Дифференциальная диагностика геморрагических заболеваний у детей. Учебное пособие

ставляет 2 г/кг, разделенная на 5 инфузий ежедневно, вводится капельно. Вариантом лечения является плазмаферез.

Кроме перечисленных методов, предложены несколько протоколов лечения ингибиторной гемофилии, где используются одновременно или последовательно иммуноглобулин, кортикостероиды, циклофосфан, циклоспорин А. Эти протоколы известны как Шведский и Боннский.

Боннский протокол включает два периода лечения:

•1-й период. Фактор VIII вводят по 100 МЕ/кг и Фейба по

40 - 60ед/кг 2 раза в день ежедневно до снижения ингибитора до I ВЕ/мл;

•2-й период. Фактор VШ вводят по 150 МЕ/кг 2 раза в

день до полного исчезновения ингибитора. В дальнейшем большинство пациентов возвращаются к профилактическому лечению.

Альтернативные протоколы лечения:

•высокодозная терапия фактором VIII в комбинации с

иммуносупрессией;

•использование промежуточных доз фактора VIII;

•низкодозная терапия.

Высокодозная терапия (протокол Мальме) проводится больным с титром ингибитора более 10 ВЕ/кг. Методика состоит в экстракорпоральной абсорбции антител с одновременным введением циклофосфана (12-15 мг/кг в/в в 1 и 2 день, а затем 2 - 3 мг/кг per os с 3 по 10 день). Первоначальную дозу фактора VIII рассчитывают так, чтобы полностью нейтрализовать оставшийся в циркуляции ингибитор и повысить уровень фактора VIII более 40%. Повторное (2 - 3 раза в день) введение фактора VIII необходимо для сохранения его уровня в крови в пределах 30 - 80%. После первого применения фактора VIII больному вводят внутривенный нормальный человеческий иммуноглобулин G в дозе 2,5 - 5 г в первый день или 0,4 г/кг/день в течение 5 дней.

31

Терапия с использованием промежуточных доз препаратов фактора VIII включает их ежедневное введение в дозе

50МЕ/кг.

Терапия низкими дозами заключается в первичном вве-

дении высокой дозы фактора VIII, нейтрализующей ингибитор. После этого вводят фактор по 25 МЕ/кг каждые 12 часов на протяжении 1 - 2 недель ежедневно, затем через день. Этот протокол применяется при угрожающих жизни кровотечениях и при хирургических вмешательствах.

Установление инвалидности для больных гемофилией

В настоящее время порядок и условия признания лица инвалидом осуществляют учреждения службы медикосоциальной экспертизы по месту жительства в зависимости от степени нарушения функций организма, обусловленных заболеваниями, последствиями травм или дефектами и степенью их выраженности:

1 степень – незначительные нарушения;

2 степень – умеренные нарушения:

3 степень – выраженные нарушения;

4 степень – значительно выраженные нарушения.

Лицу, в возрасте до 18 лет, устанавливается категория «ребенок-инвалид».

Переосвидетельствование детей-инвалидов проводится в сроки, установленные в соответствии с медицинскими показаниями. Приказ от 22.08.2005 № 535 Минздравсоцразвития «Об утверждении классификации и критериев, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной службы».

Инвалид, в том числе ребенок, – это лицо со стойким ограничением жизнедеятельности, нуждающееся в медицинской,

32

психологической и социальной помощи, а также комплексной реабилитации. Лица, больные наследственной патологией свертывания крови, имеют ограничения в выборе профессии, занятиях спортом и имеют проблемы взаимоотношений со сверстниками, а нередко и взрослыми, что ограничивает их жизнедеятельность в социуме. Эти пациенты имеют психологические проблемы, так как их сопровождает боязнь остаться без своевременной медицинской и необходимой социальной помощи, может преследовать страх возможного летального исхода. Особенно сильна зависимость от постороннего лица в детском возрасте, так как дети не могут контролировать свое поведение, они чаще подвержены травмам. Болезни системы гемостаза, в первую очередь, гемофилия, осложняются тяжелыми нарушениями двигательных функций вследствие кровоизлияния в суставы, развития контрактур, мышечной атрофии и анкилозов. Кроме того, больные с заболеванием системы свертывания крови, получающие различные препараты крови или их компоненты с заместительной целью, представляют группу риска по инфицированию и заболеванию гепатитами В и С, ВИЧ-инфекцией.

