Дифференциальная диагностика геморрагических заболеваний у детей. Учебное пособие

Диагностика. Клинически определить вид (тип) гемофилии А, В или С невозможно, для этого проводят специальные лабораторные тесты:

–метод определения носительства гемофилии А, основанный на исследовании полиморфизма ДНК (точность составляет 99,9%, если возможно обследование пробанда и членов его семьи);

–определение свертывающей активности фактора VIII и использование отношения свертывающей активности фактора к его антигенной части (может быть идентифицировано 91 - 99% носителей гемофилии);

–прямой метод определения мутации гена фактора VIII

в22 интроне (в нем чаще всего обнаруживаются аномалии гена), при котором выявляется 40 - 50% всех пациентов с аномальным геном при тяжелой гемофилии. Это самый точный, но и самый дорогой метод, доступный не всем семьям. Мутации гена фактора IX более легко идентифицируются генетически. Гемофилия В также может быть определена путем измерения активности плазменного фактора IX в 60 - 70% случаев.

Пренатальная диагностика гемофилии может быть осуществлена путем пункции ворсин хориона на 10 - 12-й неделе гестации или с помощью амниоцентеза после 15 недели. Если маркеры ДНК недоступны для исследования, для определения прямого уровня активности АГФ VIII у плода берут пробы крови на 20 неделе беременности. Из-за физиологически низкого уровня фактора IX у плода и новорожденного эта техника менее применима для диагностики гемофилии В. Общая частота осложнений у матери и плода при амниоцентезе, пункции ворсин хориона составляет 0,5 - 1% и 1 - 2% соответственно. Взятие крови плода более сложно, потеря плода может быть в 1 - 6% случаев (исследования проводятся с согласия супружеской пары). Пренатальная диагностика важна для предупреждения опасного для здоровья и жизни младенца внутричерепного кровотечения во время родов. Пост-

11

натальная диагностика гемофилии основывается на удлинении времени свертывания цельной крови или, более точно, на удлинении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) при нормальной длительности кровотечения и нормальном протромбиновом времени. После этих ориентировочных тестов определяется активность АГФ VIII

иIX с помощью специальных пробирочных или автоматических методов. С целью дифференциальной диагностики гемофилии с болезнью Виллебранда рекомендуется определять антиген факторов VIII и IX, особенно при легкой гемофилии. В отличие от болезни Виллебранда, которая тоже относится к врожденным коагулопатиям, уровень антигена факторов VIII

иIX у больных гемофилией нормальный.

Таблица 1

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕМОФИЛИИ (D66; D67)

Клиническая картина. При тяжелой гемофилии уровень факторов VIII и IX составляет менее 3%, при очень тяжелой – менее 1%. Для таких больных характерны спонтанные кровотечения без отчетливой связи с травмой. При среднетяжелой форме (уровень АГФ - от З% до 5%) кровотечения возникают при небольшой травме, имеют «отсроченный» период после травмы. При легкой (уровень АГФ – от 5% до 15%) – кровотечения возникают при отчетливой травме, после хирургических вмешательств. Стертая или латентная гемофилия (уровень АГФ – от 15% до 50%) проявляется кровотечениями после серьезных травм или больших операций. У новорожденных гемофилия может быть заподозрена при обширной кефалогематоме при физиологических родах, кро-

12

вотечении из пупочной ранки после отпадения пупочного остатка, по обширным кровоизлияниям в мягкие ткани после подкожных или внутримышечных инъекций. Характерной особенностью «гемофильного» кровотечения является его отсроченность во времени, поздний характер (спустя несколько часов после события). При лабораторном обследовании труднее диагностируется гемофилия В, поскольку в первые месяцы жизни уровень фактора IX снижен и у здоровых детей. В грудном возрасте геморрагический синдром может проявиться подкожными гематомами при попытке ребенка вставать в кроватке, ходить, подслизистыми кровоизлияниями при прорезывании зубов. Первые кровоизлияния в суставы также возможны в грудном возрасте. С увеличением двигательной активности детей наиболее частым видом кровотечений становятся кровоизлияния в суставы и мышцы. При отсутствии своевременной диагностики, адекватного лечения и профилактики гемофилии и там, где больные получают заместительную терапию, по обращаемости от 10% до 15% подростков и 3/4 взрослых имеют хроническую гемофильную артропатию 1 - 2 и более суставов. У части детей школьного возраста третьим по частоте видом кровотечений при гемофилии является почечное, иногда это единственный эпизод, у некоторых детей он повторяется неоднократно. У 40 - 50% детей, наряду с дефектом свертывания, имелись различные аномалии мочевыделительной системы: пояснич- наяитазоваядистопиипочки,удвоениечашечно-лоханочной системы, подковообразная почка, нарушение ротации почек, признаки дизэмбриогенеза, патологическая подвижность, синдром Фрейли, признаки дисметаболической нефропатии. В связи с этим детям с повторными эпизодами макрогематурии при отсутствии указаний на травму следует проводить УЗИ почек и внутривенную урографию, исследовать суточную мочу на кристаллурию, чтобы провести соответствующую коррекцию лечения. Следующими по частоте являют-

