Дифференциальная диагностика геморрагических заболеваний у детей. Учебное пособие

словлено их повышенным разрушением, повышенным потреблением или недостаточным образованием в костном мозге. Механизм повышенного разрушения является наиболее частым в патогенезе ТП. Степень развития тромбоцитопении определяется как скоростью разрушения кровяных пластинок, так и компенсаторными возможностями костного мозга. Динамическое равновесие этих двух процессов обеспечивает нормальное содержание тромбоцитов в периферической крови. Сдвиг в сторону ускорения процессов разрушения приводит к развитию тромбоцитопении. Наибольший удельный вес приходится на иммунные ТП. Иммунная ТП может быть первичным заболеванием либо сопровождать другие патологические состояния. Иммунные ТП характеризуются следующими общими признаками: протекают без выраженной анемии и лейкопении, с увеличением числа незрелых мегакариоцитов в костном мозге, незначительным увеличением селезенки, коротким жизненным циклом тромбоцитов. Причины и клинические проявления вторичных аутоиммунных ТП зависят от характера основного заболевания, течение которого они в значительной степени осложняют. Например, при хроническом лимфолейкозе ТП является следствием снижения продукции тромбоцитов в костном мозге, инфильтрированном бластными клетками и повышенной секвестрации кровяных пластинок вследствие спленомегалии.

ТП иммунного характера развиваются по механизмам, включающим появление антител с различной направленностью: аутоантител к мегакариоцитам, к тромбоцитам; аллоантител к тромбоцитам вследствие гемотрансфузий, трансплантации костного мозга, беременности; антител против аутоантигенов (адсорбированных на поверхности тромбоцитов), против иммунных комплексов (связанных с тромбоцитами).

В зависимости от патогенеза, т. е. механизма выработки антитромбоцитарных антител, различают несколько форм иммунных ТП.

41

Таблица 8

Формы иммунных тромбоцитопений в зависимости от характеристики антитромбоцитарных антител

1- НРА – тромбоцит-специфические антигены.

2- HLA – антигены комплекса гистосовместимости.

3- АВН – антигены системы групп крови человека.

Причиной развития неонатальной ТП могут быть 3 категории антитромбоцитарных антител: алло-, ауто- и изоантитела, которые относятся к IgG и способны проникать че-

42

рез маточно-плацентарный барьер. Соответственно выделяют 3 состояния: неонатальную аллоиммунную ТП (НАИТ), неонатальную трансиммунную ТП, неонатальную изоиммунную ТП.

При НАИТ антитела вырабатываются в результате иммунизации матери аллогенными детерминантами, содержащимися на тромбоцитах отца и ребенка, но отсутствующими на материнских тромбоцитах. Аллоантитела вызывают ТП у плода, которая сохраняется и у новорожденного в течение 2 - 3 нед. Родоразрешение происходит обычно, так как мать имеет нормальное число тромбоцитов в периферической крови. Однако в течение нескольких часов после рождения у ребенка развивается геморрагический синдром со снижением числа тромбоцитов менее 30000/мкл при нормальном содержании мегакариоцитов в костном мозге. Частота развития НАИТ составляет 1:5000 новорожденных. Тяжелые осложнения (внутричерепные кровоизлияния) составляют 10 - 20%, причем половина из них происходит внутриутробно. Важно отметить, что, в отличие от несовместимости по Rh-антигену, НАИТ может развиться при первой беременности.

Причиной трансиммунной неонатальной ТП (ТНТ) у плода и новорожденного является проникновение через плацентуаутоантителматери,имевшейТПилидругоеаутоиммунное заболевание. Риск развития данной патологии у беременных женщин с хронической аутоиммунной ТП составляет 30 - 75%. Клинические проявления развиваются в первые дни жизни: петехии, небольшие экхимозы на спине, груди, конечностях, реже - кровоизлияния на слизистых оболочках, мелена, носовые кровотечения. Описаны редкие случаи внутричерепных геморрагий. Диагноз основан на анамнестических и клинико-лабораторных данных с обнаружением у матери антитромбоцитарных аутоантител, а у матери и ребенка – сенсибилизированных к аутотромбоцитам лимфоцитов. Выздоровление наступает через 5 - 12 недель.

