Основы токсикологии. Учебное пособие

состояния содержимого клетки к положительному кратковременному состоянию называется нервным импульсом. Положительное состояние длится недолго, так как реакция возбуждения имеет саморегулирующий характер. Нейрон быстро восстанавливает электрохимическое равновесие и возвращается к состоянию с отрицательным потенциалом внутри до следующего сигнала. Деполяризация, связанная с нервным импульсом, распространяется вдоль аксона как волна активности. Движение ионов, возникающее около деполяризованного участка, способствует деполяризации следующего участка, и в результате каждая волна возбуждения быстро достигает синаптических окончаний.

Главное преимущество электрического проведения импульса по аксону состоит в том, что возбуждение быстро распространяется на большое расстояние без какого-либо ослабления сигнала. На конце аксона находятся синаптические пузырьки, содержащие молекулы нейромедиатора, указанные в табл. 3.1.

Под действием деполяризации мембраны синаптические пузырьки открываются, нейромедиаторы выходят в синапс.

Таблица 3.1

Нейромедиаторы и постсинаптические эффекты в некоторых отделах нервной системы

В синапсах химическая передача сигнала происходит только в одном направлении. За счет диффузии нейромедиатор пересекает синапс и взаимодействует с рецептором следующего нейрона, открывается калийнатриевый насос и процесс электрической передачи импульса повторяется.

Существует два вида синапсов возбуждающие и тормозные. Возбуждающие «приказывают» клетке переходить к активности, а тормозные, наоборот, затрудняют активацию клетки, которой передается сигнал.

31

3.3. Механизмы действия токсичных веществ на нервную систему

Токсическое поражение нервной системы проявляется развитием психоневрологических расстройств. Клиническая картина острых отравлений складывается из совокупности психических, неврологических и соматовегетативных симптомов вследствие сочетания прямого токсического действия на различные структуры центральной и вегетативной системы (экзогенный токсикоз) и развивающихся в результате интоксикаций поражений органов и систем организма (эндогенный токсикоз).

В клинике психоневрологических расстройств на первый план обычно выступают нарушения психической активности (сознания). Они развиваются в определенной последовательности и направленности:

острое отравление

астения

При острых отравлениях наиболее тяжелым проявлением психоневрологических расстройств является развитие токсической комы или острого интоксикационного психоза. Они относятся к критическим состояниям и требуют незамедлительного проведения интенсивного лечения.

Экзотоксическая кома чаще всего развивается при отравлениях токсичными веществами наркотического действия, угнетающими функцию ЦНС. Определенные концентрации токсичных веществ вызывают у человека и высших животных состояние наркоза, т. е. снижение возбудимости, неподвижность и понижение всех жизненных функций.

Наиболее заметными в неврологической картине острых отравлений являются соматовегетативные расстройства: расширение зрачков, нарушение потоотделения.

При отравлении веществами с М-холинмиметическим действием (фосфорорганические соединения, барбитураты, алкоголь) развивается выраженный мускариноподобный синдром. Для этого синдрома характерно сужение зрачков, резкая потливость, гипотермия, что свидетельствует о преобладании тонуса парасимпатической системы. Для отравления веществами холинолитического действия (алкалоиды беладонны и др.) характерно развитие атропиноподобного синдрома: расширение зрачков,

32

гиперемия и сухость кожных покровов, сухость слизистых оболочек и психомоторное возбуждение. При этом обычно отмечаются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Большую опасность при острых отравлениях представляют нарушения нервно-мышечной проводимости, протекающие в виде парезов или параличей (при отравлениях фосфорорганическими соединениями и др.).

При интоксикациях возможно нарушение зрительного нерва вплоть до слепоты (отравления метиловым спиртом), появление неясного зрения (атропин), нарушение цветного зрения (салицилаты). Также возможно нарушение слухового нерва (антибиотик стрептомицин) в результате токсического неврита слухового нерва.

Неспецифический механизм действия ядов на нервную систему.

