Фармакодинамика

СГ оказывают влияние на функции сердца: автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость.

СГ вызывают: 1) положительное инотропное действие (повышение сократительной способности миокарда, увеличение силы сердечных сокращений); 2) отрицательное хронотропное действие (урежение ритма сердца, уменьшение частоты сердечных сокращений); 3) положительное батмотропное действие (повышение возбудимости сердца, его гетеротопных очагов автоматизма); 4) отрицательное дромотропное действие (замедление проведения импульсов по проводящей системе сердца).

В результате инотропного эффекта снижается конечное диастолическое давление в полостях сердца, увеличивается ударный и минутный объем сердца, возрастает скорость кровотока, снижается венозное давление, уменьшается объем циркулирующей крови. Положительный инотропный эффект - единственный, который достигает своего апогея в терапевтическом диапазоне действия СГ. В то время как, остальные эффекты максимально проявляются уже в условиях токсического действия гликозидов.

Механизм действия СГ (влияние на сократимость, проводимость, возбудимость и автоматизм сердца) заключается, согласно наиболее распространенной концепции, в блокировании сульфгидрильных групп транспортной Nа⁺-, К⁺-АТФазы мембраны миокардиоцитов, что, в свою очередь, тормозит переход К⁺ в клетку и выход Nа⁺ из клетки, в результате чего происходит дополнительное высвобождение катионов Са⁺⁺, увеличение концентрации которых внутри клетки, в частности, сопровождается активацией сократительной способности миофибрилл и позитивным инотропным эффектом.

Отрицательное хронотропное действие обусловлено угнетением автоматизма синусового узла, с одной стороны, а с другой - непосредственным и опосредованным влиянием на блуждающий нерв.

Положительное батмотропное действие СГ связано с повышением автоматизма различных отделов предсердий и желудочков миокарда, которое в клинических условиях проявляется различными видами аритмий.

Отрицательное дромотропное действие СГ связано с непосредственным их действием на ткани проводящей системы средца и ваготропным эффектом. Чаще проявляется замедлением атриовентрикулярной проводимости и возникновением блокад различной степени. Позитивное клиническое значение этот эффект СГ приобретает лишь при тахисистолической форме мерцательной аритмии, переводя последнюю в брадисистолическую (более выгодную с точки зрения нарушений гемодинамики).

Наряду с влиянием на мышцу сердца СГ вызывают и внекардиальные эффекты, а именно: сужение артериол и венул, которое объясняется их прямым миотропным действием и α-адреномиметическим эффектом. К внесердечным (побочным) фармакологическим эффектам СГ, имеющим важное с клинической точки зрения значение, относятся увеличение почечного кровотока, клубочковой фильтрации и диуреза. Оказывая влияние на гладкую мускулатуру органов пищеварения, СГ способны усиливать перистальтику кишечника и боли в животе.

Фармакокинетика

Исследование ФК СГ стало возможным благодаря внедрению в клиническую практику специальных методов исследования, позволяющих определять их содержание в различных средах и тканях организма. Неодинаковая способность СГ всасываться из пищеварительного тракта определяет пути их введения в организм. СГ первой группы (высоко полярные) практически не всасываются при приеме внутрь и их вводят внутривенно. Введение этих препаратов в мышцы болезненно, поэтому и не рекомендуется. СГ третьей группы (дигитоксин) применяются исключительно перорально благодаря своей высокой биодоступности (биоусвояемости). СГ второй группы отличаются от препаратов двух других групп своей универсальностью и применяются как внутривенно, так и внутрь (поскольку более чем на половину всасываются из желудочно-кишечного тракта). Вероятно этими обстоятельствами объясняется большая популярность гликозидов второй группы, ибо удобства их клинического использования очевидны (в зависимости от клинической ситуации возможен выбор пути введения лекарства в организм и соответствующей лекарственной формы его). После всасывания и поступления в кровь СГ фиксируются в тканях. Наибольшее содержание их обнаруживается в почках, желчном пузыре и кишечнике. В миокард проникает относительно малое количество гликозидов по сравнению с их содержанием в других тканях. Например, в сердечной мышце обнаруживается около 1 % от общего количества введенного дигоксина. Последнее обстоятельство свидетельствует в пользу того, что кардиотоническое действие СГ является следствием специфического воздействия на рецепторный аппарат миокарда, а не результатом их преимущественного накопления в нем. Продолжительность действия препарата определяется прочностью связывания с белками, скоростью разрушения и выведения из организма. СГ разных групп обладают неодинаковой степенью сродства к белкам сыворотки крови. В частности, препараты первой группы практически не связываются с альбуминами, препараты второй группы связываются частично, а гликозиды третьей группы - практически полностью. Полярные гликозиды выводятся из организма в значительной степени почками. Поэтому при нарушении функции последних возможна кумуляция препарата (во избежание этого при нарушении выделительной функции почек доза СГ должна быть уменьшена). Неполярные гликозиды в незначительной степени выводятся почками с мочой, и нарушение их выделительной функции в малой степени влияет на экскрецию препарата, что имеет весьма важное клиническое значение. Необходимо также отметить, что значительное количество всосавшегося в кишечнике неполярного (липофильного) гликозида поступает в печень и выделяется с желчью, а затем вновь реабсорбируется в кишечнике. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией (рециркуляцией) препарата или его печеночно-кишечным кругооборотом.