Изоиммунная неонатальная ТП может развиться в результате продукции изоантител к неизмененным антигенам

43

плода (gpHb/HIa, gpIb/IX/V и gpIV), которые, проникая через плаценту, вызывают тромбоцитолиз. Встречаются достаточно редко.

По аллоиммунному механизму происходит развитие рефрактерности при переливаниях тромбомассы. Антитела направлены против антигенов гистосовместимости HLA I класса. В связи с этим у больных, нуждающихся в длительной заместительной терапии тромбоцитами, важно проводить подбор доноров по HLA-антигенам, а также стремиться к удалению примесей лейкоцитов из тромбоцитарной массы. Рефрактерность к переливанию тромбоцитов может иметь исход в аутоиммунную патологию.

Рефрактерность к переливанию тромбоцитов может также иметь место у больных с тромбастенией Гланцмана, синдромом Бернара-Сулье и дефицитом gpIV в связи с выработкой у них изоантител к gpllb/ Ша, gpIb/IX/V и gpIV при переливании тромбоцитов здоровых доноров.

Известно более 50 лекарственных препаратов, которые могут быть причиной иммунной ТП.

Наиболее распространенное заболевание в группе иммунных ТП – идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), которая в 40% случаев является причиной геморрагического синдрома. Распространенность ИТП среди детей колеблется от 1 до 13% на 100 000 человек. Заболевание впервые описано ганноверским врачом Верльгофом в 1735 году, задолго до того, как были обнаружены сами тромбоциты. Понятие «пурпура» (лат. purpura - краска темно-багрового цвета) предусматривает наличие капиллярных геморрагий, точечных кровоизлияний и экхимозов; может возникать в любом возрасте, чаще – в преддошкольном и школьном периоде. После 10-летнего возраста прослеживается отчетливое преобладание девочек, которые болеют в 2 раза чаще мальчиков.

Развитие ТП может быть спровоцировано воздействием ряда факторов, действие которых реализуется на фоне кон-

44

ституциональной предрасположенности организма. В роли провоцирующих факторов могут выступать вирусы, реже - бактериальные агенты, профилактические прививки, лекарственные препараты, избыточная инсоляция, переохлаждение, физические и психические травмы, операции и т. д. Время с момента воздействия провоцирующих факторов до развития пурпуры в среднем составляет 2 недели. У трети больных ИТП начинается без видимой причины. Повышенное разрушение тромбоцитов при ИТП вызвано реализацией иммунопатологического процесса. В настоящее время иммунный генез ИТП общепризнан, что подтверждается обнаружением антитромбоцитарных антител (АТ), высоким содержанием IgG на поверхности тромбоцитов, обнаружением лимфоцитов, сенсибилизированных к аутотромбоцитам в крови больных. Пусковым моментом иммунопатологического процесса при ИТП является нарушение переваривающей способности макрофагов селезенки под влиянием провоцирующих факторов, приводящее к снижению нормальной дезинтеграции тромбоцитов в них.

Продолжительность жизни тромбоцитов при ИТП резко сокращается: с 7 - 10 дней до нескольких часов. Продукция же их в костном мозге остается нормальной или даже возрастает (гиперрегенераторная тромбоцитопения). В большинстве случаев количество мегакариоцитов при тромбоцитопении увеличивается, резко ускоряется отщепление кровяных пластинок от них, значительно возрастает (в 2 - 6 раз по сравнению с нормой) число тромбоцитов, образующихся в единицу времени. Увеличение числа мегакариоцитов и гиперпродукция тромбоцитов связаны с ростом выработки тромбопоэтинов в ответ на снижение количества кровяных пластинок. Так как антитела могут быть направлены и против мегакариоцитов, то в такой ситуации этот росток представляется опустошенным (гипорегенераторная тромбоцитопения).

