Средства, влияющие на гемостаз.

Антитромботические. Антиагреганты.

I. Средства, устраняющие действие тромбоксана A2

• Ингибиторы циклооксигеназы (АСК)

МД: ацетилирование серина в АЦ-ЦОГ1 тромбоцитов → блок ферментативной активности. ЦОГ-1 в норме превращает арахидоновую кислоту → простагландин H₂ → под действием тромбоксан-синтетазы → тромбоксан А2 (TxA2) - мощный индуктор агрегации и вазоконстриктор.

АСК в ↑ дозах (75-150мг/сут) – ингибирование тромбоцитарной ЦОГ-1, эндо.кл могут синтезировать ЦОГ и простациклин – антиагрегация.

Показания: вторичная профилактика ИМ, ИИ, тромбозов после шунтирования, комбинированная терапия ОКС (клопидогрел).

Противопоказания: ЯБ в обострении, геморрагический диатез, тяжелая печеночная недостаточность, аспириновая астма, дети (риск синдрома Рея).

Аналоги: кардиомагнил, аспирин-кардио, терапин, полокард.

Тиклодипин (тиклид, тагрен)

МД: подавление агрегации тромбоцитов инги АДФ-зависимого связывания фибриногена с мембраной тромбоцита. Не ингибирует ЦОГ.

Показания: профилактика ИМ, ИИ, профилактика коронарных ишемических осложнений; профилактика повторного тромбоза при гемоидализе.

Противопоказания: как у аспирина + беременность и период лактации, аллергия на препарат. Возможны боль в животе, запор или диарея, кожные высыпания.

II. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах):

Эпопростенол – информации нет.

Эффект: вазодилатация лёгояных и системных артериальных сосудов; ингибирование агрегации тромбоцитов. Показания: первичная легочная гипертензия. Противопоказанния: чувствительность, тяжелая СН, отек легких.

III. Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты.

• Тиенопиридины (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел)

Клопидогрел (Плавикс, Лопирел, Зилт)

МД: коронародилатация. Уменьшение связывания АДФ с Р-тромбоцитов и активации Р-GPIIb/IIIa – ослабление агрегации. Не влияет на ФДЭ. Необратимое блокирование Р2Y12-R мембраны тромбоцитов.

Показания: профилактика антеротромбоза с ИМ, ИИ с окклюзией периферических артерий, ОКС без и с подъемом сегмента ST.

Противопоказания: чувсвтительность, ПН, кровотечение, беременность, грудное вскармливание, дети до 18 лет.

пролекарство, метаболизирующееся ферментами CYP (CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4) в активный метаболит, блокирующий P2Y12-рецептор тромбоцитов.

Прасугрел

пролекарство, гидролизующееся до активного метаболита, необратимо блокирующего P2Y12-рецепторы тромбоцитов. Его эффективность менее зависит от CYP, чем у клопидогрела. Эффективнее клопидогрела, но повышенный риск кровотечений

Тикагрелор

ЛС, не требующее метаболической активации. Быстро и обратимо связывается с P2Y12-рецепторами. Увеличивает локальные концентрации аденозина, усиливая вазодилатацию и ингибирование тромбоцитов. Обратимое блокирование Р2Y12-R мембраны тромбоцитов. Эффективнее клопидогрела, но повышенный риск кровотечений.

Общие показания: профилактика тромбозов ЧКА при ОКС, ОКС, профилактика инсультов при переносимости антикоагулянтов. Противопоказания: кровотечение, ПН, внутричерепное кровоизлияние.

• Ингибиторы ЦОГ и тромбоксансинтетазы: индобуфен

Не оказывает влияния на факторы свертывания крови, несколько увеличивает время кровотечения. Угнетает ферменты ЦОГ и тромбоксансинтетазу.

Показания: профилактика тромбозов при ишемических цереброваскулярных ССЗ, атеросклероз периферических с, тромбоз вен, нарушение липидного обмена, гемодиализ. Противопоказания: чувствительность, геморрагические нарушения, беременность, ЖКТ поражения.

• Ингибиторы тромбоксансинтетазы: дазоксибен – информации нет.

Избирательный блок тромбоксансинтетазы. Малоэффективен, т.к под его д-м происходит накопление циклических эндопероксидов, стимулирующих тромбоксановые рецепторы. Применяют в комбинации с АСК.

• Блокаторы тромбоксановых рецепторов: терутробан – информации нет.

IV. Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов (повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах):

Дипиридамол (курантил)

МД: ингибирование ФДЭ - ↑ цАМФ – акт.протеинкииназы А – фосфорилирование – ингибирование активации тромбоцитов; ↑ аденозина внутри клетки – стимуляция А2-Р – активация аденилатциклазы – доп. ↑цАМФ и ↓ Са в цитоплазме.