Известно, что целый ряд токсичных веществ, имеющих разное строение, но обладающих общим свойством растворяться в жирах, оказывает одинаковое действие на нервную систему – наркотическое действие. Существует несколько теорий наркотического действия, которые устанавливают его зависимость от физико-химических свойств наркотика. По одной из них, высокая растворимость этих веществ в жирах и липидах нервной ткани приводит к понижению поверхностного натяжения клеточной мембраны нервных клеток. По другой теории, в клеточных мембранах нервных клеток накапливаются различные метаболиты и т. д.

Результатом непосредственного воздействия наркотических веществ на структуры ЦНС является снижение потребления кислорода в мозговой ткани, причем кора головного мозга в этом отношении особенно чувствительна и поэтому пониженный расход кислорода приводит к потере сознания. Продолговатый и спинной мозг менее чувствительны к недостатку кислорода. Это обеспечивает на некоторое время достаточную функцию вегетативных центров нервной системы.

Снижение потребления кислорода ЦНС, по-видимому, связано с понижением активности окислительно-восстановительных процессов, так как расход кислорода уменьшается независимо от влияния наркотических веществ на кровоснабжение головного мозга. Вместе с тем известно, что энергия, необходимая для поддержания нормальной мозговой деятельности, образуется почти исключительно за счет окисления глюкозы, т. е. гликолиз и цикл Кребса играют основную роль в обмене веществ мозга. Нарушение этих процессов может стать основным патогенетическим моментом в изменении деятельности ЦНС при воздействии токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения.

При гипоксии в мозговой ткани начинает преобладать анаэробный путь метаболизма с накоплением в ликворе молочной кислоты и развитием ацидоза, который может привести к нарушению структуры и функции головного мозга.

Непосредственной причиной смерти при острых отравлениях, как правило, является развитие гипоксии. Каким бы ни было первичное токси-

33

ческое повреждение организма, оно рано или поздно приводит к нарушению жизненно важных функций организма, среди которых на первом месте стоит обеспечение энергетического обмена субстратами и, прежде всего, кислородом.

В зависимости от механизма повреждения системы транспорта кислорода принято различать следующие токсические гипоксии.

Дыхательная гипоксия нарушение насыщения кислородом крови в легких вследствие снижения и нарушения равномерности вентиляции, затруднения диффузии газов через мембраны. Причины этого вида гипоксии следующие:

–яд оказывает угнетающее действие на дыхательный центр (наркотики, снотворные) либо на проведение нервных импульсов к дыхательной мускулатуре (миорелаксанты, яд кобры);

–при раздражении чувствительных нервных окончаний в дыхательных путях (раздражающие и прижигающие газы, аэрозоли) происходит нарушение легочной вентиляции, возникающее рефлекторно. Могут раздражаться рецепторы гортани и трахеи, возникает кашель. При раздражении рецепторов бронхов появляется одышка и сопровождается бронхоспазмом, гиперсекрецией и отеком слизистой. Это увеличивает сопротивление дыхательных путей, что приводит к уменьшению дыхательной поверхности

иограничивает газообмен в легких;

–под действием судорожных агентов при прямом возбуждении рецепторов гладкой мускулатуры и желез (гистамин) происходит увеличение сопротивляемости воздухоносных путей. Это же происходит при общем возбуждении ЦНС.

Гипоксия, вызванная нарушением транспорта кислорода кровью, может быть обусловлена или снижением кислородной емкости крови (гемическая гипоксия), или уменьшением притока крови к тканям (циркуляторная гипоксия).

Гемическая гипоксия может быть следствием токсической анемии (гемолитические яды) и инактивации гемоглобина (метгемоглобинообразователи, окись углерода). Для гемической гипоксии характерно сочетание сниженного содержания кислорода в артериальной крови, развитие метаболического ацидоза.

Циркуляторная гипоксия возникает при нарушениях кровообращения, вызывающих недостаточное кровоснабжение органов и тканей из-за недостаточной деятельности сердца, снижения тонуса сосудов или нарушения микроциркуляции.

