книги2 / монография 3

−механизм противовоспалительного и антиагрегатного действия ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС)

−иммуномодуляторы, противовирусные, противогрибковые лекарственные средства.

1980−2000-е гг.:

−фторхинолоны для лечения инфекционных заболеваний

−новые противоопухолевые лекарственные средства

−вaзостатины (ловастатин, симвастатинидр.) для коррекции гиперлипидемий и лечения атеросклероза

−новые антитромботические лекарственные средства (антиагреганты) − моноклональные антитела (абциксимаб и др.)

−новые противоастматические лекарственные средства − ингибиторы лейкотриенов (зафирлукаст) и антиостеопорозные средства (бифосфонаты)

−«колониестимулирующие факторы» для стимуляции гемопоэза (филграстим, молграмостим и др.)

−новые противовирусные лекарственные средства (ингибиторы обратной транскриптазы и др.) в комплексной терапии СПИД

−лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера

−генная терапия для регуляции функции генов: изменение или выключение экспрессии генов и замена мутантных генов.

начало XXI века:

−развитие фармакогенетики (изучение унаследованных генетических различий в путях метаболизма лекарств, которые могут влиять на индивидуальные реакции на лекарства, как с точки зрения терапевтического эффекта, так и побочных эффектов) и фармакогеномики (изучение и знание того, как гены реагируют на лекарства)

−разработка новых препаратов от онкопатологий (Avastin, Alecensa и др.) и ССЗ (Eliquis и др.).

С развитием фармакологии возникли проблемы: лекарственная зависимость и побочные эффекты. Были составлены первые списки

лекарств, которые не следует назначать беременным женщинам, старикам, при болезнях печени и т.д. В 1990-е гг. стали внедряться стандарты доказательной медицины и фармации.

Для должного контроля в фармакологии были разработаны Good Laboratory Practice (GLP) − Надлежащая Лабораторная Практика, Good Clinical Practice (GCP) − Надлежащая Клиническая Практика, Good Manufactiring Practice (GMP) − Надлежащая Производственная Практика, а также Good Distribution Practice (GDP) − Надлежащая Оптовая Практика, Good Pharmacy Practice (GPP) − Надлежащая Аптечная Практика.

472

19. Достижения микробиологии и иммунологии в борьбе с инфекционными болезнями. История создания вакцин. Вакцина против полиомиелита. Ликвидация оспы под эгидой ВОЗ. Становление медицинской вирусологии. История ВИЧ/СПИД

В развитии иммунологии выделяют 3 этапа:

1.Период инфекционной иммунологии (Л. Пастер, И. Мечников, П.

Эрлих).

2.Период неинфекционной иммунологии:

–открытие групп крови: К. Ландштейнер, Я. Янский

–открытие феномена анафилаксии (Ш. Рише, Нобелевская премия, 1913), создано учение об аллергии (термин «аллергия» ввёл К. фон Пирке (1906))

–установлена роль гистамина в развитии аллергии (Д. Бовэ (Италия), Нобелевская премия, 1957)

–воспроизведена толерантность (1953) ‒ П. Медавар (Великобритания) и Ф. Бернет (Австралия), Нобелевская премия. 1960 и др.

3. Клеточно-генетический период: Р. Портье (Великобритания),

Дж. Эдельман (США), Нобелевская премия, 1977; Б. Бенацерраф (США), Ж. Доссе (Франция), Дж. Снелл (США), Нобелевская премия, 1980; С. Тонегава (Япония), Нобелевская премия, 1987 и др.

В истории открытия вакцин и развитии вакцинопрофилактики

вХХ веке выделяют следующие основные вехи:

–противодифтерийная и противостолбнячная сыворотки, способ активной иммунизации против дифтерии (А. Йерсен, Э. Ру и Ф.