Показания: вторичная профилактика ИИ + АСК, профилактика тромбозов с протезами клапанов сердца., тромбоэмболии. Противопоказания: нестабильная СК, стеноз аорты, артериальная гипотензия, острый ИМ, атеросклероз коронарных артерий, СН декомпенсировананя, коллапс.

Пентоксифиллин (трентал).

МД: ингиб. ФДЭ – накопление цАМФ в ГМК сосудов и ФЭК.

Эффект: ↓ вязкости крови, улучшение текучести, ↓ агрегации тромоцитов и эритроцитов, ↓ фибриногена и активности лейкоцитов и их адгезии к эндотелию; слабое миотропное д-е, ↓ ОПСС, расширение КС, слабый + иинотропный эффект.

Показания: окклюзия периферических сосудов из-за атеросклероза и СД; трофические нарушения, нарушения мозгового кровообращения; отосклероз.

Противопоказания: чувствительность, массивное кровотечение, кровоизлияния мозг, грудное вскармливание, дети до 18 оет, непереносимость галакттозы.

V. Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов.

• Моноклональные антитела: абциксимаб

МД: угнетение агрегации тромбоцитов за счет блока гликопротеиновых GP IIb/IIIa рецепторов мембран тромбоцитов. Препятствует связыванию фибриногена, фактора Виллебранда с рецепторным участком на активированных тромбоцитах.

Показания: ИМ лицам, которые будут проводить ЧКБА, имплантацию стента или атэрэктомию + гепарин и АСК; после этих процедур; склонность к тромбозам; нестабильная СК.

Противопоказания: внут.кровотечение, цереброваскулярные нарушения, травмы или операции на СМ или ГМ; опухоли ГМ, аневризмы, АГ, пороки развития артерий и вен.

• Специфические блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa:

для в/в введения - тирофибан, эптифабатид

Тирофибан. МД: ингибитор агрегации тромбоцитов, непептидный антагонист гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов. Тирофибан обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена с гликопротеиновыми IIb/IIIa-рецепторами, тем самым, блокируя коагуляцию тромбоцитов.

Показания: профилактика раннего ИМ с ОКС без ↑ СТ; комбинация в терапии с НФГ и АСК. Противопоказания: тромбоцитопения, острое нарушение МК, геморрагический инсульт, внутречерепное в анамнезе и др.

Эптифабатид. Подавляет агрегацию тромбоцитов, предупреждая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов. При в/в введении вызывает подавление агрегации тромбоцитов, степень которого зависит от дозы и концентрации препарата. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4 ч после прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается более чем на 50%. Не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и АЧТВ.

Показания: ОКС, профилактика тромботической окклюзии пораженной артерии и острых ишемических осложнений при ЧТКА и стентирование.

Противопоказания: геморрагический диатез, АГ, обширные хир.вмеш, ИИ, гемор.И и др.

для приема per os – орбофибан, ксемилофибан

Орофибан – экпериментальный препарат, много побочек.

Ксемилофибан – не зарегестрирован в России.

II. Средства, влияющие на свертывание крови. Антикоагулянты.

Антикоагулянты делятся на прямые и непрямые. Прямые действуют непосредственно на факторы свертывания и эффективны в условиях in vivo и in vitro, непрямые — нарушают витамин К-зависимую модификацию ФС в печени и эффективны только в условиях in vivo

Антикоагулянты прямого дейтсвия. Зависимые от антитромбина III.

Препараты нефракционного гепарина (ВМГ+НМГ): гепарина Na-cоль, кальципарин.

МД: гепарин связывается с АТ-3 – изменяет конмормацию- экспозиция реактивного центра – ускорение вз-я с активным центром факторов свертывания в 1000раз; обр-е комплекса гепарин = АТ3 – подавление 2а,10а, 9а, 11а, 12а.

Эффекты: антикоагуляционный, антиагрегатный, фибринолитический, снижение ур.липидов в крови, подавление пролиферации ГМК, противоспалительное, анальгетическое, гипогликемическое, снижение проницаемости стеник сосудов, противоаллергическое.

Показания: в/в, п/к, в/м - тромбозы, ТЭЛА, тромбоэмболии, коагулопатии, ОКС, ИМ, нарушения микроциркуляции, гемотрансфузии, экстракорпоральное кр-е, гемодиализ. Местно – варикоз, травмы, гематомы, инфильтраты, отеки; ректально – геморрой, трезины, зуд.

Побочки: геморр.синдром; тромбоцитопения 1 типа, рикошетный тромбоз, остеопороз, гиперкалиемия, аллергия. Противопоказания: ГИТ 2 типа, выраженная тромбоцитопения, активное кровотечение.