Тканевая гипоксия неспособность тканей эффективно использовать кислород из-за отсутствия субстратов окисления или торможения ключевых ферментов. Утилизация кислорода клетками может нарушаться различными ингибиторами энергетического обмена (цианиды и др.), а также агентами, вызывающими разобщение процессов окисления в дыхательной цепи митохондрий (2,4-динитрофенол) или веществами, повышающими

34

проницаемость мембранных структур клетки, инициирующими процессы свободно-радикального окисления с участием кислорода. Во всех случаях это приводит к нарушению клеточных мембран, нарушению функций пораженных органов и тканей и их гибели.

Клинические проявления гипоксии мозга начинаются при снижении объемного кровотока до 60 %. При этом артерии мозга расширяются, что приводит к уменьшению их сопротивления и относительному увеличению притока крови. Вены мозга сужаются и затрудняют отток крови, вследствие чего создаются условия, благоприятствующие поступлению и утилизации кислорода, и мозг испытывает меньшую гипоксию, чем остальные органы. Однако при большой длительности подобная компенсация приводит к отеку мозга.

Нервные яды специфичеcкого действия на нервную систему.

Среди ядов, специфически действующих на нервную систему, выделяют три группы нейротоксинов, влияющих на проведение нервного импульса:

–токсины, действующие на калий-натриевый насос;

–пресинаптические токсины;

–постсинаптические токсины.

Токсины, действующие на натриевые каналы. На натриевые каналы могут оказывать влияние блокаторы и модификаторы натриевых каналов.

Блокаторами натриевых каналов являются тетродотоксин, сакситоксин и чирикитоксин.

Тетродоксин водорастворимое гетероциклическое вещество, содержащее гуанидиновую группировку. Впервые обнаружено в яичнике и печени рыбы иглобрюха. Сейчас это соединение и сходные с ним выделены из целого ряда животных морских и наземных калифорнийского тритона, головоногих моллюсков. Первичные продуценты – бактерии, обнаруживаемые в тканях рыб, крабов, осьминогов, морских звезд.

Сакситоксин похож на тетродоксин, но он содержит две гуанидиновые группировки. Его нашли в моллюсках и крабах. Продуцентами являются жгутиковые водоросли. В животных сакситоксин аккумулируется по пищевым цепям.

Чирикитоксин выделен из кожи и икры лягушки и имеет строение, похожее на тетродотоксин.

Механизм действия этих ядов специфический и они подавляют генерацию потенциала действия в электровозбудимых мембранах нервов и мышц. Принято считать, что гуанидиновая группировка может входить в натриевый канал наподобие иона гуанидиния, который проникает через натриевый канал, однако остальная часть молекулы закупоривает канал.

К модификаторам натриевых каналов относятся жирорастворимые полициклические нейротоксины (батрахотоксин, аконитин). Эти токсины модифицируют натриевые каналы таким образом, что они способны открываться уже при потенциале покоя. Они становятся проницаемы

35

не только для ионов натрия и калия, но и для кальция и метиламмония. Природа рецептора этого типа нейротоксинов пока неясна.

Жирорастворимый токсин алкалоид батрахотоксин выделен из секрета лягушки. Батрахотоксин вызывает самопроизвольное сокращение мышц и нарушение синаптической передачи. Он деполяризует мембрану мышечных волокон, и в результате мышцы не реагируют как на раздражение нерва, так и на их прямое раздражение. Аконитин продуцируется некоторыми растениями.

Пресинаптические и постсинаптические токсины. Вещества, нарушающие передачу нервного импульса в синапсах. Эти понятия связаны с разными этапами химической передачи сигнала в холинергическом синапсе: пресинаптические – синтез медиатора (например, ацетилхолина) и его освобождение из нервного окончания, постсинаптические – взаимодействие с постсинаптическими рецепторами и освобождение синапса от медиатора.