Леффлер установили способность бактерий столбняка и дифтерии продуцировать токсины. Э. Беринг и С. Китазато изготовили иммунные сыворотки. Э. Ру получил противодифтерийную сыворотку и применил для лечения детей. В. Бабеш подробно изучил свойства дифтерийной палочки и усовершенствовал метод приготовления противодифтерийной сыворотки). Нобелевскую премию (первая в области медицины) в 1901 г.получил Э. фон Беринг.

–метод диагностики туберкулёза (проба с туберкулином):

Клеменс Пирке (1874−1929), австрийский педиатр, 1907

–внутрикожный метод введения туберкулина, более чувствительный метод ‒ «проба Манту»: Шарль Манту (1877−1947), французский врач, Ф. Мендель, 1910

–тест на иммунитет к дифтерии: Белла Шик, 1913.

1920-е гг.

– противотуберкулёзная вакцина БЦЖ (бациллы Кальметта-

Герена − Bacille de Calmette et de Guerin (BCG)): с историей БЦЖ связана «любекская пляска смерти»: 251 ребёнок, родившийся между

473

10.12.1929‒30.04.1930 гг. в Любеке (Германия), был привит per os

вакциной БЦЖ, 72 из них умерло от туберкулёза, а 135 малышей заболели, но выздоровели. В ходе расследования специальной комиссией была подтверждена безвредность штамма, полученного от Л. Кальметта. В Любеке культура БЦЖ была загрязнена или случайно заменена стоявшей в том же термостате вирулентной культурой туберкулёза. Эта ошибка получила название «трагедия отпавшей наклейки».

Леон Шарль Альбер Кальметт (1863−1933) ‒ микробиолог, был военно-морским и колониальным врачом. Изучал туберкулёз, искал методы борьбы с ним (с 1900 г.). Организовал первый в мире противотуберкулёзный диспансер (назвал его Dispensaire) (1901). Был избран членом Французской АМН (1919) и Французской АН (1928).

Жан-Мари Камилл Герен (1872−1961) ‒ ветеринарный врач, в 1928 г. был приглашён руководить лабораторией БЦЖ в Пастеровском институте. Институт бесплатно распространял вакцину, знакомил с методами её производства и контроля лаборатории других стран.

В 1919 г. − получен вакцинный штамм БЦЖ, в 1921 г. − впервые применён в клинике, 1923 г. − Гигиенический комитет Лиги Наций принял решение о широком применении БЦЖ.

– вакцины против дифтерии, коклюша (1923−1926); столбняка (Г.

Рамон разработал метод изготовления анатоксинов (1923), что способствовало успешной вакцинации против дифтерии и столбняка

(1927).

1930-е гг.

–вакцины против чумы: Г. Жирар, Ж. Робик (1931); гриппа (1936); жёлтой лихорадки: М. Тейлер (1936); клещевого энцефалита (1939);

туляремии: Н.А. Гайский, Б.Я. Эльберт.

1950-е гг.

–вакцина против бруцеллёза (1951); полиомиелита.

1960-е гг.

–вакцина против кори (1963); краснухи: Гарри М. Мейер, Пол Д.

Пармен (1966).

1970-е гг.

–вакцина против менингита: М. Арнштейн (1972); гепатита В

(1972); конъюгированная вакцина против пневмококка (1976).

1980-е гг.

– вакцинация против гепатита В (1981); ацеллюлярная вакцина против коклюша (1981); вакцина против ветряной оспы (1984); первая рекомбинантная вакцина (гепатит В) (1986).

474

1990-е гг.

– вакцина против гепатита А (1991); ветряной оспы (1995); бесклеточная вакцина против коклюша (1996); борелиоза (болезнь Лайма) (1998); пневмококковой инфекции для детей (2000).