При передозе: протамина сульфат – катионные группы связываются с анионным центром гепарина.

Препараты низкомолекулярного гепарина: дальтепарин, надропарин(фраксипарин), ревипарин, эноксапарин.

МД: избирательное инг-е 10а. Меьнше связь с белками плазмы и эндотелием – более предсказуемый эффект. Противопоказания: тяжелая почечная недостаточность (кроме далтепарина), Гит в анамнезе.

Энкоспарин натрия – высокая активность против 10а ФСК – профилактика тромбозов и эмболии при хир.опер, лечения тромбоза глубоких вен и острого ИМ.

Надропарин кальция – высокая активность на 10а, но малая на тромбоциты. Профилактика ТЭ, лечения ТЭЛА и нестабильной СК.

Далтепарин натрия – лечение тромбоза глубоких вен, ТЭЛА, нестабильная СК.

Препараты гликозаминогликанов (гепариноиды): сулодексид, данапароид.

Сулодексид. Подавляет активированный фактор Х, усиливает синтез и секрецию простациклина (простагландина PgI2), снижает концентрацию фибриногена в плазме. Повышает концентрацию активатора тканевого профибринолизина (плазминогена) в крови и снижает концентрацию в крови его ингибитора.

Показания: ангиопатии с тромбообразованием, нарушение МК, СД, АГ, сосудистая деменция, окклюзионные поражения периферических артерий и др. Противопоказания: чувствительность к гепаринам, геморрагический диатез, 1Т-беременности.

Фондапаринукс натрия.

синтетический селективный ингибитор фактора Ха, который нейтрализует фактор Ха через ATIII, прерывая коагуляционный каскад без инактивации тромбина и тромбоцитов. 100% биодоступность при п/к. Показания: венозные ТЭ, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, острый тромбоз поверхностных вен НК.

Независимые от антитромбина III.

Непосредственно ингибирующие тромбин: препараты гирудина (лепирудин, бивалирудин) и гатраны (дабигатран (прадакса))

Дибигатрана этексилат. Пролекарство – активный метаболит в печени и плазме. Прямой конкурентный ингибитор тромбина – связывается с активным центром фибриногена, ингибирует свободный и связанный с фибрином тромбин.

Ривоксаабан, Апиксабан (олигопептиды). Прямые конкурентные ингибиторы 10а – инг-е как свободного 10а, так и протромбиназного комплекса. Быстрое начало действия и короткий период полувыведения. Показания: профиалктика инсульта, лечение и профилакти ВТЭО и тромбоз посе орто-операций; противопоказания: механические протезы клапанов, тяжелая почечная недостаточность, активное забоелевания печени с коагулопатией.

ЛС антитромбина III: антитромбин III человеческий.

В наибольшей степени ингибирует такие факторы как тромбин и фактор Ха, а также факторы контактной активации внутреннего механизма системы свертывания и комплекс фактор VIIa/тканевой фактор. Активность антитромбина значительно усиливается в присутствии гепарина, а антикоагулянтное действие гепарина зависит от присутствия антитромбина.

Показания: врожденная и приобретенная недосаточность АТ3, недостаточный ответ на гепарин, сочетанные травмы, наличие или риск тромбоза, опер.вмеш. Противопоказания: гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе, чувствительность.

ЛС, ингибирующие факторы Va и VIIIa: активированный протеин С.

Он активируется на поверхности эндотелия сосудов при помощи тромбин/тромбомодулинового комплекса, превращаясь в активированный протеин С (activated protein С - АРС). АРС - сериновая протеаза, обладающая мощным антикоагулянтным действием, особенно в присутствии протеина S. Действие АРС связано с инактивацией активированных V и VIII факторов свертывания, что приводит к уменьшению образования тромбина. 

Показания: молниеносная пурпура, кумарин-индуцированный некроз кожи, тяжелая врожденная недостаточность протеина С. Противопоказания: чувствительность к мышиным белкам и веществу.

Са-связывающие ЛС: гидроцитрат Na, цитрат Na.

Применяется как гемоконсервант 4% р-р для консервирования донорской крови. Препятствует свертыванию.

Антикоагулянты непрямого действия.

Производные 4-оксикумарина: аценокумарол (синкумар), варфарин (варфарекс)

Варфарин. МД. В норме: витамин К-гидрохинон (активная форма) участвует в γ-карбоксилировании глутаминовых остатков факторов II, VII, IX, X → образование γ-карбоксиглутамата → способность связывать Ca²⁺ и фиксироваться на фосфолипидных мембранах. После реакции витамин К-гидрохинон окисляется до витамина К-эпоксида → К-эпоксидредуктаза восстанавливает его обратно в активную форму. Варфарин блокирует К-эпоксидредуктазу → накопление витамин К-эпоксида → дефицит активной формы → синтез некарбоксилированных (неактивных) факторов.

