3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

4 ВИЧ-инфекция у женщин и детей

17. Антиретровирусная терапия у детей

Тим Ниехаес

Особенности ВИЧ-инфекции в детском возрасте

Дети инфицируются в результате перинатальной передачи ВИЧ от матери ребенку (вертикальный путь передачи) более чем в 95% случаев. Случаи заражения при переливании крови, употреблении инъекционных наркотиков и половым путем встречаются гораздо реже. В большинстве случаев (75–90%) ВИЧ передается перед родами или во время родов, и лишь небольшая часть детей (10–25%) инфицируется внутриутробно.

Передача ВИЧ при кормлении грудью намного чаще происходит в странах с ограниченными ресурсами; в развитых странах, где ВИЧ-инфицированным женщинам настоятельно рекомендуют отказаться от кормления грудью, такие случаи редки. Благодаря углубленному изучению механизмов вертикальной передачи ВИЧ была разработана высокоэффективная профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку (ППМР), которая позволила в значительной степени сократить частоту передачи ВИЧ — до 2% и менее. И все же случаи вертикальной передачи ВИЧ еще встречаются:

§если ВИЧ-статус матери неизвестен;

§если проведен неполный курс профилактики ПМР;

§если мать не получала профилактику ПМР во время беременности.

В отсутствие антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекция у перинатально заразившихся детей протекает по одному из двух вариантов: у 10–25% детей инфекция быстро прогрессирует с развитием СПИДа и смертельных осложнений на первом году жизни, а у 75–90% детей инфекция прогрессирует значительно медленнее, у них до появления первых симптомов СПИДа проходит в среднем 8 лет. Сегодня прогрессирование инфекции зависит в основном от эффективности АРТ.

Обычно при рождении вирусная нагрузка составляет менее 10 000 копий/мл, затем в течение первых двух месяцев жизни она медленно растет до 100 000 копий/мл, а потом медленно снижается к 4–5 годам. Такая динамика вирусной нагрузки существенно отличается от динамики вирусной нагрузки у взрослых, у которых в течение нескольких месяцев после острой стадии ВИЧ-инфек- ции наблюдается быстрый подъем и быстрое снижение вирусной нагрузки (см. рис. 17.1).

Рис. 17.1. Различия естественной динамики вирусной нагрузки и ВИЧ-специфического иммунного ответа у взрослых и детей младшего возраста (до 3 лет).

У детей высокая вирусная нагрузка связана с соматическим ростом лимфатической системы и неспособностью незрелой иммунной системы ребенка к формированию специфического иммунного ответа на ВИЧ. При оценке иммунитета у детей очень важно сравнивать количество лимфоцитов CD4 с возрастными нормами (например, среднее количество лимфоцитов у шестимесячного ребенка составляет 3,0 х 109/л). На первом году жизни количество лимфоцитов у детей очень высокое, к 6 годам жизни оно снижается и становится таким же, как у взрослых (см. таблицу 17.1).

460

Таблица 17.1. Классификация ВИЧ-инфекции у детей (ВОЗ, 2006 г.): иммунологические категории с учетом возрастных изменений количества лимфоцитов CD4

У взрослых типичными проявлениями острой стадии ВИЧ-инфекции и сероконверсии служат лихорадка, боль в горле, увеличение лимфоузлов и мононуклеозоподобный синдром. У детей с перинатальным заражением ВИЧ проявлений острой ВИЧ-инфекции не бывает. Симптоматическую ВИЧ-инфекцию у детей классифицируют в зависимости от тяжести симптомов (см. табл. 17.2 и www.who.int/hiv/pub/guidelines/en/index.html).

Таблица 17.2. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции у детей с подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекции (ВОЗ)

Клиническая стадия 1

§Бессимптомное течение

§Персистирующая генерализованная лимфаденопатия

Клиническая стадия 2

§Персистирующая гепатоспленомегалия неясного генеза

§Папулезная зудящая сыпь

§Грибковые поражения ногтей

§Ангулярный хейлит

§Краевая гингивальная эритема

§Обширное поражение кожи и слизистых, обусловленное инфекцией ВПЧ

§Обширное поражение кожи контагиозным моллюском

§Рецидивирующие язвы слизистой ротовой полости

§Персистирующее увеличение околоушных слюнных желез неясного генеза

§Опоясывающий лишай

§Рецидивирующие или хронические инфекции верхних дыхательных путей (отиты, оторея, синусит или тонзиллит)

