Ганцгорн Е.В., Куделина О.М., Морозов Н.М.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз и кроветворение

Учебно-методическое пособие для студентов стоматологического факультета

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ В СИСТЕМЕ КОМПЕТЕНТНОСТНОГО ПОДХОДА:

1.Студент должен знать:

Физиологические основы гемостаза (этапы, механизмы,

характеристика свертывающей и противосвертывающей систем крови)

Классификацию антитромботических ЛС

Классификацию гемостатических ЛС

Характеристику особенностей фармакокинетики и фармакодинамики различных групп антиагрегантов

Характеристику особенностей фармакокинетики и фармакодинамики антикоагулянтов прямого и непрямого действия

Характеристику особенностей фармакокинетики и фармакодинамики фибринолитиков

Характеристику особенностей фармакокинетики и фармакодинамики различных проагрегантов

Характеристику особенностей фармакокинетики и фармакодинамики прокоагулянтов прямого и непрямого действия

Характеристику особенностей фармакокинетики и фармакодинамики ингибиторов фибринолиза

Основные осложнения антитромботической терапии и принципы мониторинга безопасности антитромботических ЛС

Классификацию стимуляторов эритропоэза.

Классификацию и характеристику препаратов железа.

Средства, применяемые при гиперхромных анемиях (механизм действия, фармакодинамические свойства, показания, нежелательные эффекты).

Характеристику стимуляторов лейкопоэза.

2.Студент должен уметь:

решать ситуационные задачи

выписывать рецепты на антитромботические ЛС

выписывать рецепты на гемостатические ЛС

выписывать рецепты на антианемические средства

3.Студент должен ознакомиться:

с принципами антитромботической профилактики и терапии

с признаками передозировки прямых и непрямых антикоагулянтов и тактикой ее коррекции

тактикой лечения кровотечений

симптомами и основными принципами лечения железодефицитных анемий.

токсическими реакциями препаратов железа и мерами помощи при отравлении препаратами железа.

ХРОНОКАРТА ПРАКТИЧЕСКОГО ЗАНЯТИЯ

Показания и противопоказания к применению. Нежелательные

эффекты.

11.Передозировка прямых и непрямых антикоагулянтов и тактика ее коррекции.

12.Проагреганты. Препараты. Фармакологические эффекты. Механизм

действия. Показания и противопоказания к применению.

Нежелательные эффекты.

13. Прокоагулянты. Классификация. Фармакологические эффекты.

Механизм действия. Показания и противопоказания к применению.

Нежелательные эффекты.

14. Ингибиторы фибринолиза. Препараты. Механизм действия.

Показания и противопоказания к применению. Нежелательные эффекты.

15.Стимуляторы эритропоэза. Препараты железа. Классификация.

Механизм действия. Симптомы и основные принципы лечения железодефицитных анемий.

16.Токсические реакции препаратов железа. Отравление препаратами железа: симптоматика, меры помощи.

17.Стимуляторы эритропоэза. Средства, применяемые при гиперхромных анемиях. Механизм действия, фармакодинамические свойства.

Показания и противопоказания к применению. Нежелательные реакции.

18.Стимуляторы лейкопоэза. Препараты. Механизм действия. Показания и противопоказания к применению. Нежелательные эффекты.

II. ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ ЗАНЯТИЙ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА

ГЕМОСТАЗ

Гемостаз — сложная биологическая система, обеспечивающая сохранение жидкого состояния крови и предотвращение кровопотери при повреждении сосудов. Нарушения в этой системе лежат в основе тромбозов и кровотечений

— основных причин смертности в мире.

Физиология системы гемостаза

Гемостаз включает три этапа:

1.Первичный (сосудисто-тромбоцитарный) — спазм сосуда,

адгезия и агрегация тромбоцитов с образованием тромбоцитарной пробки.

2.Вторичный (коагуляционный) — активация плазменных факторов свертывания → образование фибрина.

3.Фибринолиз — растворение тромба после восстановления целостности сосуда.

Основные компоненты свертывающей системы крови:

1.Факторы свертывания – белки плазмы крови, синтезирующиеся в печени (протромбин, проконвертин, антигемофильные глобулины, фибриноген

идр.)

2.Тромбоциты и содержащиеся в них тромбоцитарные факторы (АДФ,

фактор Виллебранда (ФВ), тканевой тромбопластин, серотонин, фибронектин,

тромбоспондин и др.)

Основные компоненты противосвертывающей системы крови:

1.Плазмин (фибринолизин) — протеолитический фермент, находящийся

вкрови в неактивной форме (в виде плазминогена).

