Основы токсикологии. Учебное пособие

Возникновение хронических отравлений связано с явлением кумуляции. Кумуляция – это накопление яда или функциональных изменений

ворганизме.

Врезультате многократного введения нетоксической дозы яда количество яда в организме становится токсичным или накопившиеся патологические изменения не компенсируются защитными реакциями и поэтому развивается хроническое отравление. Хронические отравления в основном вызывают промышленные яды.

Распространенность и причины отравлений. В настоящее время известно более 10 млн ксенобиотиков, из них – 100 тыс. применяются, из которых 20…30 тыс. токсичны. Наибольшее число отравлений вызывают 500 соединений.

Среди отравлений фиксируется отравления алкоголем, лекарственные отравления, отравления наркотическими средствами, прижигающими жидкостями и др.

Причины отравлений могут быть субъективными и объективными. Субъективные – самоотравление в результате случайного или пред-

намеренного приема внутрь химических препаратов.

Объективные связаны с напряженностью современной жизни; плохо контролируемой продажей лекарств и рекламой; самолечением из-за подорожания медицинского обслуживания.

Классификации ядов и отравлений. Единая медицинская классификация ядов затруднена, так как ряд ядов имеют политропное действие,

а часть, при разном строении одинаковое действие. Поэтому в настоящее время существует множество классификаций ядов, которые в свою очередь классифицируются и указаны в табл. 1.1.

Примером классификация по цели применения яда может служить классификация, в которой все яды подразделяются следующим образом.

1. Промышленные яды яды, используемые в промышленной среде (дихлорэтан, фреон, метан, пропан, пластификаторы).

2. Ядохимикаты препараты для борьбы с вредителями (хлорорганические соединения: гексахлоран; фосфорорганические соединения: кар-

11

бофос и т.д.). Они делятся по назначению: инсектициды, акарициды (для борьбы с клещами), зооциды (для уничтожения грызунов), фунгициды, бактерициды, гербициды (дефолианты удаляют листья и дессиканты высушивают), репелленты (отпугивающие насекомых).

3.Лекарственные средства.

4.Бытовая химия пищевые добавки, средства санитарии, гигиены, косметики, средства ухода за жильем, автомобилем.

5.Биологические яды грибы, растения, животные, насекомые.

6.Боевые отравляющие вещества.

Пример общей классификации, основанной на природе источника происхождения яда, приведен в табл. 1.2.

Все существующие классификации ядовитых веществ и группировки их по тем или иным признакам носят условный характер и преследуют прежде всего практические цели.

1.3. Взаимодействие ядов с живыми организмами

Токсический эффект поступившего в организм ксенобиотика возникает только тогда, когда он достигнет точки своего приложения, т. е. взаимодействует с рецептором.

Взаимодействие организма и ксенобиотиков. Общие представления. Под рецептором в токсикологии понимается биологическая структура, обычно биомолекула или упорядоченный конгломерат молекул, результатом взаимодействия с которыми и является тот или иной эффект.

Примером биомолекул, которые могут стать рецепторами для ядов, являются белки, чаще это ферменты, действие которых обратимо или необратимо блокируется ксенобиотиком.

Другие биомолекулы-рецепторы – это аминокислоты, нуклеиновые кислоты. Рецептором для ядов может стать часть биомолекулы, например функциональные группы (–NH2, –OH, –SH, –COOH и др.).

12

Рецептором, который является упорядоченным конгломератом биомолекул, могут стать структуры, ответственные за проведение нервных импульсов; участки мембран клеток или их органелл; реакционноспособные функциональные группы органических соединений.

Ксенобиотик может иметь несколько рецепторов и в этом случае может быть несколько эффектов токсического действия – основной и побочный.

Токсическое действие на организм проявится только при условии достаточного для этого количества ксенобиотика. Токсическое действие вещества пропорционально площади рецепторов, занятой молекулами этого вещества. Однако надо учитывать, что максимальное токсическое действие яда проявляется, когда минимальное количество его молекул способно связывать и выводить из строя наиболее жизненно важные клет- ки-мишени. Стало быть, дело не только в том, сколько повреждено рецепторов ядом, а в значимости их для организма.