13

ся кровотечения из слизистых оболочек полости рта, носовые, желудочно-кишечные. Кровотечениями высокого риска для здоровья и жизни являются кровотечения в ЦНС - внутричерепные и спинномозговые, ретрофарингеальные и ретроперитонеальные. Кровотечения, вызывающие поражение периферических нервов, связаны с кровоизлияниями в пояснично-подвздошную мышцу (бедренный нерв), мышцы плеча (срединный и локтевой нервы), икроножную мышцу (большеберцовый нерв), ягодицы (седалищный).

Диагноз основывается на анализе данных родословной (мужчины по материнской линии с кровоточивостью) и анамнеза, выявления увеличения длительности свертывания венозной крови по Ли-Уайту и нарушения в первой фазе свертывания крови. Типичным изменением общих коагуляционных тестов у больных гемофилией является замедление свертывания крови в активированном парциальном тромбопластиновом тесте (удлинение времени свертывания рекальцифированной плазмы при добавлении имитаторов фосфолипидных мембран – коалина и кефалина), при нормальной длительности протромбинового теста Квика (время свертывания рекальцифированной плазмы при добавлении тромбопластина человека или кролика) и тромбинового теста (время свертывания рекальцифированной плазмы при добавлении тромбина).

Таблица 2

Показатели гемостазиограммы

Показатель

Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

14

15

Коагулограмма характеризует активность системы свертывания крови (вторичный гемостаз). По гемостазиограмме оценивают первичный гемостаз (сосудисто-тромбоци- тарный) и вторичный (гемокоагуляционный).

Активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время (АЧТВ)

Показания для исследования АЧТВ: скрининг системы гемостаза, исследование свертывающей системы (факторы VIII, IX, XI и XII (в % от нормы), ДВС-синдром, врожденные заболевания свертывающей системы крови, гемофилия, антифосфолипидный синдром, контроль терапии нефракциониро-ванным гепарином, определение волчаночного антикоагулянта.

Таблица 3

Референтные интервалы АЧТВ у здоровых детей

Недоношенные, день жизни

Примечание. Вне скобок даны средние показатели. В скобках – минимальные и максимальные результаты 95% обследованных.

Результаты, не соответствующие норме, свидетельствуют:

Удлинение АЧТВ – гемофилия А, В, С; ингибиторная гемофилия, болезни Хагемана, Виллебранда; ДВС-синдром (II - III фаза), тяжелая патология печени, применение высокомолекулярного гепарина, антифосфолипидный синдром, афибриногенемия, гипофибриногенемия, наличие волчаночного антикоагулянта.

Укорочение АЧТВ – ДВС-синдром, I стадия, тромбозы, тромбоэмболии.

16

Диагностическая тактика при выявлении изменений, отклоняющихся от нормы

Удлинение АЧТВ при нормальном протромбиновом и тромбиновом времени встречается при дефиците или ингибировании факторов VIII, IX, XII. Чаще всего данные изменения соответствуют гемофилии А или В, болезни Виллебранда.

Дифференциальная диагностика. Геморрагический синдром у больных с тромбоцитопенией проявляется петехиями, экхимозами (гематомы – редко). Типичны рецидивирующие кровотечения, мелена, маточные кровотечения (не характерны гемартрозы). Кровотечения после небольших хирургических вмешательств возникают в момент операции (сразу), а не после нее. Характерен доминантный тип наследования, положительны эндотелиальные пробы, удлинена длительность кровотечения.

У больных с приобретенными вазопатиями отклонений в коагуляционных тестах нет, среди родственников не встречаются лица с повышенной кровоточивостью.

При стертых формах гемофилии важно исключить болезнь Виллебранда (доминантный тип наследования кровоточивости, увеличение длительности кровотечения, резкое снижение адгезии тромбоцитов к стеклу, агрегации их с ристоцетином).