2.Противосвертывающие белки плазмы крови (антитромбин III,

протеины С, S), тормозящие образование фибрина.

3. Вещества, продуцируемые (простациклин, тромбомодулин) или фиксируемые на эндотелиоцитах (гепарин).

Классификация препаратов, влияющих на тромбообразование

I. Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов.

1.Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2.Средства, повышающие агрегацию тромбоцитов (проагреганты)

II. Средства, влияющие на свертывание крови.

1.Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

2.Средства, повышающие свертывание крови (гемостатики)

III. Средства, влияющие на фибринолиз.

1.Фибринолитические (тромболитические средства)

2.Антифибринолитические средства (ингибиторы фибринолиза)

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

I.АНТИАГРЕГАНТЫ

–группа ЛС, тормозящих процесс адгезии и агрегации тромбоцитов,

формирование тромбоцитарного тромба, а также секрецию тромбоцитами биологически активных веществ.

Тромбоциты — безъядерные элементы крови, участвующие в гемостазе,

формируя тромбы для остановки кровотечения. В норме они неактивны, но при

повреждении сосудов активируются, что приводит к их адгезии и агрегации,

образуя первичный тромб (рис. 1).

Рис. 1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Классификация антиагрегантов

I. Средства, устраняющие действие тромбоксана A2

1.Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): ацетилсалициловая кислота

2.Ингибиторы ЦОГ и тромбоксансинтетазы: индобуфен

3.Ингибиторы тромбоксансинтетазы: дазоксибен

4. Блокаторы тромбоксановых рецепторов: терутробан

II. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы

(повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах): эпопростенол

III. Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты:

тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, кангрелор

IV. Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов

(повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах): дипиридамол (курантил),

пентоксифиллин (трентал)

V. Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран

тромбоцитов:

1.Моноклональные антитела: абциксимаб

2.Специфические блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa: для в/в введения -

тирофибан, эптифабатид; для приема per os – орбофибан, ксемилофибан

Ингибиторы циклооксигеназы (АСК)

Наиболее распространенным является ацетилсалициловая кислота.

Механизм действия:

Необратимое ацетилирование серина в активном центре ЦОГ-1

тромбоцитов → полное блокирование ферментативной активности. ЦОГ-1 в

норме превращает арахидоновую кислоту → простагландин H → под действием тромбоксан-синтетазы → тромбоксан А2 (TxA2) - мощный индуктор агрегации и вазоконстриктор. При ингибировании ЦОГ-1 синтез TxA2

прекращается на 100% на весь срок жизни тромбоцита (7-10 дней).

Селективность: АСК в низких дозах (75-150 мг/сут) преимущественно ингибирует тромбоцитарную ЦОГ-1, так как тромбоциты не имеют ядра и не могут синтезировать новые ферменты. Эндотелиальные клетки сохраняют способность синтезировать ЦОГ и производить простациклин (PGI2),

обладающий антиагрегантным действием.

Показания:

Вторичная профилактика инфаркта миокарда, ишемического инсульта

Профилактика тромбозов после коронарного шунтирования

Комбинированная терапия ОКС (с клопидогрелом/тикагрелором)

Противопоказания:

Язвенная болезнь в стадии обострения

Геморрагический диатез

Тяжелая печеночная недостаточность

Аспириновая астма

Детский возраст (риск синдрома Рея)

Тиенопиридины (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел)

Механизм действия:

Необратимое (клопидогрел, прасугрел) или обратимое (тикагрелор)

блокирование P2Y12 рецепторов на мембране тромбоцитов.

Биохимический каскад:

АДФ (высвобождается из поврежденных клеток и тромбоцитарных гранул) →

связывается с P2Y12 рецептором → активация Gᵢ-белка → ингибирование аденилатциклазы → снижение уровня цАМФ → активация фосфолипазы C →

мобилизация внутриклеточного кальция → изменение формы тромбоцитов и экспрессия GP IIb/IIIa рецепторов.

Клопидогрел – пролекарство, метаболизирующееся ферментами CYP (CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4) в активный метаболит,

блокирующий P2Y12-рецептор тромбоцитов. Применяется для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ОКС,

инсультом, фибрилляцией предсердий.

Прасугрел— пролекарство, гидролизующееся до активного метаболита,

необратимо блокирующего P2Y12-рецепторы тромбоцитов. Его эффективность менее зависит от CYP, чем у клопидогрела.

Тикагрелор — ЛС, не требующее метаболической активации. Быстро и обратимо связывается с P2Y12-рецепторами. Увеличивает локальные