Влияние связи «яд–рецептор» на проявление токсичности. Самые прочные связи, образуемые между ядами и рецепторами – это ковалентные связи, как следует из табл. 1.3.

К счастью, количество ядов, способных образовывать ковалентные связи, невелико. К ним относятся тяжелые металлы, механизм действия, которых состоит во взаимодействии с тиогруппами (–SH) белков. Большинство же токсических веществ, по-видимому, непрочно связывается с рецепторами и их можно отмыть. Так, например, кишка морской свинки, помещенная в раствор, содержащий гистамин, начинает сокращаться. В исходное состояние можно ее привести путем отмывания изотоническим раствором хлорида натрия. Современные методы детоксикации базируются на возможности разрушения комплекса «яд–рецептор».

Проявления действия ядов. Местное и общетоксическое действие ядов. Яды могут оказывать местное действие, т. е. вызывать реакцию слизистых оболочек, а также кожных покровов на контакт с ядом. Яд для этого должен обладать химическим эффектом, ведущим к развитию прижигающего, воспалительного или раздражающего действия, как например, кислоты и щелочи.

В процессе эволюции в организме человека развился общий механизм ответной реакции на местное действие повреждающего фактора,

13

причем не обязательно химического. Такой реакцией является воспаление, целью которого является изолирование очага повреждения. Характер и интенсивность воспалительного процесса зависят от химической активности, физико-химических свойств вещества, точки приложения, состояния нейро- и эндокринных систем и т. д.

Реакционноспособные вещества, хорошо растворимые в жирах или воде, вызывают воспаление в точке приложения коже, слизистых оболочках глаз, верхних дыхательных путях, пищеварительном тракте (кислоты, щелочи). Газы и пары, плохо растворимые в воде, накапливаются в концентрациях, достаточных для повреждения ткани, гораздо медленнее,

ипоэтому успевают проникнуть и вызвать воспаление в более глубоко расположенных отделах, например в печени. Воспаление может быть следствием не только непосредственного действия химического вещества на ткань, но и результатом рефлекторного воздействия яда на рецепторы, расположенные в тканях.

Высокотоксичные химические агенты вызывают дистрофии. Вначале возникает острое воспаление, затем некроз. Некроз кожи и слизистых вызывают фенол, известь.

Резорбтивный (общетоксический эффект), проявляется в процессе поступления яда в организм, его циркуляции и поражения систем организма. Возникает патологическое состояние, которое по своей интенсивности

ираспространенности свидетельствует о вовлечении в процесс жизненно важных органов и систем.

Некоторые яды практически не оказывают местного действия на путях поступления в организм. Это цианиды, угарный газ и другие яды. Однако при изменении путей введения некоторых веществ могут возникать

иместные явления. Так, при введении цианидов под кожу могут отмечаться и местный воспалительно-некротический процесс. Иными словами, между местным и общим действием существует связь, от которой может зависеть обратимость или необратимость патологических явлений при отравлении разнообразными ядами.

Избирательная токсичность. Избирательная токсичность способность повреждать определенные ткани, не затрагивая других, с которыми яд находится в непосредственном контакте. Например, кровяные яды нарушают функции гемоглобина.

Один и тот же яд может обладать разной избирательностью в зависимости от путей введения, дозы и состояния организма. Наряду с избирательным влиянием, как правило, возникают вторичные реакции, являющиеся результатом первичного токсического эффекта. Например, при вдыхании высоких концентраций хлора возникает некроз паренхимы и отек легких, а вторичная реакция сердечно-сосудистая недостаточность, нарушения метаболизма и другие явления.

Основные синдромы (группы признаков), характерные для острых отравлений. Каковы же важнейшие отличительные признаки возник-

14

новения и течения острых отравлений, которые позволяют их отличить от других заболеваний? При отравлениях у совершенно здорового до того человека внезапно и быстро развиваются болезненные явления. Если отравления носят групповой характер, то у ряда лиц возникает одинаковое болезненное состояние. При этом чаще всего выясняется, что все они находились в сходных условиях и подвергались воздействию одного и того же токсичного вещества.