Пресинаптические токсины могут быть как природными (например, из ядов змей), так и химическими веществами нейротоксического действия. Могут действовать через разные механизмы, например: блокирование ионных каналов; усиление высвобождения нейромедиатора. Примеры: тайпоксин – из яда тайпана, кровотоксин – из яда гремучей змеи; пресинаптический каудотоксин – из яда африканской гадюки.

Постсинаптические токсины не влияют на чувствительность к медиатору постсинаптических структур. Могут вызывать токсическое поражение нервной системы, вызывая функциональные нарушения или органические повреждения. Примеры: стрихнин, столбнячный токсин.

Могут быть токсинами фосфорорганические соединения (ФОС) – вызывать острые интоксикации при ингаляционном, трансдермальном или пероральном поступлении в организм. Это опасно в связи с тем, что ФОС имеют широкое применение в сельском хозяйстве в качестве средств защиты растений как инсектициды, а в быту – для борьбы с домашними насекомыми (хлорофос, дихлофос, карбофос). К ФОС относятся боевые отравляющие вещества – ви-газы из группы нервных газов.

Все эти фосфорорганические соединения являются эфирами фосфорной, фосфоновой или тиофосфоновой кислот и имеют общую формулу

O R

P

XOR

где X = Cl, Br, F.

ФОС хорошо растворимы в жирах и поэтому легко проникают через кожные покровы, гематоэнцефалический барьер. Ведущим звеном в механизме токсического действия ФОС на биологические структуры является нарушение каталитической функции ферментов холинэстераз. Из-за этого возникает расстройство обмена ацетилхолина, выражающееся в характер-

36

ных нарушениях центральной и вегетативной нервной системы. Ацетилхолин медиатор ЦНС.

При передаче импульса с двигательных нервов на мышцы во всех ганглиях (как парасимпатических, так симпатических) при переходе возбуждения с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы, ацетилхолин накапливается в окончаниях нервных волокон и под влиянием нервных импульсов вызывает деполяризацию мембран, изменение их проницаемости, перераспределение калия и натрия, от которых зависит передача нервного импульса. Эти процессы реализуются в доли секунд, их прерывистость обусловлена быстрым гидролизом ацетилхолина ферментами холинэстераз (их несколько, например ацетилхолинэстераза). На них идет быстрый гидролиз ацетилхолина и активный центр быстро освобождается.

При взаимодействии с фосфорорганическим соединением образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент, неспособный реагировать с ацетилхолином и утративший основную каталитическую активность. Эта реакция сложная и многоступенчатая. Она приводит к необратимому угнетению каталитической активности холинэстеразы, накоплению ацетилхолина и непрерывному возбуждению холинрецепторов.

ФОС также оказывают прямое блокирующее действие на холинорецепторы. В результате возможно либо мускариноподобное действие с возбуждением М-холинорецепторов, либо никотиноподобное, связанное с возбуждением Н-холинорецепторов. При возбуждении М-холинрецепто- ров происходит обильное потоотделение, спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, мышцы радужной оболочки (сетка перед глазами, двоение изображения), сокращение мышц (может наблюдаться даже после нескольких часов после смерти). При возбуждении Н-холинорецепторов возникают гиперкинезы хореического (устойчивые волнообразные движения мышц) и миоклонического типов (фибриллярные мышечные подергивания язык, голень). Возможно также курареподобное действие с развитием периферических параличей.

Отравления алкоголем и его суррогатами. Алкоголь это спиртные напитки, основу которых составляет этиловый спирт. Суррогатами алкоголя являются неполноценные заменители ректифицированного этилового спирта: сырой этиловый спирт, самогон и др. Кроме того, иногда употребляют внутрь с целью опьянения такие технические жидкости, как метиловый спирт и этиленгликоль.

Алкоголь, его суррогаты, метиловый спирт и этиленгликоль обладают наркотическим действием на организм человека и могут быть причиной тяжелых интоксикаций. Чаще всего острые отравления возникают у молодых людей.