Клиническая стадия 3

§Умеренное нарушение питания или истощение неясного генеза, устойчивые к проводимой стандартной терапии

§Персистирующая диарея неясного генеза (в течение 14 дней или больше)

§Персистирующая лихорадка неясного генеза (выше 37,5°C, интермиттирующая или постоянная, длительностью более месяца)

§Персистирующий кандидозный стоматит (после 6–8 недель жизни)

§Волосатая лейкоплакия слизистой полости рта

§Острый язвенно-некротический гингивит или периодонтит

§Туберкулез лимфатических узлов

§Легочный туберкулез

§Тяжелые рецидивирующие бактериальные пневмонии

§Симптоматическая лимфоидная интерстициальная пневмония

§Хроническое ВИЧ-ассоциированное заболевание легких, включая бронхоэктазы

§Анемия неясного генеза (<80 г/л), нейтропения (<1000 мкл-1) и (или) хроническая тромбоцитопения (<50 000 мкл-1)

461

4 17. Антиретровирусная терапия у детей

4 ВИЧ-инфекция у женщин и детей

Клиническая стадия 4

§Тяжелое истощение неясного генеза, задержка роста или тяжелое нарушение питания, устойчивые к проводимой стандартной терапии

§Пневмоцистная пневмония

§Рецидивирующие тяжелые бактериальные инфекции (например, эмпиема, пиомиозит, инфекции костей и суставов, менингит) за исключением пневмоний

§Хронические инфекции вирусом простого герпеса (высыпания на слизистой рта и губах или на коже продолжительностью более месяца или поражение внутренних органов любой локализации)

§Кандидозный эзофагит (или кандидозное поражение трахеи, бронхов или легких)

§Внелегочный туберкулез

§Саркома Капоши

§Цитомегаловирусная инфекция: ретинит или цитомегаловирусное поражение другого органа, развившееся у ребенка в возрасте старше месяца

§Токсоплазмоз ЦНС (у ребенка в возрасте старше месяца)

§Внелегочный криптококкоз (в том числе менингит)

§ВИЧ-энцефалопатия

§Диссеминирующий эндемический микоз (кокцидиоидомикоз или гистоплазмоз)

§Диссеминирующая нетуберкулезная микобактериальная инфекция

§Хронический криптоспоридиоз (с диареей)

§Хронический изоспориаз

§Неходжкинская лимфома, В-клеточная или с поражением головного мозга

§Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

§Симптоматическая ВИЧ-ассоциированная нефропатия или ВИЧ-ассоциированная кардиомиопатия

Если АРТ эффективна, оппортунистические инфекции у детей развиваются редко. Однако оппортунистические инфекции наблюдаются у детей, у которых ВИЧ-инфекция выявляется при обследовании по поводу каких-либо нарушений (например, у детей, рожденных женщинами с неизвестным ВИЧ-статусом и поэтому не получавших антиретровирусную профилактику).

Диагностика ВИЧ-инфекции у детей

Обнаружение антител к ВИЧ не доказывает наличие ВИЧ-инфекции у детей до 1,5 лет. Антитела к ВИЧ класса IgG в высоком титре проникают через плаценту из крови матери в кровь плода. Материнские антитела могут обнаруживаться у детей до 18 месяцев. Поэтому для диагностики ВИЧ-инфекции у детей необходимо пользоваться методом, напрямую определяющим наличие вирусных частиц. Метод ПЦР обладает высокой чувствительностью и специфичностью в отношении выявления ВИЧ. Пуповинную кровь нельзя использовать для анализа на ВИЧ, поскольку в ней могут присутствовать материнские клетки, что может привести к получению ложноположительного результата. ВИЧ обнаруживается в первые 48 часов у 38% инфицированных детей, а в двухнедельном возрасте у 93% детей (Dunn, 1995).