Для облегчения задачи оказания безотлагательной помощи даже еще до того, как станет точно известно, какой яд вызвал интоксикацию, в клинической токсикологии рассматриваются следующие основные синдромы (группы признаков), характерные для острых отравлений.

Синдром поражения желудочно-кишечного тракта наблюдается у 40 % пострадавших.

Синдром нарушенного сознания обусловлен непосредственным воздействием яда на кору головного мозга, а также вызванными им расстройствами мозгового кровообращения и кислородной недостаточностью. Такого рода явления (кома, ступор) возникают при тяжелом отравлении фосфорорганическими соединениями (ФОС). Экзотоксическая кома – это одно из крайних проявлений токсических поражений нервной системы.

Синдром нарушенного дыхания часто наблюдается при коматозных состояниях, когда угнетается дыхательный центр. Расстройства акта дыхания возникают также вследствие паралича дыхательной мускулатуры, что резко осложняет течение отравлений. Тяжелые нарушения дыхательной функции наблюдаются при токсическом отеке легких и нарушениях проходимости дыхательных путей. Токсические гипоксии: дыхательная (центральная гипоксия – наркотики, легочная гипоксия – раздражающие газы, периферическая гипоксия – нарушение оксигенации крови в легких); кровяная или гемолитическая (гидрид мышьяка); тканевая (инактивация ферментов тканевого дыхания – цианиды); сердечно-сосудистая (центральная – большие дозы цианидов, сосудистая – гистамин, сердечный – сердечные гликозиды).

Синдром поражения крови характерен для отравлений окисью углерода, окислителями гемоглобина, гемолитическими ядами.

Синдром нарушения кровообращения почти всегда сопутствует острым отравлениям. Причинами расстройства функции сердечно-сосудистой системы могут быть угнетение сосудодвигательного центра и др. Коллапс – внезапное развитие недостаточности кровообращения, например при действии сердечных гликозидов. Коллапс редко встречается.

Во всех случаях, когда в процессе интоксикации наступают нарушения центральной гемодинамики, выраженные изменения свертывающей системы крови и ее реологических свойств, нарушения микроциркуляции и другие явления, протекающие на фоне стресса, имеет место экзотоксический шок. Основной особенностью экзотоксического шока является то, что действие самого яда накладывается на симптоматику шока. Чаще всего

15

шок развивается на фоне отравления хлорированными углеводородами. Экзотоксический шок редко развивается как самостоятельная форма химической этиологии, чаще (до 30 % случаев острых экзогенных отравлений) это осложнение.

Синдром нарушения терморегуляции наблюдается при многих отравлениях и проявляется или понижением температуры тела (алкоголь), или ее повышением (окись углерода). Эти сдвиги в организме, с одной стороны, являются следствием снижения обменных процессов и усиления теплоотдачи, а с другой – всасывания в кровь токсичных продуктов распада тканей, расстройства снабжении мозга кислородом.

При вдыхании паров быстро окисляющихся металлов (медь, ртуть, кобальт, никель, цинк) наблюдают типичную неинфекционную лихорадку, сопровождающуюся резким повышением температуры тела. Эту лихорадку называют литейной. Механизм лихорадки следующий: высокодисперсные пары окисей металлов глубоко проникают в легкие, где денатурируют ткани. Всасывание этих ставших чужеродными для организма белков и вызывает асептическую лихорадку.

Судорожный синдром, как правило, является показателем тяжелого или крайне тяжелого течения отравления. Приступы судорог возникают как следствие остро наступающего кислородного голодания мозга (цианиды) или в результате специфического действия ядов на центральные нервные структуры (этиленгликоль).

Синдром психических нарушений характерен для отравлений ядами, избирательно действующими на центральную нервную систему (алкоголь).