Роль селезенки в развитии ИТП не ограничивается нарушением переваривающей способности ее макрофагов, что

45

играет роль пускового механизма в развитии иммунопатологического процесса при воздействии провоцирующих факторов. Селезенка является местом продукции антитромбоцитарных антител, вырабатывающихся селезеночным пулом лимфоцитов, а также органом, где происходит деструкция тромбоцитов и поглощение их макрофагами. При ИТП создается порочный круг: с одной стороны, внутрисосудистый лизис тромбоцитов под влиянием антитромбоцитарных АТ, наряду с их усиленной деструкцией в селезенке, приводит к компенсаторной активации тромбоцитопоэза, в то время как гибель кровяных пластинок, на поверхности которых содержатся иммуноглобулины, приводит к активации В-лимфоцитов, в результате чего стимулируется выработка антитромбоцитарных антител, которые вновь вызывают разрушение оставшихся в кровотоке кровяных пластинок. Тромбоциты же, загруженные иммунными комплексами, фагоцитируются макрофагами и нейтрофилами. Последние выделяют фактор, активирующий тромбоциты (FAT). Действие этого фактора приводит к усилению агрегационной функции и секреторных процессов тромбоцитов, оставшихся в кровотоке, что вызывает снижение их функциональных свойств, т. е. к количественному дефекту тромбоцитов присоединяется и качественный - развивается тромбоцитопатия.

Развитие геморрагического синдрома при ИТП преимущественно обусловлено нарушением ангиотрофической функции тромбоцитов. Известно, что компенсаторные возможности детского организма чрезвычайно высоки. Свидетельством этого является тот факт, что трофику сосудов поддерживают всего лишь 10 - 15% циркулирующих в кровотоке тромбоцитов. Именно этого количества кровяных пластинок (15 - 30 х 109/л тромбоцитов) достаточно для поддержания трофики сосудов и эффективного гемостаза. При тяжелой тромбоцитопении сосудистый эндотелий, лишенный тромбоцитарной подкормки, становится порозным, повы-

46

шенно проницаемым, что приводит к возникновению спонтанных геморрагий. Наряду с нарушением ангиотрофической функции кровяных пластинок, имеет место нарушение процессов свертывания (снижение потребления протромбина, нарушение ретракции кровяного сгустка) и активация системы фибринолиза. Вследствие тромбоцитопении и тромбоцитопатии при ИТП снижается содержание серотонина, секретируемого кровяными пластинками, физиологическая роль которого заключается в обеспечении вазоконстрикции мелких сосудов. Его дефицит в определенной мере поддерживает кровоточивость при небольших травмах.

В большинстве случаев геморрагический синдром в виде проявлений на коже и слизистых манифестирует при снижении числа кровяных пластинок в периферической крови менее 30 – 50 х 109/л. Кровоточивость же возникает достаточно поздно, обычно при снижении числа тромбоцитов менее 20 – 30 х 109/л. Серьезное спонтанное кровотечение (например, желудочно-кишечное) или геморрагический инсульт развиваются, как правило, при тромбоцитопении менее 10 х 109/л. Поэтому тромбоцитопения во врачебной практике довольно часто встречается в качестве лабораторного феномена и является случайной находкой, так как клинически при уровне тромбоцитов более 50 х 109/л практически себя не проявляет. Необходимо помнить, что наличие геморрагического синдрома при количестве тромбоцитов более 70 х 109/л требует исключения их качественного дефекта. Анамнестически необходимо выяснить тип кровоточивости у больного ребенка и его родственников.

47

Таблица 9

КЛАССИФИКАЦИЯ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ У ДЕТЕЙ (D69,3; D69,1)

Гетероиммунная форма возникает при изменении антигенной структуры кровяных пластинок под влиянием различных воздействий (вирусов, новых антигенов, гаптенов). Имеет благоприятный прогноз: по окончании действия причинного фактора тромбоциты восстанавливают свои антигенные свойства и выработка антител прекращается. Имеет острое течение. У детей чаще развивается именно эта форма тромбоцитопенической пурпуры.

Аутоиммунная форма развивается в результате действия на тромбоциты аутоантител, вырабатывающихся против собственных неизмененных кровяных пластинок, мегакариоцитов, а также антигена общего предшественника тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов – стволовой клетки. Имеет хроническое, рецидивирующее течение.