После получения положительного результата ПЦР на ВИЧ спустя короткое время следует взять второй образец крови для повторного анализа. Поскольку есть разные подтипы ВИЧ, рекомендуется проводить ПЦР с образцами крови матери и ребенка одновременно. Если вирус в крови матери не амплифицируется с помощью стандартного набора праймеров, то следует использовать другой набор праймеров или определить наличие вируса в крови другим методом, чтобы избежать ложноотрицательного результата в диагностике ВИЧ-инфекции у ребенка. Исчезновение материнских антител к ВИЧ класса IgG необходимо подтвердить лабораторными методами несколько раз, прежде чем можно будет достоверно исключить наличие ВИЧ-инфекции у ребенка. Методики обнаружения антител к ВИЧ повышенной чувствительности применять нецелесообразно, поскольку они способны обнаруживать материнские антитела к ВИЧ до 28месячного возраста. Такие результаты анализов вызовут ненужные тревогу и смятение в семье ребенка (Nastouli, 2007).

У детей старше 18 месяцев ВИЧ-инфекция диагностируется как у взрослых (см. главу 2 «Тестирование на ВИЧ»).

462

Когда начинать АРТ

Принимая решение о начале АРТ у ребенка, нужно помнить о следующем:

§обычно в экстренном начале лечения ВИЧ-инфекции у детей нет необходимости;

§на принятие решения об АРТ отведите столько времени, сколько требуется.

Впроведенном в ЮАР рандомизированном исследовании CHER (Children with HIV Early Antiretroviral Therapy [раннее начало антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных детей]), включавшем 377 детей в возрасте до трех лет, сравнивались результаты немедленного начала лечения после установления диагноза ВИЧ-инфекции (AZT+3TC+LPV/r) и откладывания начала АРТ до снижения процентного содержания лимфоцитов CD4 до величины <25% (Violari, 2008). Откладывание начала лечения сопровождалось повышением смертности (16% по сравнению с 4%). До сих пор в клинических стандартах и руководствах не рекомендовалось лечить всех ВИЧ-инфицированных детей, поэтому результаты этого исследования являются основанием для фундаментального пересмотра стандартов. Многие специалисты откладывают лечение ВИЧ-инфекции у детей, у которых ВИЧ-инфекция была диагностирована в возрасте старше одного года и у которых нет клинических проявлений, низкая вирусная нагрузка и нет иммунодефицита. Слишком раннее начало АРТ сопровождается риском отдаленных побочных эффектов и раннего истощения ограниченного резерва антиретровирусных препаратов, которые можно безопасно использовать у детей. Таким образом, показания к АРТ определяются количеством лимфоцитов CD4, вирусной нагрузкой и клиническими критериями.

Вметаанализе 17 исследований, включавших 3941 ребенка, не получавшего АРТ или получавшего монотерапию зидовудином, было доказано, что вирусная нагрузка и количество лимфоцитов CD4 являются независимыми прогностическими маркерами развития терминальной стадии инфекции, СПИДа и смерти (Dunn, 2003). На основании данных этой большой когорты детей была разработана компьютерная программа-калькулятор для оценки риска развития СПИДа и наступления смерти в течение 6 или 12 месяцев. Программа рассчитывает величину риска исходя из возраста ребенка и либо количества лимфоцитов CD4, либо величины вирусной нагрузки (Программа-калькулятор PENTA, http://www.hppmcs.org/).

Обновленные рекомендации:

§Европейские рекомендации: www.pentatrials.org/guidelines.htm

§Американские рекомендации: www.aidsinfo.nih.gov/guidelines

§Рекомендации ВОЗ для стран с ограниченными ресурсами: www.who.int/hiv/pub/guidelines/art/en/index.html

Таблица 17.3. Рекомендованные пороговые величины количества лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки, которые служат показаниями к началу АРТ (PENTA, 2009 г.) http://www.pentatrials.org/guidelines.htm

* После снижения количества лимфоцитов CD4 (процентного содержания или абсолютного количества) до пороговой величины рекомендуется начинать АРТ немедленно.