Побочки: геморрагический синдром, диспептические явления, аллергии, нефро-гепатотоксичность, синдром отмены, кумариновые некрозы мг.тк, тератогенное действие, парамедикаментозные реакции. Показания: профилакткиа инсульта при ФП, механические протезы клапанов сердца, лечение и вторичная профилактика ВТЭО. При передозировке – препараты витамина К: фитоменадион, менадион (викасол).

Производные индандиона: фенилин, дифенадион, омефин

Фенилин. Обладает К-антивитаминной активностью, снижает образование II, VII, IX и X факторов свертывания крови, замедляет образование протромбина, вызывает гипотромбинемию. Снижает толерантность плазмы к гепарину.  Показания: профилактика ТЭ, тромбозы, тромбофлебиты. Противопоказания: гемофилия, гипокоагуляция, беременность, период лактации, дети до 18 лет.

Фибринолитики

- группа ЛС, способствующая растворению (лизису) фибриновых тромбов

Прямого действия (фибрин-неспецифические)

Фибринолизин, стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа

Фибринолизин. Стимулирует как тканевой фибринолиз (растворение тромба), так и системный фибринолиз (разрушение фибриногена), в результате чего при его использовании могут развиваться гипофибриногенемия и кровотечение.  Показания: ТЭЛА, ТЭ сосудов ГМ, ИМ, острый тромбофлебин и его обострение. Противопоказния: Геморрагический диатез, кровотечения, открытые раны, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, нефрит, гипофибриногенемия, туберкулез (острая форма), лучевая болезнь, повышенная чувствительность к фибринолизину.

Стрептокиназа. МД: образует комплекс с плазминогеном – отщепляет от него пептид – образует активный центр – комплекс имеет активность плазмина. Не обладает сродством к фибрину – активирует как связанный, так и свободный плазминоген – системный фибринолиз. Показания: ОИМ, ТЭЛА, острые периферические артериальные тромбозы. Противопоказания: предше-е введение стрептокиназы, стрептококковая инфекция в анамнезе, высокий риск аллергии.

Непрямого действия (фибрин-специфические, активаторы профибринолизина):

Проурокиназа (саруплаза), рекомбинантный активатор плазминогена (алтеплаза, тенектеплаза).

Алтеплаза. МД: высокое сродство к фибрину → связывается с тромбом → конформационные изменения → экспозиция активного центра → активация только того плазминогена, который уже связан с фибрином. Показания: ОИМ, ТЭЛА, периф-е артериальные тромбы, тромбоз глубоких вен, ИИ. Побочки: геморрагические, аллергические, арт.гипотензия, миокарди или аритмии.

Гемостатические средства

Проагреганты: адроксон, этамзилат, препараты кальция и серотонина

Этамзилат.

МД: стимуляция синтеза простациклина в эндотелии → нормализация проницаемости сосудов. Активация образования тромбопластина в месте повреждения. Увеличение количества и функциональной активности тромбоцитов. Ангиопротективное действие: укрепление базальной мембраны капилляров.

Показания: капиллярные кровотечения (хирургия, стоматология), диабетическая ретинопатия, профилактика кровотечений при операциях

Противопоказания: тромбозы в анамнезе, порфирия, острый геморрагический инсульт

Прокоагулянты: прямые (тромбин, фибриноген, протамина сульфат) и непрямые (препараты витамина К (фитоменадион, менадион (викасол)))

Фибриноген

Механизм действия:

Субстрат для образования фибрина: под действием тромбина отщепляются фибринопептиды A и B → образование фибрин-мономеров → полимеризация → фибрин-полимер → стабилизация фактором XIIIa. Повышение вязкости крови.

Показания: врожденная/приобретенная афибриногенемия, массивные кровотечения, ДВС-синдром (в комбинации с другими ЛС)

Ингибиторы фибринолиза: кислоты (ε-аминокапроновая кислота, пара-аминометил-бензойная кислота (амбен); транексамовая кислота и ингибиторы протеаз (апротинин (контрикал, гордокс)).

Механизм действия:

Конкурентное ингибирование плазминогена: блокирует связывание плазминогена/плазмина с фибрином. Ингибирование активации плазминогена тканевыми активаторами. Специфичность: в 10 раз активнее аминокапроновой кислоты.

Показания: кровотечения при гиперфибринолизе, профилактика кровопотери в хирургии, наследственный ангионевротический отек