Иммунология позволила решить множество трудных проблем. Так, например, в ХХ в. была полностью ликвидирована натуральная оспа. Это считается одной из величайших побед человечества в его многовековой борьбе с инфекционными болезнями

История вакцины против полиомиелита Джон Эдвард Солк (1914−1995) ‒ учёный США (из семьи

иммигрантов из России), изготовил вакцину на основе инактивированного формалином вируса, выращенного на клетках обезьяньей почки (1954). Появление вакцины стало важнейшим достижением. В США из-за полиомиелита ежегодно 10‒15 тыс. детей на всю жизнь оставались инвалидами. В 1951‒1955 гг. только в странах Европейского региона ВОЗ ежегодно паралитическим полиомиелитом заболевало около 28,5 тысяч детей.

12 апреля 1954 г. в Мичиганском университете было представлено открытие Д. Солка. Учёный проверил безопасность вакцины на себе и добровольцах. Массовое производство вакцины было поручено шести крупным фирмам. В конце апреля 1954 г. Департамент здравоохранения США получил сообщение о смерти 6 школьников после вакцинации. Также стала поступать информация о том, что 46 детей заболели тяжёлой паралитической формой полиомиелита. Вакцинация была приостановлена. В ходе судебного расследования было установлено, что причиной трагедии стала небрежность специалистов фармацевтической фирмы «Катер», сотрудники которой нарушили метод Солка и вместо убитого вируса детям вводилась живая высоковирулентная культура полиомиелита.

Альберт Брюс Сэбин (1906−1993) ‒ учёный-микробиолог США, выделил «укрощённый» штамм, который не вызывал паралича, но создавал сильный иммунитет. Полученную им вакцину можно было применять перорально. Вакцина была испробована им на себе, своих сотрудниках, а затем на своих дочерях. За создание этой вакцины А.Сэбин был награждён «National Medal of Science» США (1970).

Анатолий Александрович Смородинцев (1901−1986) и Михаил Петрович Чумаков (1909−1993) изготовили полиомиелитную вакцину в виде сиропа и конфет-драже на основе штаммов А. Сэбина (в 1956−1958 гг. делегация советских учёных была в США).

А.А. Смородинцев испытал вакцину на своей внучке. Вакцина была внедрена в массовое производство в СССР. По инициативе М.П. Чумакова был создан Институт полиомиелита (1955). Было организовано производство живой полиомиелитной вакцины. В 1957 г.

475

начала выпускаться инактивированная вакцина. Её применение привело к ликвидации вспышек полиомиелита в СССР и в других странах. В 2002 г. Европейский регион ВОЗ прошёл сертификацию как территория, свободная от полиомиелита.

Становление медицинской вирусологии в СССР

Основоположником научной школы медицинской вирусологии в

СССР был Лев Александрович Зильбер (1894−1966). Он создал Центральную вирусную лабораторию Наркомздрава РСФСР (1934‒1937), организовал в Институте микробиологии АН СССР отдел вирусологии. Главным исследованием Л.А. Зильбера и его сотрудников стала клещевая теория энцефалита.

С начала 1930-х гг. на Дальнем Востоке обнаруживали тяжёлые острые заболевания с поражением ЦНС, часто со смертельным исходом. Местные врачи определяли болезнь как «токсический грипп». В 1935 г. А.Г. Панов установил, что это энцефалит. В 1936 г. врачи дальневосточной Пастеровской станции, вводя мышам в мозг эмульсию мозга погибших людей, пытались выделить возбудителя, но безуспешно.

В мае 1937 г. на Дальний Восток прибыла научная экспедиция под руководством Л.А. Зильбера. Свою теорию он сформулировал через 2 дня после прибытия экспедиции в очаг заболевания.

Клещевая теория энцефалита позволила определить переносчика заболевания и пути его распространения. Оставалось понять природу возбудителя. Л.А. Зильбер в короткий срок обосновал вирусную природу заболевания: «К 15 августа [1937 г.] работа экспедиции на месте была закончена. В течение трёх месяцев нами было установлено существование новой, неизвестной ранее формы энцефалита, выделено 29 штаммов её возбудителя, установлена эпидемиология заболевания и её переносчик, в основном изучены клиника, патологическая анатомия и гистология заболевания». Это открытие можно отнести к числу выдающихся открытий в мировой вирусологии.