Классификация CDC: www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00032890.htm

463

4 17. Антиретровирусная терапия у детей

4 ВИЧ-инфекция у женщин и детей

Общие вопросы лечения ВИЧ-инфекции у детей

Сложность проведения антиретровирусной терапии у детей возрастает. Для того чтобы добиться успеха, необходим многопрофильный подход к оказанию помощи ребенку и членам его семьи. Антиретровирусная терапия не бывает успешной без строгого соблюдения назначений. В проспективном исследовании PACTG 377 критерием соблюдения назначений было отсутствие пропусков в приеме препаратов за последние 3 дня. Согласно этому критерию только 70% детей соблюдали назначения (125 детей за 48 недель наблюдения) (Van Dyke, 2002). Эти данные показывают, что постоянное мотивирование детей и ухаживающих за ними взрослых имеет очень большое значение. Расписание ежедневного приема препаратов нужно подробно обсудить с ухаживающими за ребенком взрослыми и согласовать его с распорядком дня и недели. Необходимо установить четкие цели, например, прием 90% предписанных доз. Необходимо консультировать пациента и членов семьи по вопросам, связанным с антиретровирусными препаратами. Иногда полезно госпитализировать пациента на короткий срок для начала АРТ в стационаре, поскольку это даст возможность обучить пациента и членов его семьи и оценить переносимость терапии. У подростков добиться соблюдения режима терапии бывает особенно сложно. В этом возрасте за соблюдением назначений нужно следить особенно тщательно, привлекая к сопровождению ребенка психологов и социальных работников. Молодым людям также помогает участие в программах поддержки со стороны сверстников (peer support). У этой группы пациентов возможны перерывы в приеме АРТ несмотря на угрозу здоровью, и врачу следует относиться к этому с пониманием. Перспективным представляется повышение степени соблюдения режима терапии у детей и подростков с помощью назначения схем терапии для приема один раз в сутки. В исследовании PACTG P1021 изучалась эффективность схемы ddI+FTC+EFV, принимаемой один раз в сутки, у детей. В исследование было включено 37 детей в возрасте от 3 до 21 года, ранее не получавших АРТ. Продолжительность наблюдения составила ≥96 недель McKinney, 2007). При приеме этой схемы АРТ у достаточно большой доли детей вирусная нагрузка длительное время сохранялась ниже порога определения (у 70% через 2 года), однако в исследовании не было контрольной группы, которая бы принимала схему лечения с режимом приема 2 раза в сутки. В повседневной практике при лечении детей часто назначаются недостаточные дозы антиретровирусных препаратов (Menson, 2006). Расчет дозы с учетом веса тела (ко-

Инфекционист-терапевт центра для ВИЧ-инфицированных

Рис. 17.2. Многопрофильный подход к оказанию помощи детям и семьям с ВИЧ-инфекцией

464

торый в некоторых старых руководствах указывается как альтернативный способ) вместо расчета дозы с учетом площади поверхности тела может привести к назначению недостаточной дозировки, поскольку при этом не учитывается рост ребенка. Это подчеркивает необходимость частых осмотров ВИЧ-инфицированных детей, особенно получающих терапию малышей до трех лет, которые растут очень быстро и которым по этой причине требуется пересчитывать дозы антиретровирусных препаратов каждые 4–6 недель. У людей с определенными генотипами наблюдается ускоренный метаболизм ИП и ННИОТ. Можно определить сывороточные уровни ННИОТ и ИП (мониторинг фармакологических концентраций) для выявления различий в метаболизме препаратов и получения подтверждения недостаточного соблюдения режима лечения, а также для выявления необходимости коррекции дозы, чтобы, с одной стороны, не допустить субтерапевтических концентраций, а с другой стороны, превышения порога токсичности.

Прежде чем начинать или менять АРТ, нужно получить результаты исследования не менее двух отдельно взятых образцов крови. Вирусная нагрузка и количество лимфоцитов CD4 могут меняться на фоне интеркуррентных инфекций и после вакцинации. Поэтому не рекомендуется принимать решения на основе данных, полученных в течение 14 суток после выздоровления от инфекции или вакцинации.

