгемоглобина в крови. Цианоз обусловлен не только метгемоглобинемией, но в еще большей мере появлением в крови сульфогемоглобина, который, образно выражаясь, в три раза «темнее» метгемоглобина.

Вслучаях тяжелого острого отравления содержание метгемоглобина превышает 50 %, достигая иногда 60…80 %, находится на уровне не более 30…50 % в случаях отравления средней тяжести и 10…12 % – при отравлениях легкой степени. При метгемоглобинемии порядка 20…30 % она подвергается обратному развитию в течение 1…3 дней без лечебного вмешательства, а при наличии в крови свыше 40 % метгемоглобина необходимы активные лечебные меры для его ликвидации, так как метгемоглобинемия такой степени может привести к летальному исходу. По-видимому, способность организма противостоять высокому уровню метгемоглобина резко варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей. Так, известны случаи благополучного исхода (острая интоксикация п-хлорани- лином) при 70 % метгемоглобина.

Вслучаях тяжелых интоксикаций возможно воздействие на центральную нервную систему: резкие головные боли, тошнота и рвота, потеря сознания, кома. При выходе из комы часто наблюдается заторможенность, вялость, раздражается парасимпатическая нервная система. Известны случаи хронических отравлений метгемоглобинообразователями. Возможно повторное метгемоглобинообразование из-за выхода из жирового депо яда. Это провоцируется повышением температуры, алкоголем.

Гемолитические яды. Под гемолизом понимают процесс разрушения эритроцитов, при котором гемоглобин выходит в окружающую их среду. Гемолизированная кровь представляет собой прозрачную жидкость,

44

окрашенную в красный цвет (лаковая кровь). Гемолиз может возникать под действием физических факторов, химических веществ и некоторых ядов биологического происхождения.

Гемолиз вызывают:

–промышленные яды – мышьяковистый водород, свинец, нитросоединения бензола, аминосоединения бензола, уксусная кислота, бертолетова соль, медный купорос и др.;

–медикаменты – амилнитрит, хинин, все сульфамидные препараты (стрептоцид);

–яды насекомых (пчел, пауков), грибов, глистов (широкий лентец)

измей.

В отличие от гемолитических состояний, развивающихся как вторичные явления (после предварительной деструкции гемоглобина метгемоглобинобразователями – клеточный гемолиз из-за образования телец Гейнца), существует первичный, или внутрисосудистый гемолиз. Последний вызывают мышьяковистый водород, нафталины, фенилгидразин, уксусная эссенция и другие соединения.

Механизм первичного гемолиза под влиянием ядов крови может быть вызван либо повреждающим действием яда на оболочку эритроцитов, либо за счет вмешательства в течение ферментативных процессов, обеспечивающих целостность эритроцитов. Повреждающим действием непосредственно на оболочку эритроцитов обладают мышьяковистый водород, нафталины и некоторые другие соединения. Конкретный механизм их действия заключается в повреждении оболочки эритроцитов.

Второй вариант механизма гемолиза заключается в ингибировании химическими веществами ряда ферментных систем эритроцитов, что в конечном счете нарушает функционирование натриевого насоса и приводит к потере внутриклеточного калия и проникновению в эритроцит натрия

иводы. Такой сдвиг ионного равновесия вызывает набухание эритроцита

иего разрыв. К таким веществам относятся прежде всего фенилгидразин

иего производные.

Нельзя упускать из виду еще один возможный механизм действия гемолитиков. Речь идет об образовании избыточного количества эндогенной перекиси водорода за счет угнетения активности таких ферментных систем, как глютатионпероксидаза и каталаза. Именно так действуют органические перекиси, в частности гидроперекись изопропилбензола.