Больные гемофилией или болезнью Виллебранда нуждаются в комплексной медицинской реабилитации с использованием концентратов факторов крови в профилактических целях, комплексах ЛФК и физиотерапии, санаторном лечении, направленных на развитие и улучшение функции опорно-двигательного аппарата. Этих детей необходимо направлять в МСЭ для оформления инвалидности в категории инвалид детства до 18 лет с подробным описанием медицинских, психологических, социальных характеристик, включая осложнения основного заболевания и наличие сопутствующей патологии. Каждый больной гемофилией должен иметь паспорт больного гемофилией, независимо от степени тяжести заболевания.

33

ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз представлен сосудистой стенкой (эндотелием), клетками крови (тромбоцитами) и гладкой мускулатурой сосудов.

Таблица 7

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

34

Тромбоциты играют ключевую роль в процессах со- судисто-тромбоцитарного гемостаза – начальной стадии тромбообразования. Причиной кровоточивости являются патологическиеизменениятромбоцитов(ихфункциональная несостоятельность и/или количественный дефицит). Тромбоциты (кровяные пластинки) представляют собой безъядерные клеточные элементы крови, образуются в результате отделения фрагментов цитоплазмы от мегакариоцитов (гигантских многоядерных клеток костного мозга). Циркулирующие тромбоциты имеют форму дисков с диаметром 1 - 5 мкм, их количество в периферической крови человека варьирует в пределах 150 000 – 400 000/мкл, продолжительность жизни в кровотоке 7 - 10 дней. Продукция тромбоцитов зависит от содержания мегакариоцитов в костном мозге и контролируется тромбопоэтином. При повышенном разрушении тромбоцитов или их потреблении в процессе внутрисосудистого свертывания крови отшнуровка их от цитоплазмы клеток мегакариоцитарного ряда резко усиливается, что ведет к увеличению количества «голых ядер» этих клеток в костномозговом пунктате. При интенсивном тромбоцитопоэзе отшнуровка кровяных пластинок идет не только от зрелых мегакариоцитов, чья цитоплазма богата гранулами, но и от более ранних форм с базофильной малозернистой цитоплазмой, что приводит к появлению в кровотоке крупных (4 - 5 мкм в диаметре) «голубых» тромбоцитов.

Цитоплазма тромбоцитов содержит митохондрии, лизосомы, компоненты цитоскелета (микротрубочки и микрофиламенты), плотные и а-гранулы, каналы поверхностновакуолярной и плотной тубулярной систем.

Плотные гранулы тромбоцитов содержат низкомолекулярные соединения: ионы кальция, аденозинтрифосфат (АТФ), аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, адреналин и пирофосфат; а-гранулы содержат высокомолекулярные вещества, принимающие непосредственное участие в процессах тром-

35

бообразования - фибриноген, фибронектин, фактор Виллебранда, белковый компонент мембраны а-гранул Р-селектин, а также иммуноглобулины. Гранулы тромбоцитов III и IV типа содержат кислые гидролазы и другие ферменты.

Поверхностно-вакуолярная система принимает участие в реакциях эндоцитоза (захват биологически активных веществ) и экзоцитоза (их выделение), представлена сетью многочисленных мембранных каналов, соединенных с поверхностью тромбоцитов. Плотная тубулярная система служит местом хранения внутриклеточного кальция.

Цитоскелет клетки составляют микротрубочки и микрофиламенты. Основную роль в поддержании дискоидной формы тромбоцитов играют периферические экваториально расположенные микротрубочки и/или мембранный цитоскелет. При активации тромбоцитов происходит изменение их формы с дискоидной на сферическую.