Стратегия

В настоящее время невозможно добиться полного излечения ВИЧ-инфекции. У некоторых детей вирусная нагрузка остается ниже порога определения в течение нескольких лет, и специфические антитела к ВИЧ у них не определяются. ВИЧ у таких детей обнаруживается только с помощью ультрачувствительного анализа (Persaud, 2004). Поэтому соотношение риска и пользы АРТ необходимо оценивать для каждого ребенка индивидуально. АРТ с перерывами в лечении или плохим соблюдением назначений может принести больше вреда, чем откладывание начала АРТ. Решение о начале терапии имеет для ребенка и его семьи кардинальное значение. Обычно это означает, что ребенок отныне должен будет принимать антиретровирусные препараты всю жизнь. Плановые перерывы в лечении у детей и подростков в контролируемых исследованиях не изучались. При ретроспективном анализе было установлено, что неплановые перерывы в лечении приводят к существенному снижению процентной доли лимфоцитов CD4 на 6,6% в год (Gibb, 2004). PENTA (Pediatric European Network for Treatment of AIDS [Европейская сеть по лечению СПИДа у детей]) провела рандомизированное исследование по изучению плановых перерывов в АРТ у детей в зависимости от количества лимфоцитов CD4 (PENTA11). В исследовании не было зарегистрировано серьезных негативных клинических последствий. У детей более младшего возраста наблюдалось более быстрое восстановление количества лимфоцитов CD4 после плановых перерывов в АРТ (PENTA 11).

Таблица 17.4. Лечение ВИЧ-инфицированных детей

НИОТ* 1 + НИОТ 2 + ИП** или Включать детей в многоцентровые клинические исследования НИОТ 1 + НИОТ 2 +ННИОТ***

* AZT, ddI, 3TC, d4T, ABC, FTC, TDF. Предпочтительная комбинация: ABC+3TC, которая превосходит по долгосрочной эффективности комбинацию AZT+3TC и может назначаться один раз в сутки детям старше трех лет.

**Cреди ИП препаратом выбора является LPV/r. Подросткам, возможно, предпочтительнее назначать ATV/r, поскольку его можно принимать один раз в сутки. ИП, не усиленные ритонавиром, больше не рекомендуются. ATV/r, FPV/r, DRV/r и SQV/r по эффективности у взрослых сравнимы с LPV/r. В Европе FPV/r одобрен для применения у детей старше 6 лет. ATV/r и DRV/r допущены для применения у детей в США и, возможно, будут лицензированы для применения у детей в Европе в 2009 году.

***Среди ННИОТ препаратами выбора являются: эфавиренз у детей ≥3 лет и невирапин у детей <3 лет или у детей, которым нужны препараты в жидких лекарственных формах.

465

4 17. Антиретровирусная терапия у детей

4 ВИЧ-инфекция у женщин и детей

Втаблице 17.5 приведены схемы АРТ, рекомендуемые для применения у детей. Представляется целесообразным начинать лечение со схем, содержащих две группы препаратов (2 НИОТ + ИП или 2 НИОТ + ННИОТ), чтобы сохранить одну или две группы препаратов для будущих замен АРТ. Если не будет достигнуто полное подавление репликации вируса, высока вероятность формирования перекрестной устойчивости вируса к ННИОТ и ИП. Поэтому сохранение резервной группы препаратов может быть полезным для долгосрочной эффективности лечения.

Всвязи с малым количеством детей и подростков с ВИЧ-инфекцией в Европе, настоятельно рекомендуется всех детей, получающих АРТ, включать в многоцентровые клинические исследования (например исследование PENTA, http://www.pentatrials.org, обращаться к Диане Гибб (++ 44 20 7670 4709) или Линде Харпер (++ 44 20 7670 4791)). Сейчас проходит объединенное исследование PENPACT 1, в котором участвуют группы PENTA и PACTG. Набор участников в него завершен, и вскоре ожидаются первые результаты. Это исследование в том числе должно дать ответ на вопрос, какая из схем у детей более эффективна — 2НИОТ + ИП или 2 НИОТ + ННИОТ.

Вплацебо-контролируемом американском исследовании CNAA3006, включавшем детей, которые ранее получали антиретровирусные препараты, схемы из трех НИОТ были более эффективными, чем схемы из двух НИОТ (Saez-Llorens, 2001). Однако это исследование проводилось с участием детей, которые уже получали антиретровирусные препараты до включения в исследование. У взрослых комбинации трех НИОТ менее эффективны, чем комбинации двух НИОТ с ИП или ННИОТ. В настоящее время нет данных об использовании трех НИОТ в качестве начальной схемы лечения у детей.

Группы антиретровирусных препаратов

В этом разделе приведены описания различных групп антиретровирусных препаратов, которые сегодня используются в педиатрии и особенности их применения у детей. Все препараты могут вызывать тошноту, рвоту, лихорадку, головную боль, понос, сыпь и потерю аппетита.