Синдромы поражения печени и почек сопутствуют многим видам интоксикаций, при которых эти органы становятся объектами прямого воздействия ядов или страдают из-за влияния на них токсичных продуктов обмена и распада тканевых структур. Это особенно часто сопутствует отравлениям дихлорэтаном, спиртами, уксусной эссенцией, гидразином, мышьяком, солями тяжелых металлов, желтым фосфором.

Синдром нарушения водно-электролитного баланса и кислотнощелочного равновесия при острых отравлениях является главным образом следствием расстройства функции пищеварительной и выделительной систем, а также секреторных органов. При этом возможно обезвоживание организма, нарушение окислительно-восстановительных процессов в тканях, накопление недоокисленных продуктов обмена.

Отдаленные последствия действия ядов. К отдаленным последствиям воздействия ядов относятся тератогенное, мутагенное и канцерогенное действие.

При тератогенном действии возникают уродства у плода. Любое воздействие на эмбрион вызывает в его тканях обменные нарушения, что приводит к гибели тканевых элементов, а поскольку идет постоянный органогенез, проявляется это в виде уродств. Чувствительность плода зависит от срока воздействия токсических веществ (1…2-я и 3…4-я неделя беременности). Примером тератогенов являются бензол, свинец и др.

16

Мутагенность – способность химических веществ вызывать нарушения генов. Мутагенами являются соединения свинца, бензол.

Канцерогенность – способность химических веществ вызывать образование злокачественных опухолей. Канцерогенное действие оказывает на человека бензидин, на животных – аминоазосоединения.

1.3. Гомеостаз, его регуляция и влияние на него ксенобиотиков

Гомеостаз способность организма поддерживать постоянство внутренней среды.

Гомеостатические механизмы обеспечивают независимость индивида от изменений условий внешней среды. Устойчивость гомеостаза зависит от вида животного. Основной принцип взаимодействия яда с организмом сводится к нарушению гомеостаза и к возможному восстановлению нарушенного равновесия.

Существует понятие «иерархия регулирования гомеостаза». Классическая схема иерархии регулирования гомеостаза включает в себя три уровня саморегулирующейся системы.

Низший уровень определяет постоянство основных физиологических параметров. Средний уровень осуществляет адаптацию в связи с изменениями внутренней среды организма. Высший уровень обеспечивает изменение вегетативных функций и поведения организма в соответствии с условиями внешней среды.

Гомеостатические механизмы чрезвычайно многообразны. Принято выделять шесть уровней регуляции гомеостаза, которые представлены в табл. 1.4.

Главную ответственность за гомеостатическую регуляцию несут вегетативный и кишечный отдел нервной системы, а также центральная нервная система. Исходя из основных положений теории гомеостаза, можно сделать следующие заключения.

1. Химические вещества, попадая в организм, нарушают «химическую чистоту» внутренней среды. Они приходят в соприкосновение с биохимическими механизмами детоксикации, являющимися частью гомеостатических защитных функций организма. В результате действия этих механизмов обезвреживаются токсины, уничтожаются генетически чужеродные клетки.

Биохимическая детоксикация развилась в процессе эволюции для защиты от токсического действия встречающихся в природе чужеродных соединений – животных и растительных ядов, бактериальных и грибковых токсинов, токсичных газообразных продуктов, образующихся в результате природных явлений (извержений вулканов, лесных пожаров и др.).

Защитные механизмы делятся на два типа: неспецифические и специфические (иммунологические).

Неспецифические механизмы под действием самых различных болезнетворных факторов внешней среды могут активизировать одни те же защитные реакции: выброс в кровь веществ «химической защиты»; работу клеток, захватывающих и переваривающих вредоносные агенты; повышение температуры тела, воспаление.

Специфические реакции составляют особую форму защиты – иммунную, характерную для высокоразвитых организмов. Иммунная защита – это комплекс последовательных событий, которые развиваются в результате встречи определенных клеток с генетически чужеродным началом. Все, что «не сам организм», все другие белки подлежат уничтожению. Для этого в организме работает строго организованная «армия» различных клеток, выполняющих свои специфические функции. Иными словами, все иммунологические реакции строго специфичны по возбудителю и направленности действия, т. е. если они вызваны конкретным белком или микробом, то

18

и защита будет против конкретного белка или микроба. В регуляции иммунологических процессов участвует центральная нервная система.