Участие тромбоцитов в гемостазе определяется следующими функциями:

1) ангиотрофической (тромбоциты путем «передачи» своей цитоплазмы питают эндотелиальные клетки); 2) адгезивной (прилипание к месту повреждения эндотелия или чужеродной поверхности); 3) агрегационной (склеивание тромбоцитов в виде сетки и образование тромбоцитарного тромба); 4) ролью в плазменном гемостазе (тромбоциты выделяют фосфолипиды – пластиночный фактор 3 (ПФЗ), на котором идет сборка комплексов плазменных факторов свертывания); 5) репаративной (кровяные пластинки выделяют тромбоцитарный фактор роста, заставляющий мигрировать к месту повреждения и делиться фибробласты, макрофаги и гладкомышечные клетки).

Ведущая роль в реализации первичного гемостаза принадлежит адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. Пусковым моментом в этом процессе является нарушение целостности сосудистой стенки в результате механического

36

разрушения или других патологических процессов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелием (главным стимулятором адгезии - коллагеном) - набухают, образуют отростки и приклеиваются (адгезируют). Этому способствует и потеря поверхностью сосудистой стенки отрицательного заряда. Ионы кальция и фактор Виллебранда являются плазменными кофакторами этого процесса, а взаимодействующий с фактором Виллебранда мембранный гликопротеин lb (gplb) - тромбоцитарным. В связи с этим дефицит фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда) или дефицит gplb (болезнь Бернара-Сулье) сопровождается резким нарушением адгезивности тромбоцитов. Индукторы или агонисты взаимодействуют с поверхностными гликопротеинами и опосредуют свое влияние через G-белки (активация фосфолипазы С, протеинкиназы С), затем повышается концентрация цитоплазматического кальция, происходит перестройка цитоскелета тромбоцитов, изменение их формы с дискоидной на сферическую и образование псевдоподий. Адгезированные тромбоциты распластываются, начинается секреция содержимого секреторных гранул. Выход свободного кальция активирует метаболизм арахидоновой кислоты. Происходит увеличение синтеза циклических эндоперекисей, простагландинов и тромбоксана А2 (мощный агрегирующий агент). Тромбоксан А2 и АДФ способны усиливать активацию тромбоцитов по принципу положительной обратной связи.

Таким образом, параллельно адгезии протекает процесс агрегации тромбоцитов (набухание и склеивание их между собой с образованием отростков и наложением агрегатов на участок повреждения сосуда), вследствие чего гемостатическая пробка или тромб быстро растет. Первичный стимул к агрегации дают коллаген и в еще большей степени АДФ, катехоламины и серотонин, выделяющиеся из сосудистой стенки поврежденных эритроцитов и плотных гранул тромбоцитов. Процесс усиливается и за счет выделения белковых со-

37

единений - антигепаринового фактора 4, митогенного фактора и лизосомальных ферментов.

Врезультате активации коагуляционного звена гемостаза образуется тромбин, малые дозы которого завершают процесс агрегации тромбоцитов и одновременно инициируют свертывание крови, вследствие чего тромбоцитарный сгусток армируется фибрином, приобретает большую плотность, подвергается ретракции.

Вто же время в сосудистой стенке под влиянием проста-

циклинсинтетазы синтезируется простациклин (PGI2), ингибирующий агрегацию. Производные арахидоновой кислоты - тромбоксан А2 и простациклин - играют важную роль

врегуляции гемостаза. Нарушение образования тромбокса-

на А2 в результате снижения активности или блокады циклооксигеназы или тромбоксансинтетазы ведет к повреждению функции тромбоцитов, способствует развитию кровоточивости. Нарушение синтеза простациклина в сосудистой стенке или снижение его поступления в кровь приводит к повышенной склонности тромбоцитов к агрегации (тромбогенная опасность).

Основную роль в функционировании тромбоцитов играет поверхностная мембрана.

Мембрана регулирует процессы адгезии и агрегации, выполняет рецепторную функцию, участвует в процессах распознавания и фагоцитоза, связывает комплемент, придает тромбоцитам антигенную специфичность, регулирует процессы мембранного транспорта, стабилизирует поверхность тромбоцитов и придает отрицательный заряд поверхности клетки.