Далее будут рассмотрены свойства основных СГ: строфантина, дигоксина, ланатозида С (целанида, изоланида) и дигитоксина.

Названные выше ЛС принадлежат к препаратам высоко стандартизированным.

СГ, циркулирующие в системном кровотоке вне связи с альбуминами (строфантин), вызывают наиболее быстрое и короткое действие (табл. 1). Быстрота их действия определяется высокой скоростью проникновения в миокардиоциты (циркулируют в крови в свободном состоянии), а непродолжительность действия - высокой скоростью элиминации из организма. СГ третьей группы (дигитоксин) медленно проникают в миокардиоциты и действуют значительно продолжительнее. Белки крови, с которыми они в значительной степени связаны, препятствуют не только их быстрому проникновению в сердечную мышцу (латентный период - промежуток времени с момента поступления препарата в кровь до появления клинического эффекта - значительно дольше такового у препаратов первой группы), но и процессу фильтрации в почечных клубочках. В результате препарат длительно циркулирует в крови, медленно подвергается биотрансформации в печени. СГ второй группы занимают промежуточное положение: дигоксин и ланатозид С значительно лучше, чем строфантин, всасываются в желудочно-кишечном тракте, действуют медленнее и продолжительнее. В то же время, в сравнении с дигитоксином препараты второй группы оказывают более быстрое и менее продолжительное действие.

Таблица 1. Временные параметры действия основных СГ

Препарат	Способ применения	Начало эффекта	Максимум эффекта	Длительность действия
Строфантин	В/в	5-10 мин	0,5-1 ч	2-3 дня
Дигоксин	В/в	30-40 мин	1,5-2 ч	5-7 дней
	Внутрь	1,5-2 ч	2-4 ч	5-7 дней
Ланатозид С	В/в	20-30 мин	1,5-2 ч	5-7 дней
	Внутрь	1 ,5-2 ч	2-4 ч	5-7 дней
Дигитоксин	Внутрь	4-6 ч	6-8 ч	14-21 день

Основными количественными параметрами СГ являются коэффициенты реабсорбции, элиминации и остаточного действия (табл. 2). Биодоступность (коэффициент реабсорбции) - это количество СГ (%), которое всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме препарата внутрь и попадает в системный кровоток, сохраняя свою фармакологическую активность. Строфантин, например, очень плохо всасывается, вследствие чего при пероральном приеме он неэффективен. Дигитоксин, напротив, полностью всасывается и применяется внутрь. Для получения равного внутривенному введению клинического эффекта при пероральном приеме дигоксина и ланатозида С необходим учет коэффициента реабсорбции. Дозы этих препаратов при применении внутрь должны быть больше, чем при парентеральном применении.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры СГ (%)

Препарат	Биодоступность	Коэффициент элиминации	Коэффициент остаточного действия
Строфантин	1-5	40	60
Дигоксин	40-60 (до 80)	20-35	65-80
Ланатозид С	20-40	20-25	75-80
Дигитоксин	90-100	7	93

Коэффициент элиминации (КЭ) - это количество СГ (%), которое выводится из организма за сутки по отношению к содержащемуся в нем препарату (накопившемуся в организме). Иначе говоря, КЭ являет собой показатель суточных потерь гликозида организмом. Строфантин обладает самым высоким КЭ равным 40 % (см. Табл. 2). Дигитоксина выводится лишь 7 % за сутки. Дигоксин и ланатозид С по КЭ занимают промежуточное положение. Коэффициент остаточного действия (КОД) - это количество СГ (%), которое остается в организме после его элиминации. В сумме КЭ и КОД составляют величину равную 100 %. Коэффициенты элиминации и остаточного действия отражают степень кумуляции (накопления) СГ в организме. Наименьшей кумуляцией обладает строфантин, а наибольшей - дигитоксин.

Гликозиды наперстянки проходят через плаценту; концентрация дигоксина в сыворотке крови новорожденного сходна с концентрацией в сыворотке крови матери после родов.

Дигоксин проникает в грудное молоко. Общее количество препарата, получаемое ребенком за сутки, меньше, чем обычная суточная поддерживающая доза. У кормящих грудью женщин соотношение содержания дигоксина в молоке и плазме крови составляет 0,6-0,9.

Детям старше 1 мес обычно требуются пропорционально более высокие дозы, чем взрослым, в пересчете на массу или площадь поверхности тела.

Токсическое действие дигитоксина и дигоксина обычно отмечается при концентрациях в сыворотке крови превышающих 35 и 2 нг/мл соответственно.