Те, кто был причастен к открытию, заслуживали достойной оценки своего самоотверженного и опасного труда (несколько сотрудников экспедиции заразились во время экспериментов). Но шёл 1937 год… Л.А. Зильбер и его сотрудники были арестованы по доносу.

Вих отсутствие и без указания их фамилий опубликовали первое научное сообщение об этиологии клещевого энцефалита. Позже участники экспедиций 1937‒1939 гг. были награждены Сталинской премией, но Л.А. Зильбера и его сотрудников среди лауреатов не было.

В1939 г. Л.А. Зильбер был освобождён. Он подготовил для издания монографию по энцефалитам, но вскоре был арестован повторно (книга была издана в 1946 г., и удостоена Сталинской премии). Коллеги учёного выступили в его защиту и письменно заявили о его полной

476

невиновности. Письмо подписали Н.Н. Бурденко, Л.А. Орбели, В.А. Каверин, В.А. Энгельгардт, З.В. Ермольева.

Вссылках Л.А.Зильбер продолжал научную деятельность. Создал препарат против пеллагры (получил авторское свидетельство на изобретение) и спас жизнь сотням заключённых, погибавших от авитаминоза. Во время второго заключения (1940−1944) работал в «шарашке» (закрытом учреждении НКВД).

После освобождения, вернувшись в лабораторию в Центральном институте эпидемиологии и микробиологии (сейчас Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почётного академика Н.Ф. Гамалеи), Л.А. Зильбер проводил вирусологические исследования в области онковирусологии. В 1945 г. он был избран академиком АМН ССР, стал научным руководителем Института вирусологии АМН СССР и отдела вирусологии и иммунологии опухолей Института эпидемиологии и микробиологии.

В1946 г. Л.А. Зильбер сформулировал вирусогенетическую концепцию происхождения опухолей (опухоли могут вызываться вирусами, которые изменяют наследственный аппарат клетки и служат инициирующим фактором в превращении нормальной клетки в раковую). Фактически, Л.А. Зильбер и его сотрудники стали пионерами

вновой области иммунологии ‒ обнаружении специфических опухолевых антигенов. Окончательный вариант вирусогенетической теории Л.А. Зильбера оформился в 1958‒1961 гг., постулаты которой он сформулировал в своей книге, которую учёный закончил за день до смерти.

СПИД − «чума ХХ века»

В 1977 г. у двух гомосексуалистов в Нью-Йорке (США) было обнаружено злокачественное новообразование ‒ саркома Капоши.211 Официально они стали первыми жертвами синдрома приобретённого дефицита человека (СПИД) − Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). До этого такие заболевания как саркома Капоши, пневмоцистная пневмония встречались редко и были характерны для совершенно разных групп пациентов: саркомой Капоши в основном болели пожилые мужчины, а пневмоцистной пневмонией ‒ пациенты с лейкозом после интенсивной химиотерапии. Появление этих заболеваний, свидетельствующих о тяжёлом иммунодефицитном состоянии, у молодых людей, не входящих в соответствующие группы

211 Мориц Капоши (1837−1902) ‒ австрийский врач, один из основоположников дерматологии, описал и дифференцировал много кожных заболеваний, в т.ч. рак кожи, названный его именем ‒ саркома Капоши. Это заболевание считается одним из диагностических симптомов СПИДа.

477

риска вызывало вопросы. На основании наблюдений была выделена новая нозологическая форма заболевания, обозначенная как СПИД.

В 1981 г. СПИД как новая болезнь был зарегистрирован Американским Центром контроля над заболеваниями. В 1983 г. был выделен вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) ‒ Human Immunodeficiency Virus (HIV):

Люк Монтанье (1932‒2022) ‒ французский профессор-вирусолог, открывший ретровирус ВИЧ, вызывающий у человека ВИЧ-инфекцию (совместно с Ф. Барр-Синусси «за открытие вируса иммунодефицита человека» Нобелевская премия, 2008)

Роберт Галло (род. 1937), известен как один из первооткрывателей ВИЧ в качестве инфекционного агента, ответственного за СПИД, а также как разработчик диагностики этого заболевания и его дальнейшего исследования (США).