Основные функции тромбоцитов (адгезия и агрегация) опосредуются мембранными гликопротеинами (gp). Комплекс гликопротеинов IIb/IIIa принадлежит к суперсемейству молекул - интегринам, которые расположены на поверхности клеток и участвуют в процессах адгезии и межклеточных взаимодействий. Все они состоят из 2 нековалентно

38

связанных цепей - тяжелой (α-цепь) и легкой (β-цепь). Интегрины делятся на несколько групп в зависимости от того, какая общая β-цепь в них содержится: VLA имеет β1-цепь, семейство CAM – β2-цепь, цитоадгезины β3-цепь. Гетеродимерный комплекс gp IIb/IIIa входит в состав группы цитоадгезинов. К этой группе относится также белок эндотелиальных клеток – рецептор витронектина.

GpIIb имеет молекулярную массу 136 кДа и состоит из 2 цепей, связанных дисульфидной связью.

GpIIIa имеет молекулярную массу 92 кДа и содержит 28 внутримолекулярных дисульфидных связей.

Комплекс IIb/IIIa представляет собой один из основных белков мембраны тромбоцитов, активируется под действием индукторов (АДФ, тромбина, тромбоксана А2, коллагена) и приобретает способность рецептировать различные белки (фибриноген, фибронектин, фактор Виллебранда и витронектин), которые опосредуют взаимодействие тромбоцит - тромбоцит в процессе агрегации. Общая для комплекса gpIIb/IIIa и рецептора витронектина субъединица В3 присутствует также на моноцитах/макрофагах, клетках эндотелия и гладкой мускулатуре. Комплекс IIb/IIIa является индуцируемым рецептором.

Гликопротеины lb и IX также являются белками мембраны тромбоцитов и входят в состав комплекса в соотношении 1:1. Gplb состоит из 2 цепей: α-цепи с молекулярной массой 135 кДа и β-цепи с молекулярнй массой 25 кДа. Gplb имеет отрицательный заряд, поскольку его α-цепь гликозилирована и содержит остатки сиаловых кислот. Именно заряд gplb определяет заряд мембраны тромбоцитов.

Два комплекса gpIb/IX связываются с 1 молекулой gpV на интактной мембране тромбоцита. Комплекс gpIb/IX/V является специфическим рецептором для направляющегося к эндотелию фактора Виллебранда. Фактор Виллебранда вначале адсорбируется на поверхности субэндотелия, а затем связы-

39

вается с gplb. Кроме того, α-цепь gplb несет на себе высокоаффинный рецептор для α-тромбина.

Известно, что у пациентов с наследственной патологией (синдромом Бернара–Сулье) тромбоциты лишены комплекса gpIb/IX. Они не способны связывать фактор Виллебранда и не адгезируют к субэндотелию.

Комплексы gpla/lla и Ic/IIa, так же как и gpllb/IIа, принадлежат к суперсемейству интегринов, однако входят в состав группы VLA, при этом они имеют общую β-цепь (Па).

Предполагают, что комплекс gpla/lla взаимодействует с коллагеном на ранних стадиях адгезии. Комплекс gplc/lla на неактивированных тромбоцитах является рецептором фибронектина.

GpIV имеет молекулярную массу 88 кДа, его роль недостаточно изучена.

GpV имеет молекулярную массу 82 кДа, протеолитически расщепляется под действием тромбина, однако этот процесс не сопряжен с тромбининдуцированной активацией тромбоцитов.

GpVI выполняет функцию рецептора коллагена.

Белок Р-селектин имеет молекулярную массу 140 кДа, является компонентом мембраны а-гранул тромбоцитов и эндотелиальных клеток. При активации клеток Р-селектин экспрессируется на их наружной мембране (вследствие экзоцитоза). Р-селектин относится к семейству селектинов, куда входят Е-селектин, который связывается при воспалении с цитокинами: интерлейкином-1 (IL-1) и фактором некроза опухоли (TNF-а) на эндотелиальных клетках и L-селектин - присутствует на циркулирующих лейкоцитах. Р-селектин опосредует взаимодействие активированных тромбоцитов с нейтрофилами и моноцитами.

Тромбоцитопения (ТП) – группа заболеваний, характеризующихся снижением числа тромбоцитов в крови менее 150 000/мкл. Уменьшение числа тромбоцитов может быть обу-

40