Гемофилия С (болезнь Розенталя, дефицит XI фактора) характеризуется легким течением с признаками повышенной кровоточивости лишь после травм, хирургических вмешательств. Спонтанные кровотечения – редко, гемартрозов, кровоизлияний в мозг, внутренние органы не бывает. Тип наследования аутосомно-доминантный, болеют как мужчины, так и женщины. Диагноз ставят на основании обнаружения типичных для гемофилии отклонений в первой фазе свертывания крови и дефицита XI фактора.

Парагемофилия (болезнь Оврена, дефицит V фактора) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречает-

17

ся лишь у гомозиготных носителей. Рецидивирующие носовые кровотечения, гематомы, кровотечения после небольших травм, у девочек - меноррагии, гемартрозы редки. Диагноз основан на выявлении дефекта свертывания крови, низкого уровня V фактора.

Болезнь Стюарта-Проуэра (дефицит X фактора) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и при тяжелом дефиците проявляется с рождения, гемартрозы редки. Диагноз основан на выявлении дефекта свертывания крови в первой и второй фазах и низкого уровня X фактора.

Дефициты протромбина и проконвертина (II, VII факторов) наследуются по аутосомно-рецессивному типу и проявляются как средней тяжести гемофилия, но с выраженной спонтанной кровоточивостью слизистых оболочек. Возможны кровоизлияния в суставы, внутренние органы, гематомы после травм. Диагноз основан на выявлении дефекта свертывания крови во второй фазе и низкого уровня II, VII фактора.

Наследственный дефицит фактора Хагемана (XII фактор) наследуется по аутосомно-рецессивному или доминантному типу и геморрагическими расстройствами не проявляется.

Афибриногенемия – дисфибриногенемия - наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клинические проявления варьируют от отсутствия кровоточивости до появления гематом уже в периоде новорожденности, внутричерепных кровоизлияний, кровотечений из пупочной ранки. В дальнейшем могут быть носовые кровотечения, кожный геморрагический синдром, желудочно-кишечные кровотечения, мышечные гематомы, маточные кровотечения, большие потери крови после операций (кровоточивость микроциркуляторного типа). Радикальный тест для диагностики – удлинение времени тромбинового теста и свертывания крови, сниженный уровень фибриногена.

Дефицит протеина С, витамина К – зависимого гликопротеина, активированная форма которого ингибирует ак-

18

тивные формы V, VIII факторов и стимулирует фибринолиз. Клинически выявляется уже в периоде новорожденности тяжелыми тромбозами в сочетании с кожно-геморрагическим синдромом, т. е. развитием ДВС-синдрома.

АЧТВ в сочетании с удлиненным протромбиновым временем при нормальном тромбиновом времени и уровнем фибриногена свидетельствуют о дефиците факторов II, V, X.

Удлинение АЧТВ, протромбинового и тромбинового времени характерно для гипофибриногенемии, применения активаторов фибринолиза.

19

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОФИЛИИ

1.Профилактический.

2.Лечение на дому.

3.Лечение по факту возникновения кровотечения (по обращаемости).

Получение очищенных концентратов АГФ VIII и IX радикально изменили тактику и возможности лечения гемофилии, улучшилось качество жизни больных детей и психологический климат в семье, увеличилась продолжительность жизни. Своевременно начатое лечение суставных кровотечений уменьшает степень и частоту деформирующих артропатий. Общие принципы лечения больного гемофилией ребенка включают координацию действий специалистов: педиатра, гематолога, стоматолога, ортопеда, желательно психолога и генетика. Программа лечения составляется для каждого ребенка (в зависимости от вида геморрагического эпизода) и предполагает оказание помощи на дому, либо амбулаторно, или стационарно. При отсутствии кровотечений определяется частота обращений к специалисту для планового обследования (выявление инфицированности вирусами гепатитов, оценка функционального состояния печени). Один раз в год ребенок должен быть обследован на наличие ингибитора к факторам VIII или IX.

Заместительная терапия. В лечении больных гемофилией основным компонентом является своевременная адекватная заместительная терапия, восполняющая уровень дефицитного фактора (криопреципитат, препараты концентратов различных факторов плазмы, в том числе VIII и IX). Однако использование больших пулов (банков) донорской плазмы в производстве факторов привело к инфицированию больных гемофилией ВИЧ-инфекцией. В связи с этим все получаемые

20