При выраженном отравлении классическим гемолитиком – мышьяковистым водородом – имеет место скрытый период, длящийся от 2 до 8 ч, несмотря на процесс гемолиза, который начинается сразу же после поступления яда в организм. Затем это состояние сменяется периодом бурно прогрессирующего гемолиза, который сопровождается цианозом, ткани и органы начинают пропитываться гемоглобином. Появляется пожелтение кожи, боли в животе, правом подреберье и пояснице на фоне нарастающей слабости, головной боли, тошноты, рвоты темно-оливковыми массами

45

из-за примеси желчи (в особо тяжелых случаях с появлением крови), подъема температуры. Одновременно моча приобретает темно-красный цвет за счет гемоглобинурии. Иногда гемоглобинурия фиксируется как первый признак интоксикации. Кровь приобретает темно-красную окраску, а плазма становится розовой. Бурный распад эритроцитов приводит к почечной недостаточности, что обусловлено закупоркой почечных канальцев продуктами деструкции эритроцитов. Вовлечение в патологический процесс печени на 3…5-е сутки приводит к увеличению ее размеров, болезненности и появлению явных симптомов нарушения функции из-за грубого нарушения пигментного обмена с развитием билирубинемии. Гипербилирубинемия приводит к появлению желтухи при повышении температуры тела до 38…39 °С, летальный исход при острой интоксикации мышьяковистым водородом может наступить в ранние сроки от кислородного голодания, вызванного стремительным гемолизом. В более поздние сроки смерть наступает вследствие почечной недостаточности.

Угнетение ксенобиотиками системы кроветворения. Одна из разновидностей поражения кроветворения заключается в подавлении кроветворной активности всех ростков кроветворной ткани. Моделью такого поражения крови служит хроническая интоксикация бензолом. При этом уменьшается количество стволовых клеток и, как следствие, количество лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов.

Вторая разновидность угнетающего влияния на кроветворение характеризуется нарушением синтеза гема на стадии включения железа. Таков механизм токсического действия свинца. Свинец ингибирует ферменты, катализирующие синтез гема. Это приводит к дефициту гемоглобина. В эритроцитах появляются гранулы неутилизованного железа.

3.5. Основные типы метаболических превращений вредных веществ в организме

Веществ, которые полностью выделяются в неизменном виде, немного (низшие алифатические углеводороды).

Большая часть промышленных ядов в организме претерпевает те или иные превращения. Яды могут подвергаться такой биотрансформации, при которой образуются менее токсичные вещества, т. е. происходит детоксикация. Но известно немало случаев усиления токсичности ядов при изменении их структуры в организме.

Какая-то часть вещества остается в организме на длительный период, фиксируясь белками плазмы крови и тканей. В зависимости от прочности связи «яд–белок» действие яда или замедляется или утрачивается совсем.

Белок может быть переносчиком яда.

Биотрансформация токсичных веществ. Достаточно большое число соединений подвергается в организме полному метаболизму, который

46

вотдельных случаях доходит до конечных продуктов обмена – углекислого газа и воды. Примером полностью распадающихся веществ могут быть многие сложные эфиры жирных кислот и алифатических спиртов.

Взависимости от строения ядов их превращения могут происходить

вразнообразных органах и тканях. В настоящее время установлено, что процессы биотрансформации протекают в крови, печени, желудочнокишечном тракте, легких, почках. Немало токсичных веществ подвергается необратимым процессам в жировой ткани.

Изучение биотрансформации позволяет решить некоторые практические вопросы токсикологии.

Во-первых, знание молекулярной сущности детоксикации позволяет оценить защитные механизмы организма и на этой основе наметить пути направленного воздействия на токсический процесс.

Во-вторых, о величине поступившей в организм дозы можно судить по количеству выделяющихся через почки, кишечник и легкие продуктов их превращения (метаболитов). Это дает возможность контролировать состояние здоровья людей, занятых в производстве.

В-третьих, появление ядов в организме часто сопровождается индукцией ферментов, катализирующих их превращения. Поэтому, влияя с помощью определенных веществ на активность индуцированных ферментов, можно ускорить или затормозить процесс превращений ядов в организме.

Биотрансформация жирорастворимых веществ. Молекулярные механизмы поддержания гомеостаза при действии на организм жирорастворимых ксенобиотиков включают в себя три основные биохимические системы: 1) систему микросомальных монооксигеназ, обеспечивающих протекание реакций первой фазы биотрансформации жирорастворимых соединений; 2) систему ферментов, обеспечивающих реакции конъюгации, составляющие вторую стадию биотрансформации; 3) систему ферментативной и неферментативной антирадикальной и антиперекисной защиты, обеспечивающую купирование токсического действия активных форм кислорода и вторичных перекисных соединений, образующихся при метаболизме ксенобиотиков в первой фазе их биотрансформации.