Проблема ВИЧ/СПИД породила новые этические проблемы: дискриминация и стигматизация заболевших, СПИДофобия и т.п. Впервые внимание общественности к проблеме привлекла семья из США, где заболел ребёнок ‒ Райн Уэйн Уайт (1971−1990). Он заразился ВИЧ при лечении гемофилии. Несмотря на заявления докторов об отсутствии риска для учеников школы, в которой учился Райан, родители и учителя сплотились против его присутствия в учебном заведении. Юридическая борьба со школьной системой и освещение данного конфликта в СМИ сделали подростка знаменитостью и символом борьбы против дискриминации ВИЧинфицированных пациентов. До своей смерти Райан принимал активное участие в различных акциях и мероприятиях, встречался со многими публичными людьми и оказал огромное влияние на восприятие общественностью проблемы ВИЧ.

20. История открытия антибактериальных препаратов. Открытие пенициллина и сульфаниламидных препаратов

Ещё в XIX в. Алексей Герасимович Полотебнов (1838‒1907) и Вячеслав Авксентьевич Манассеин (1841‒1901) установили антибиотическую активность плесневых грибов: применяли зелёную плесень, выраженную на лимонах, для лечения гнойных ран и язв (1868‒1871). Но применение антибиотиков на научной основе стало возможным лишь в ХХ в. Большая заслуга в этом английского бактериолога Александра Флеминга (1881‒1955) ‒

изучал использование антисептиков при лечении ран. А. Флеминг установил, что карболовая кислота, применявшаяся для обработки ран, убивала

478

лейкоциты, и способствовала выживанию бактерий; открыл лизоцим

(1922).

В 1928 г. А. Флеминг открыл пенициллин. Существует версия, что открытие произошло случайно: ветер занес культуру плесневых грибков на чашки Петри с чистыми культурами микробов. На некоторых участках микробы погибли. А. Флеминг благодаря этой случайности сделал важные научные выводы. По другой версии учёный не отличался аккуратностью. Он подолгу не убирал лабораторную посуду. В одной из чашек он обнаружил плесень, которая угнетала культуру Staphylococcus. Отделив плесень, он установил, что «бульон, на котором разрослась плесень... приобрёл отчётливо выраженную способность подавлять рост микроорганизмов, а также бактерицидные и бактериологические свойства по отношению ко многим распространенным патогенным бактериям». Свои результаты он опубликовал в 1929 г. Более 10 лет учёный продолжал свои исследования.

Профессор патологии Говард Флори (1898‒1968) и химик Эрнст Чейни (1906‒1979) заинтересовались публикацией А. Флеминга в 1939 г. Они работали в Оксфордском университете, где изучали противомикробные вещества. Г. Флори и Э. Чейни выделили пенициллин в чистом виде.

Когда было получено достаточное количество пенициллина, его действие было проверено in vivo на инфицированной мыши. Результаты были ошеломляющими. В клинических испытаниях пенициллин оказался в несколько раз эффективнее и менее токсичнее, чем другие антибактериальные средства.

В1943 г. был налажен промышленный выпуск этого препарата, что имело особенно важное значение в условиях Второй мировой войны. Английский биохимик Норман Хитли (1911‒2004) и Х. Флори в июне 1941 г. отправились в США, где обсуждалась возможность промышленного производства пенициллина с сельскохозяйственным департаментом США и фармацевтическими фирмами. В 1944 г. пенициллин уже производился в количествах, достаточных для нужд армии.

В1945 г. А. Флеминг, Э. Чейни и Х. Флори были удостоены Нобелевской премии. Фармацевтическая промышленность, получив огромные прибыли, вложила их в исследования новых лекарств ‒ «лекарственный бум» пришёлся уже на послевоенный период.

