Дипиридамол

Стеноз аорты

Артериальная гипотензия

В-целом, антиагреганты предотвращают избыточную агрегацию тромбоцитов и применяются для лечения и профилактики сердечно-

сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и ишемическая болезнь сердца, для профилактики тромбозов.

II. АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Пути активации коагуляции (рис. 2).

Внешний путь инициируется тканевым фактором (TF) на субэндотелиальных клетках, включая перициты и фибробласты. При повреждении сосуда TF взаимодействует с фактором VIIa, активируя фактор X

до Xa. В патологических условиях TF может экспрессироваться моноцитами и переноситься в другие клетки.

Внутренний путь активируется факторами XII, XI и комплексом

IXa+VIIIa, усиливая генерацию Xa. Фактор Xa образует комплекс протромбиназы с Va, превращая протромбин в тромбин. Тромбин катализирует преобразование фибриногена в фибрин, который затем «сшивается» фактором

XIII, образуя тромб.

Антикоагулянты делятся на прямые и непрямые. Прямые действуют непосредственно на факторы свертывания и эффективны в условиях in vivo и in vitro, непрямые — нарушают витамин К-зависимую модификацию ФС в печени и эффективны только в условиях in vivo.

Рис. 2. Коагуляционный механизм гемостаза

Классификация антикоагулянтов прямого действия

I. ЗАВИСИМЫЕ ОТ АНТИТРОМБИНА III

1. Препараты нефракционированного гепарина (НФГ), содержащие в своем составе молекулы ВМГ+НМГ (средняя Mr=10-16 кД и >): гепарина Na-соль,

гепарина Сa-соль (кальципарин).

2. Препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ) (средняя Mr=2–8 кД):

дальтепарин, надропарин (фраксипарин), ревипарин, эноксапарин.

3.Препараты гликозаминогликанов (гепариноиды): сулодексид,

данапароид.

4. Фондапаринукс натрия (ингибитор фактора Ха).

II. НЕЗАВИСИМЫЕ ОТ АНТИТРОМБИНА III

1.Непосредственно ингибирующие тромбин: препараты гирудина

(лепирудин, бивалирудин) и гатраны (дабигатран (прадакса)).

2.ЛС антитромбина III: антитромбин III человеческий.

3.ЛС, ингибирующие факторы Va и VIIIa: активированный протеин С.

4.Са-связывающие ЛС: гидроцитрат Na, цитрат Na.

5.Олигопептиды: ривароксабан (ксарелто), апиксабан (эликвис),

эндоксабан.

Среди антикоагулянтов непрямого действия различают:

1. Производные 4-оксикумарина: аценокумарол (синкумар), варфарин

(варфарекс)

2. Производные индандиона: фенилин, дифенадион, омефин

Нефракционированный гепарин (НФГ)

Механизм действия:

Конформационные изменения АТ III: гепарин связывается с АТ III →

изменение конформации → экспозиция реактивного центра → ускорение взаимодействия с активными центрами факторов свертывания в 1000 раз.

Образование комплекса: гепарин + антитромбин III (АТ III), который в последующем подавляет факторы свертывания (IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa).

Особенность: для ингибирования тромбина (IIa) необходимо образование мостика между гепарином, АТ III и тромбином (требуются цепочки ≥18

сахаридов). Для ингибирования Xa фактора достаточно связывания только с АТ

III (цепочки ≥5 сахаридов).

Фармакологические эффекты:

1.Антикоагуляционный

2.Антиагрегантный

3.Фибринолитическая активность

4.Снижает уровень липидов в крови

5.Подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток

6.Противовоспалительное, анальгетическое действие

7.Гипогликемическое действие

8.Снижает проницаемость стенки сосудов

9.Противоаллергическое действие

Показания и пути введения:

Применяется парентерально (внутривенно, подкожно, внутримышечно)

для профилактики и лечения венозных тромбозов, ТЭЛА, тромбоэмболий,

коагулопатий потребления, ОКС, инфаркта миокарда,

микротромбообразования, нарушений микроциркуляции, а также при гемотрансфузиях, экстракорпоральном кровообращении, гемодиализе и для обработки венозных катетеров.

Используется местно (гели, кремы, мази) при варикозе, травмах,

гематомах, инфильтратах, отеках, а также ректально (суппозитории с бензокаином или преднизолоном) при геморрое, трещинах, зуде.

При ингаляционном введении – латентный период составляет до 18 ч,

продолжительность действия – до 1-2 нед.

Побочные эффекты:

1.Геморрагический синдром: кровотечения и кровоизлияния

2.Тромбоцитопения: I типа («тромбоцитопения потребления») –

развивается на 3-4-й день после начала лечения; II типа – развивается на 6-12-й

день лечения и связан с появлением IgG, направленных на комплекс «гепарин -

фактор 4 тромбоцитов».

3.Синдром отмены в форме «рикошетных тромбозов»

4.Остеопороз (при длительном применении, более 3 мес.)

5.Гиперкалиемия

6.Аллергические реакции

Противопоказания:

ГИТ II типа в анамнезе

Выраженная тромбоцитопения

Активное кровотечение

При кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина или другими причинами, требующими нейтрализации его действия (например, перед хирургическим вмешательством на фоне гепариновой терапии), используется

протамина сульфат. Благодаря катионным группам, он образует стабильные комплексы с гепарином, связываясь с его анионными центрами. 1 мг этого препарата способен нейтрализовать 80-100 единиц гепарина в крови. Его действие проявляется сразу и длится около двух часов.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

Механизм действия:

Более избирательное ингибирование фактора Xa: соотношение анти-

Xa : анти-IIa = 2:1 - 30:1.