Клинический интерес представляет классификация, предложенная W. Grosby (1975), подразделяющая пурпуру в зависимости от отсутствия или наличия кровотечения на «сухую» и «влажную», что соответствует легкой и среднетяжелой либо тяжелой формам ИТП.

Клиническая картина. Заболевание у детей в большинстве случаев начинается остро, с выраженных клинических

48

проявлений, чаще через 2 недели после воздействия провоцирующего фактора. Но у части больных (примерно у половины пациентов с хроническим течением) ИТП начинается исподволь. Клинически ИТП проявляет себя кожным геморрагическим синдромом и кровотечениями из микроциркуляторного русла.

Кожный геморрагический синдром представлен экхимозами и петехиями. Для него характерны те же признаки, что и для геморрагического синдрома, возникающего при тромбоцитопениях иного генеза: спонтанность, несимметричность, полиморфность и полихромность. Кожа больного приобретает сходство со шкурой леопарда – «шагреневая кожа». Обращает на себя внимание неадекватность геморрагий степени внешнего механического воздействия. Могут отмечаться кровоизлияния во внутренние органы (головной мозг, сетчатку глаза, поджелудочную железу, яичники). Кровоизлияния в слизистые оболочки отмечаются примерно у 2/3 больных (слизистые ротовой полости), глаз (конъюнктива, склеры). Описаны кровоизлияния в стекловидное тело, сетчатку. Наличие геморрагий в области головы, особенно орбиты глаза, рассматривается как прогностически неблагоприятный признак, свидетельствующий о тяжести состояния и указывающий на высокий риск развития кровоизлияний в головной мозг. В тяжелых случаях возможны кровоизлияния в головной мозг, другие жизненно важные органы (в том числе и надпочечники), что может служить непосредственной причиной смерти. Частота их колеблется в пределах 1 - 3%. Кровоизлияния в головной мозг развиваются у больных с «влажной» пурпурой, как правило, в первый месяц заболевания. Симптоматика кровоизлияния в головной мозг не является специфичной: головная боль, головокружение, рвота, судороги, менингеальный симптомокомплекс, коматозное состояние, или сопор, гемипарезы, параличи. При этом число тромбоцитов у больных не превышает 10 х 109/л.

49

Кровотечения развиваются параллельно кожному геморрагическому синдрому. Наиболее типичны спонтанные носовые кровотечения, нередко упорные, обильные, рецидивирующие. Возможно также развитие десневых, маточных, реже желудочно-кишечных, почечных кровотечений. Иногда заболевание сопровождается минимальными проявлениями в виде кровоточивости десен, чаще – длительным кровотечением после удаления зубов. Кровотечение начинает-

ся сразу же после вмешательства, длительно (несколько часов) не купируется, однако после остановки не возобновляется, чем и отличается от кровотечения при коагулопатиях, в частности гемофилии.

У девочек пубертатного периода при ИТП менструации обильные, длительные (до 2 - 5 недель), нередко приводящие к анемизации, в тяжелых случаях возможно развитие длительных ювенильных маточных кровотечений, требующих активной лечебной тактики.

За исключением признаков повышенной кровоточивости, состояние больного с ИТП не страдает. Отсутствуют симптомы интоксикации, температура тела нормальная, лимфатические узлы не увеличены. При развитии постгеморрагической анемии могут появиться соответствующие жалобы и изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Эти нарушения быстро нормализуются после ликвидации анемии.

Отличительным признаком ИТП от вторичных тромбоцитопений является отсутствие гепатоспленомегалии. Лишь у 10% детей раннего возраста, больных ИТП, возможно незначительное увеличение (на 1 - 2 см) селезенки.

При гетероиммунной форме ИТП, для которой характерно острое течение, геморрагический синдром обычно удается купировать в течение месяца с довольно быстрой обратной динамикой клинических симптомов. Выздоровление нередко наступает уже через 2 - 3 месяца. Однако первые клинические проявления заболевания не позволяют отнести конкретный случай ИТП к определенной форме. По дебюту заболевания предсказать даль-

50