ВСССР микробиолог Зинаида Виссарионовна

Ермольева (1898‒1974) впервые получила образцы антибиотиков ‒ пенициллина (1942), стрептомицина (1947

и др.; интерферона. Была удостоена Сталинской премии

(1943).

479

Пенициллин синтезировали в 1946 г. В 1949 г. рентгенографическим методом установили его строение.

ХХ век также стал временем открытия сульфаниламидных препаратов.

Герхард Домагк (1895‒1964), немецкий бактериолог, исследовал возможность применения новых красителей в медицине. Вещества он тестировал по их влиянию на некоторые виды микробов и определял толерантные дозы для лабораторных животных, изучали эффективность действия на инфекции у животных и людей.

Учёный обнаружил, что «пронтозил» в комбинации с сульфонамидным радикалом эффективен против стрептококковых инфекций у мышей (1932). Клиническое испытание Г. Домагк провёл на дочери, у которой была стрептококковая инфекция, устойчивая к другим видам лечения. Он ввёл ей большие дозы пронтозила и она выздоровела. Пронтозил стал первым сульфаниламидным препаратом.

Дальнейшее изучение позволило установить хороший терапевтический эффект пронтозила при лечении цереброспинального менингита, пневмонии и гонореи. Сульфаниламидные препараты были быстро введены в хирургическую и стоматологическую практику.

Г. Домагк был удостоен Нобелевской премии (1939), однако получить её он смог лишь в 1947 г.

У. Эйвине и Г. Филлипс синтезировали сульфапиридин (1938, Великобритания).

Так началась эра сульфаниламидных препаратов.

В 1932 г. Американская национальная ассоциация по борьбе с туберкулёзом обратилась к Зельману Ваксману (1888‒1973)212 с просьбой изучить процесс разрушения палочки туберкулёза в почве. Он сделал вывод, что за этот процесс ответственны микробы-антагонисты. В течение 4-х лет учёный и его коллеги исследовали около 10 тысяч различных почвенных микробов в поисках антибиотиков, которые могли бы разрушать бактерии, не причиняя вреда человеку.

Именно З. Ваксман предложил термин «антибиотик» (1942).

В 1943 г. исследователи обнаружили стрептомицин в штамме актиномицет. Он впервые получил стрептомицин ‒ эффективное средство для лечения туберкулёза (1944).

После нескольких лет тестирования и доработки в 1946 г. стрептомицин стал широко использоваться. Этот препарат оказался эффективным в отношении бактерий, устойчивых к сульфаниламидным препаратам и пенициллину. З. Ваксман был удостоен Нобелевской премии (1952).

212 З. Ваксман окончил гимназию в Одессе, учился в Политехническом институте в Цюрихе, а в 1910 г. уехал в США. Здесь получил степень бакалавра естественных наук, а в 1916 г. ‒ степень магистра. В том же году принял гражданство США.

480

Получение стрептомицина способствовало выделению новых антибактериальных веществ. Увеличение числа этих лекарственных средств (с 1950) в значительной степени является результатом программ З. Ваксмана и его коллег.

Хронология открытия и производства антибактериальных препаратов

21. Достижения биохимии. Витаминология. Открытие гормонов и развитие гормонотерапии. Открытие инсулина

Расцвет биологической химии (биохимии)213 пришёлся на период новейшей истории, когда был сделан ряд выдающихся открытий, многие из которых были удостоены Нобелевской премии. Хотя истоки биохимии можно проследить ещё задолго до ХХ века.

Диагностические приёмы, основанные на анализе мочи использовались, например, в древней Индии. В период средневековья мочу пробовали на вкус для диагностики различных заболеваний, изучали её цвет и осадок.

В XVII в. были получены первые сведения о химических особенностях мочи при некоторых заболеваниях. Фредерик Деккер

213 Изучает химическую природу веществ, входящих в состав живых организмов, их превращения, а также связи этих превращений с деятельностью органов и тканей.

481