Преимущества: меньшая связь с белками плазмы и эндотелием → более предсказуемый эффект, меньше ГИТ.

Нет необходимости в мониторинге АЧТВ.

Противопоказания:

Тяжелая почечная недостаточность (кроме далтепарина)

ГИТ в анамнезе (кроме доказанной безопасности конкретного НМГ)

Эноксапарин натрия – НМГ со средней молекулярной массой около 4500

Да. Обладает высокой анти-Ха-активностью (100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа-

активностью (28 МЕ/мл). Применяется для профилактики тромбозов и эмболий при хирургических операциях, лечении тромбоза глубоких вен и острого инфаркта миокарда, ТЭЛА, ОКС, а также для профилактики тромбообразования при гемодиализе.

Надропарин кальция – НМГ со средней молекулярной массой 4300 Да.

Характеризуется высокой анти-Ха-активностью и меньшим влиянием на тромбоциты. Применяется для профилактики тромбоэмболий, лечения тромбоэмболии легочной артерии и нестабильной стенокардии.

Далтепарин натрия – НМГ с молекулярной массой 5000 Да.

Применяется для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной

артерии, нестабильной стенокардии и профилактики тромбообразования при гемодиализе.

Фондапаринукс натрия

— синтетический селективный ингибитор фактора Ха, который нейтрализует фактор Ха через ATIII, прерывая коагуляционный каскад без инактивации тромбина и тромбоцитов.

Фондапаринукс не связывается с белками плазмы, макрофагами и тромбоцитами, что делает его эффекты «предсказуемыми». Среди аналогов гепарина у этого препарата самая высокая антиХа-активность.

Характеризуется почти 100% биодоступностью при подкожном введении,

быстрым наступлением эффекта, длительным периодом полувыведения при внутривенном и подкожном введении (10–20 ч). Не подвергается биотрансформации и выводится почками в неизменном виде.

Применяется внутривенно и подкожно для профилактики и лечения венозных тромбоэмболий, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, острого коронарного синдрома и острого тромбоза поверхностных вен нижних конечностей.

Пероральные антикоагулянты (ПОАК) независимые от АТIII

Эффективны при приеме внутрь (биодоступность до 50-80%).

Дабигатрана этексилат - пролекарство, преобразуется в активный

дабигатран в печени и плазме. Прямой конкурентный ингибитор тромбина:

связывается с активным центром и сайтом связывания фибриногена.

Ингибирует как свободный тромбин, так и связанный с фибрином.

Применяется для профилактики тромбозов после операций, инсульта,

тромбоэмболий, профилактики рецидивов. Для быстрого устранения антикоагулянтного эффекта используется антидот - идаруцизумаб,

нейтрализующий дабигатран в соотношении 1:1 с высокой аффинностью.

Ривароксабан, Апиксабан

Прямые конкурентные ингибиторы фактора Xa: связываются с активным центром фермента.

Ингибируют как свободный Xa, так и в составе протромбиназного комплекса.

Преимущества: быстрое начало действия (2-4 ч), короткий T½ (5-14 ч),

меньше взаимодействий с пищей.

Показания для ПОАК:

Профилактика инсульта при неклапанной ФП

Лечение и профилактика ВТЭО

Профилактика тромбозов после ортопедических операций

Противопоказания:

Механические протезы клапанов

Тяжелая почечная недостаточность (СКФ <15-30 мл/мин)

Активное заболевание печени с коагулопатией

Антикоагулянты непрямого действия

Варфарин

Механизм действия:

Ингибирование витамин К-эпоксидредуктазы: В норме: витамин К-

гидрохинон (активная форма) участвует в γ-карбоксилировании глутаминовых остатков факторов II, VII, IX, X → образование γ-карбоксиглутамата → способность связывать Ca² и фиксироваться на фосфолипидных мембранах.

После реакции витамин К-гидрохинон окисляется до витамин К-эпоксида → К-

эпоксидредуктаза восстанавливает его обратно в активную форму. Варфарин блокирует К-эпоксидредуктазу → накопление витамин К-эпоксида → дефицит активной формы → синтез некарбоксилированных (неактивных) факторов.

Генетические вариации К-эпоксидредуктазы и CYP2C9 (метаболизирующий варфарин) влияют на его эффективность, затрудняя достижение требуемого антикоагуляционного эффекта.

Нежелательные эффекты:

1.Геморрагический синдром.

2.Диспептические явления.

3.Аллергические реакции.

4.Нефро- и гепатотоксичность (при длительном приеме).

5.Синдром отмены (в форме «рикошетных тромбозов») – на 6–20-й день после резкой отмены АКНД.

6.«Кумариновые» некрозы мягких тканей (ягодиц, щек).

7.Тератогенное действие. «Варфариновый синдром плода» - нарушение формирования скелета у плода (выступающая форма лба, седловидный нос,

недоразвитие хрящей трахеи и бронхов) вследствие угнетения остеокальцина.

8. «Парамедикаментозные реакции» - окрашивание кожи ладоней, области подмышечных впадин и мочи в ярко-оранжевый (фенилин).

Показания:

Профилактика инсульта при ФП

Механические протезы клапанов сердца

Лечение и вторичная профилактика ВТЭО

При кровотечениях, вызванных передозировкой непрямых антикоагулянтов, используются препараты витамина К: фитоменадион

(препарат витамина К1) и менадион (викасол (препарат витамина К3). При массивных кровотечениях и тяжелых нарушениях функции печени, когда ЛП витамина К малоэффективны, вводят свежезамороженную плазму.