Вмешиваясь в молекулярные механизмы функционирования биохимических систем (рецепторов, ферментов, биологических мембран), химические агенты нарушают нормальные процессы клеточного и тканевого гомеостаза, что приводит к функциональным нарушениям на соответствующих уровнях. Поскольку детоксикация осуществляется на биомембранах, непременным условием ее эффективной работы является их целостность. Нарушение последней лежит в основе действия мембранотоксинов. Эти нарушения – первичные сдвиги гомеостаза.

2.Степень нарушения гомеостаза зависит от интенсивности и продолжительности действия химического фактора. Наиболее серьезные сдвиги гомеостаза возникают при остром воздействии летальных или сублетальных доз.

3.В случае достижения критического сдвига первичных нарушений

впатологический процесс вовлекаются сопряженные биологические системы, при этом нарушения становятся более распространенными и значительными (вторичные нарушения гомеостаза). Типичная форма таких нарушений – токсический стресс, протекающий на фоне характерных для данного отравления симптомов.

4.Особенностью нарушений гомеостаза при воздействии токсичных веществ является повреждающее действие на механизмы регулирования гомеостаза, начиная от низших уровней до высших. Нарушение процессов регуляции становится ведущим механизмом химической патологии, что снижает устойчивость организма по отношению к действию не только химических, но и других факторов окружающей среды.

5.Анализ нарушений гомеостаза при острых отравлениях в ряде случаев позволяет выделить «пусковые» и «лидирующие» патогенетические факторы и установить последовательность их включения в патологический процесс.

6.Отдельные типы химической патологии могут быть классифицированы в зависимости от характера нарушений гомеостаза (медиаторного, эндокринного, теплового, микроциркулярного, гемостатического и т. д.).

7.Коррекция нарушений гомеостаза возможна путем воздействия на различные уровни его регулирования.

8.В случае хронического протекания интоксикации нарушения гомеостаза носят компенсаторный характер. В этом случае может быть достигнута устойчивость (толерантность) к повторным воздействиям.

9.Одним из важных механизмов гомеостаза является детоксикация. Первичные нарушения этого механизма в результате хронического воздействия, в особенности в случае контакта с гепатотропными ядами, увеличивается опасность химической патологии.

10.Состояние механизмов гомеостаза должно учитываться при изучении дезадаптирующих влияний химических факторов. Знание механиз-

19

мов установления постоянства внутренней среды необходимо и при разработке средств, вызывающих состояние неспецифической повышенной сопротивляемости организма (СНПС).

На чувствительность биологических объектов к действию ядов влияет обширный круг факторов (табл. 1.5).

Примечания.

1 Это различия в реакции индивидов на лекарства, зависящие от генетически обусловленных дефектов ферментов.

2 Недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к гемолизу у негров, евреев негерманского происхождения, при приеме противомалярийного лекарства примахин.

3 Необходимо учитывать при экстраполяции данных, полученных на животных, на человека. Видовые отличия – зависят от обмена веществ. Исследование ядов, способных к ацетилированию, например мета- и пара-аминобензойных кислот, нельзя проводить на собаках, поскольку у них эти вещества не ацетилируются в отличие от человека.

4 Сангвиники, холерики и меланхолики по-разному чувствительны к угарному газу СО, тетраэтилу свинца Pb(C2H5)4, синильной кислоте НCN, мескалину.

5 Новорожденные не имеют цитохрома Р-450 (он появляется через восемь недель), поэтому они чувствительны к канцерогенам, нитросоединениям, морфину (остановка дыхания), барбитуратам (глубокий наркоз).

6 Крысы-самцы быстрее метаболизируют стрихнин. Если самкам вводить андрогены, то они тоже становятся устойчивыми к стрихнину.

7 Антигипнотический эффект кофеина (4 мг/кг) в разное время года различен.

20