Первая фаза биотрансформации жирорастворимых веществ. Происходит в печени, а точнее, в микросомальной фракции ее клеток. Именно в клетках печени, их эндоплазматическом ретикулуме, локализуется большинство ферментов, ответственных за детоксикацию. Поэтому при заболеваниях печени резко возрастает чувствительность ко многим ядам. У микросомальных ферментов есть общее свойство: высокое сродство к различным чужеродным веществам при относительной химической неспецифичности. Это создает им возможность вступать в реакции обезвреживания практически с любым химическим соединением, попавшим во внутренние среды организма.

Считается, что основным принципом превращений чужеродных веществ в организме является обеспечение им наибольшей скорости выведе-

47

ния переводом жирорастворимых веществ в более водорастворимые химические структуры. Этим в основном занимается так называемая монооксигеназная ферментная система со смешанной функцией.

Монооксигеназная ферментная система содержит особый белок цитохром Р-450, близкий по строению к гемоглобину (содержит атомы железа с переменной валентностью). В окисленном состоянии цитохром Р-450 образует с чужеродным веществом комплекс, который затем восстанавливается ферментом цитохромредуктазой. Восстановленный комплекс реагирует с активированным кислородом и образуется окисленное и, как правило, нетоксичное вещество.

Превращения ядов в организме осуществляются посредством биохимических реакций, основные из которых – окисление, восстановление, гидролиз и синтез.

Окисление – наиболее распространенный тип превращений ядов в организме. Окислению подвергаются спирты и альдегиды до кислот, алкильные группы до спиртов и кислот. Ароматические соединения гидроксилируются. Может происходить окислительное дезаминирование аминов, разрыв бензольных колец, отщепление аллильных групп, галогенов и т. д. Серосодержащие соединения окисляются до окислов и сульфонов. Окисление в ряде случаев идет до углекислоты, выделяющейся с воздухом.

Восстановление промышленных ядов в организме встречается значительно реже окисления, однако для некоторых типов соединений это наиболее обычная реакция. Так, многие кетоны в организме восстанавливаются до вторичных спиртов. Восстановлению подвергаются ароматические нит-

Обычно восстановление – это промежуточная стадия в общем пути превращений отдельных веществ.

Гидролиз чаще всего является начальным этапом превращений веществ, содержащих сложноэфирную связь. Многие сложные эфиры в организме гидролизуются с образованием спирта и кислоты.

Виды окисления, восстановления и гидролиза многочисленны и разнообразны. Однако соединения с похожей структурой в основном окисляются, восстанавливаются или претерпевают гидролиз качественно однородным путем. Кроме того, в организме от ксенобиотиков могут отщепляться метильные ( СН3), ацетильные (СН3СОО ), карбоксильные ( СООН), гидроксильные ( ОН) группы, а также серосодержащие группировки. Также важны процессы распада молекул ядов вплоть до необратимой трансформации их в циклические радикалы.

Вторая фаза биотрансформации неэлектролитов. Особую роль среди механизмов обезвреживания ядов играют реакции синтеза, или конъюгации, в результате которых образуются нетоксичные комплексы конъюгаты, хорошо растворимые в воде.

48

Конъюгация – это вторая фаза биотрансформации жирорастворимых ксенобиотиков, которые в первой фазе при действии микросомальных монооксигеназ получили нуклеофильные группы (OH, COOH, NH2, SH). Химические соединения, уже имеющие такие группы, вступают сразу в реакции конъюгации без предварительных превращений. Реакции на второй стадии биотрансформации не так разнообразны, как на первой.

Значительная часть реакций конъюгации протекает на мембранах эндоплазматической сети клеток, непосредственно в месте синтеза высокореактивных метаболитов, образующихся при действии монооксидаз. Это позволяет довести до минимума, при определенных уровнях воздействия, токсическое действие продуктов биотрансформации ксенобиотиков.

В организме человека и животных наибольшее распространение получили следующие реакции конъюгации: глюкуронидная, сульфатная, с аминокислотами (с глутамином, глицином, таурином), с глутатионом, метилирование, ацетилирование.