При поступлении в организм алкоголь претерпевает две четко выраженные стадии всасывания и выделения. Легко проникая через тканевые мембраны, алкоголь быстро всасывается. В органах с интенсивным крово-

37

обращением (мозг, почки, печень) динамическое равновесие его в крови и тканях устанавливается через несколько минут.

Смертельные отравления наступают после приема больших количеств алкогольных напитков (500…1000 мл) и более крепких спиртовых напитков одновременно или в течение значительного времени (до 6…7 ч).

При концентрации алкоголя около 2 % в крови, что соответствует 100…150 мл 95%-го этилового спирта или 200…300 мл водки, у большинства больных отмечается выраженная картина острой интоксикации.

Сразу же после всасывания алкоголя начинается его окисление, которое происходит преимущественно в печени, где окисляется около 90 % всосавшегося яда. Окисление алкоголя катализируется ферментом алкогольдегидрогеназой, вначале образуется ацетальдегид и уксусная кислота, конечными продуктами окисления являются углекислый газ и вода.

В течение острого отравления алкоголем можно выделить два периода токсикогенный и соматогенный периоды.

На токсикогенной стадии этанол проявляет психотропное действие, связанное с наркотическим действием на центральную нервную систему. Ослабление процессов возбуждения обусловлено изменением метаболизма клеток мозга, нарушением функции медиаторных систем, снижением утилизации кислорода. Конечное действие алкоголя сводится к угнетению сознания, дыхательного центра и сердечно-сосудистой деятельности.

При тяжелом отравлении может возникнуть острая сердечная недостаточность вследствие центрально-паралитического действия алкоголя. Алкоголь раздражающе действует на желудочно-кишечный тракт, рефлекторно повышает секрецию и в токсических дозах вызывает тошноту и рвоту.

Под действием алкоголя происходит большая теплоотдача вследствие центрального тормозящего действия яда на центры теплообразования, что способствует усилению теплопотерь и понижению температуры тела. Может произойти опасное охлаждение организма, а при нахождении на холоде – вплоть до замерзания.

На соматогенной стадии наблюдаются психоневрологические расстройства (синдром похмелья), воспалительные расстройства дыхательной системы (пневмонии), миорентальный синдром (в результате сдавливания конечности происходит нарушение циркуляции крови, из-за чего может развиться нефропатия).

Суррогаты алкоголя первой категории это неполноценно очищенный этиловый спирт. К суррогатам алкоголя по частоте приема в качестве алкогольных напитков следует в первую очередь отнести сырой этиловый спирт (спирт-сырец), самогон, денатурат, одеколон и лосьоны, клей БФ (фенолформальдегидная смола и поливинилацеталь, растворенный в этиловом спирте или ацетоне), политура (технический этиловый спирт с содержанием ацетона, бутилового и амилового спиртов). В спирте-сырце и самогоне, помимо этилового спирта, содержится большое количество примесей. Наибольшее значение из них по своему воздействию на челове-

38

ка имеют сивушные масла, состоящие из высших спиртов (амилового, изоамилового, бутилового, изобутилового, изопропилового и др.). Особенно токсичны амиловые спирты, составляющие более трети сивушных масел. Сивушные масла медленнее, чем этанол, окисляются в организме. Суррогаты алкоголя оказывают более сильное токсическое действие на центральную нервную систему, чем этиловый спирт.

Выделяют острое отравление метиловым спиртом. Метанол быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, метаболизируется в основном в печени с помощью фермента алкогольдегидрогеназы до образования формальдегида и муравьиной кислоты, которые обусловливают его большую токсичность. Происходит угнетение ЦНС, развивается тяжелый токсический ацидоз, поражается сетчатка глаза и разрушается глазной нерв. Летальная доза – 100 мл. Опьянение выражено слабо, тошнота. Через 1…2 сут нарастают симптомы интоксикации рвота, боли в животе, слепота и т. д. Сознание спутано, судороги, кома. Развивается острая сердечно-сосудис- тая недостаточность.