Наиболее широко распространена глюкуронидная конъюгация. В ней участвуют соединения, содержащие гидроксильные (фенолы, первичные, вторичные и третичные спирты), карбоксильные (ароматические и алифатические кислоты), кетоны, гидроксиламины. В результате происходит образование О-глюкуронидов.

Вторая группа веществ – с аминогруппой (карбаматы, ариламины, сульфонамиды) – образует N-глюкурониды.

Третья группа – вещества, образующие S-глюкурониды – арилмеркаптаны, дитиокарбоновые кислоты.

Последняя группа – вещества, образующие С-глюкурониды.

В сульфатную конъгацию вступают фенолы, алкоголи, ароматические амины, гидроксиламины, ариламины, некоторые стероиды. Связывание с остатком серной кислоты – наиболее обычный путь детоксикации фенолов с образованием кислого эфира серной кислоты и фенола или образования арилсерной кислоты.

У млекопитающих реакции сульфатной конъюгации обычно протекают в печени, однако возможны и в других органах. Интенсивность реакций зависит от возраста, пола, а также дозы ксенобиотика. Существенную роль играют характер питания, содержание серы в пище.

Сульфатная конъюгация относится к эволюционно наиболее древним и примитивным видам детоксикации. В некоторых случаях после сульфатной конъюгации образуются более токсичные вещества, что свидетельствует об ее несовершенстве. Так, показано, что 2-ацетил-аминофлуорен под действием моноксидаз окисляется в канцероген N-гидроксиацетиламино- флуорен, который вступает в сульфатную конъюгацию. Продукт этой конъюгации производит канцерогенный эффект, поскольку спонтанно реагирует с нуклеиновыми кислотами. Таким образом, в процессе конъюгации из «условного» канцерогена возникает более опасный «безусловный» канцероген.

49

Все реакции конъюгации относятся к реакциям биосинтеза, которые протекают с потреблением энергии. Механизм этих реакций обязательно предусматривает участие в них макроэргов – соединений, богатых энергией. Детоксикация многих токсических веществ находится в зависимости от запасов гликогена в печени, из которого образуется глюкуроновая кислота. При поступлении в организм больших количеств токсичных веществ уменьшается содержание гликогена и способность организма к глюкуронидной конъюгации снижается. При небольшом количестве яда механизм детоксикации достаточно эффективен и обычные биохимические процессы в организме не нарушаются. Когда количество яда велико, то при исчерпании ресурсов организма снижается эффективность детоксикации и происходит нарушение обычных биохимических процессов из-за дефицита важных для жизнедеятельности организма веществ. Поэтому возможно развитие вторичных болезненных состояний из-за нехватки необходимых метаболитов.

Индукторы и ингибиторы микросомальных оксигеназ. Активность микросомальных монооксигеназ на первой фазе детоксикации ксенобиотиков, так же, как и активность ферментов, участвующих в реакциях конъюгации, составляющих вторую фазу детоксикации, не является постоянной. Она зависит от режима питания, пола, возраста и функционального состояния организма. Однако наиболее выраженное действие на функционирование биохимических систем оказывают химические вещества, которые можно разделить на две группы: индукторы и ингибиторы микросомальных оксигеназ.

Индукторы микросомальных оксигеназ – соединения, которые вызывают увеличение активности микросомальных оксигеназ. Известно более 250 таких соединений.

Ингибиторы микросомальных оксигеназ – это соединения, которые уменьшают активность микросомальных оксигеназ. К числу ингибиторов микросомальных монооксигеназ относятся многочисленные соединения различной химической природы. Ингибиторы микросомальных монооксигеназ находят широкое применение в токсикологии и фармакологии. Так, использование ингибиторов тормозит у насекомых распад в организме пестицидов и усиливает их действие, если продукты их метаболизма менее токсичные, чем исходное вещество.

При совместном действии двух веществ может происходить увеличение токсичности в том случае, если одно вещество является индуктором микросомальных монооксигеназ, а второе биотрансформируется с участием монооксгеназ, образуя более токсичные вещества.

Аналогичные результаты можно ожидать при совместном действии ингибиторов микросомальных монооксигеназ с ксенобиотиками, продукты превращения которых менее токсичны, нежели исходное соединение.

Молекулярные механизмы поддержания гомеостаза при действии супероксидных радикалов и перекисных соединений. В биотрансформации

50