Этиленгликоль окисляется в организме с образованием токсичных гликолевого альдегида, глиоксаля, щавелевоуксусной кислоты. При отравлении этиленгликолем может произойти потеря сознания, повышение температуры, развиться сердечно-сосудистая недостаточность и нефропатия.

3.4. Кровяные яды

При обсуждении действия кровяных ядов вначале будут приведены необходимые сведения о составе крови и функционировании кровеносной системы.

Кровь, гемоглобин, кроветворение, кровеносная система и кровообращение. Кровь обеспечивает жизнедеятельность других тканей и клеток, а также выполнение ими функций в целостном организме.

Основные функции крови:

–дыхательная – кровь транспортирует газы (кислород – от органов дыхания к тканям и углекислый газ – от тканей к органам дыхания);

–трофическая – кровь переносит питательные вещества (глюкозу, аминокислоты, соли и т. п.) от органов пищеварения к тканям;

–выделительная – кровь переносит конечные продукты обмена (мочевину, креатин и др.) к органам выделения;

–регуляторная – кровь участвует в гуморальной регуляции (переносит гормоны), поддерживает водно-солевой обмен и кислотно-щелочное равновесие, играет важную роль в поддержании постоянной температуры тела;

–защитная – кровь содержит антитела, лейкоциты, способные разрушать и поглощать чужеродные агенты.

39

Кровь, циркулирующая в кровеносной системе, – это одна из форм соединительной ткани. Кровь – однородная густая красная жидкость, состоящая из жидкой части – плазмы и форменных элементов – эритроцитов, различных лейкоцитов и тромбоцитов, или кровяных пластинок. У высших позвоночных объем форменных элементов составляет 35…34 %.

У человека объем крови в норме составляет у мужчин 5,2 л, у женщин 3,9 л, причем значительная ее часть (до 50 %) может находиться в так называемых депо крови. Потери крови предотвращаются механизмом свертывания крови.

Дыхательные пигменты – гемоглобины и т. д. – способны связывать кислород и передавать его тканям. У человека они находятся в эритроцитах.

Гемоглобин – сложный металлопротеид, состоящий из белка – глобина и простетической группы – гема. Последний представляет собой комплекс двухвалентного железа с протопорфирином, т. е. железопорфирин. Примечательно, что железо в составе порфирина приобретает новые свойства. Оно в 1000 раз активнее железа неорганических соединений. За счет этого железо становится катализатором окислительных процессов. Однако способность лабильно связывать кислород железопорфин приобретает только при соединении с белком, т. е. в составе гемоглобина.

Гемоглобин синтезируется в костном мозге. Дальнейшая судьба гемоглобина связана с распадом эритроцитов. Гемоглобин в несколько стадий превращается в печени в желчный пигмент билирубин. Поступая с желчью в кишечник, билирубин частично выводится из организма и частично всасывается обратно в кровь и через систему воротной вены вновь поступает в печень. В печени путем соединения с глюкуроновой кислотой и образованием растворимого диглюкуронида он обезвреживается и выводится через почки. Гемоглобин в организме участвует в транспорте кислорода от капилляров легочных альвеол к капиллярам всех органов и тканей. Механизм переноса кислорода гемоглобином, содержащимся в эритроцитах, заключается в способности его образовывать с кислородом лабильное соединение (оксигемоглобин) согласно реакции

Нb + О2 НbО2

Кроветворение – это изготовление, размножение, развитие и созревание клеток крови в специализированных кроветворных органах человека

врезультате ряда последовательных дифференцировок. Это – генетически обусловленный многостадийный процесс.

Учеловека кровь интенсивно обновляется за счет сбалансированных процессов новообразования и разрушения ее клеточных форм. Исходная форма всех клеток крови – полипотентная стволовая кроветворная клетка, находящаяся в красном костном мозге и способная к делению

втечение всей жизни особи и к дифференцировке эритроцитов, тромбоцитов и Т- и В-лимфоцитов.

Учеловека эритроциты созревают в красном костном мозге, лимфоциты – в вилочковой железе (Т-лимфоциты), красном костном мозге

40