НИОТ

Комбинация двух НИОТ в составе схем АРТ эффективна и хорошо переносится. Тяжелые побочные эффекты встречаются редко, но могут угрожать жизни, например лактацидоз и жировая дистрофия печени. Другие побочные эффекты — нейромышечная дисфункция, кардиомиопатия, панцитопения, панкреатит и нейропатия. По-видимому, все эти побочные эффекты обусловлены токсическим действием НИОТ на митохондрии. Из-за фармакологического антагонизма и взаимного снижения антиретровирусного эффекта, а также взаимного усиления нейротоксичности не рекомендуется применять следующие комбинации НИОТ: AZT+d4T и FTC+3TC. Распространенность липоатрофии у детей неизвестна, диагностические критерии липоатрофии не установлены. По возможности, d4T следует заменять на ABC или TDF.

Зидовудин (ZDV, AZT, Ретровир®) выпускается в виде сиропа, капсул, таблеток и концентрата для инъекций или в/в введения. Доза составляет 180 мг/м2 внутрь каждые 12 часов. Максимальная доза — 300 мг каждые 12 часов.

Ламивудин (3TC, Эпивир®) выпускается в форме раствора для приема внутрь и таблеток. Доза составляет 4 мг/кг каждые 12 часов, максимальная доза 150 мг каждые 12 часов. Детям старщего возраста и подросткам (с массой тела более 35 кг) можно назначать в комбинации с зидовудином (Комбивир®) или абакавиром (Кивекса®/Эпзиком®) и таким образом сократить количество таблеток, которое необходимо принимать в сутки. У взрослых ламивудин оказывает противовирусный эффект против вируса гепатита B. У не инфицированных ВИЧ детей с хроническим гепатитом В ранее начало лечения ламивудином сопровождалось высокой частотой HBeAgand HBsAg-сероконверсии (Choe, 2007). Данных о применении ламивудина у ВИЧинфицированных детей с гепатитом В нет. В исследовании PENTA 15 изучалась фармакокинетика, обоснованность и приемлемость применения разных доз абакавира и применения комбинации ABC + 3TC один раз в сутки у детей от 3 до 36 месяцев. Параметры AUC при

466

приеме один раз в сутки для ABC и 3TC были биоэквивалентны режиму приема этих препаратов два раза в сутки.

Диданозин (ddI, Видекс®) выпускается в виде раствора для приема внутрь и в таблетках. Доза составляет 200 мг/м2 1 раз в сутки. Максимальная доза 400 мг (при массе тела ≥60 кг) или 250 мг (при массе тела <60 кг). Диданозин не рекомендуется назначать в комбинации с тенофовиром. Порошок для приготовления раствора для приема внутрь разводится водой с добавлением суспензии антацида Миланта (Mylanta Extra strength) или Маалокс плюс (MaaloxPlus). Диданозин следует принимать натощак (через 2 часа после или за один час до приема пищи или молока). Капсулы можно вскрывать и высыпать их содержимое в ложку с едой, например, с йогуртом, однако при этом уменьшается AUC (см. аннотацию на вкладыше в упаковку препарата).

Абакавир (ABC, Зиаген®) выпускается в виде раствора для приема внутрь и в таблетках. Доза составляет 8 мг/кг каждые 12 часов, максимальная доза — 300 мг 2 раза в сутки или 600 мг 1 раз в сутки. Было показано, что режим приема один раз в сутки в комбинации с 3TC столь же эффективен, как режим приема два раза в сутки (см. результаты исследования PENTA 15 выше). В исследовании PENTA 5 базовая комбинация НИОТ ABC+3TC превосходила по вирусологической эффективности комбинации AZT+ABC и AZT+3TC. Существует риск развития реакции гиперчувствительности на абакавир (РГЧ). При возникновении реакции гиперчувствительности препарат отменяют, и в дальнейшем лечение им не возобновляют, поскольку у взрослых описаны случаи смертельного исхода при возобновлении приема абакавира. К развитию реакции гиперчувствительности предрасположены носители аллеля HLA B*5701. У детей, являющихся носителями аллеля HLA B*5701, вместо абакавира должен применяться другой НИОТ.

Эмтрицитабин (FTC, Эмтрива®) выпускается в виде раствора для приема внутрь и в капсулах. Доза составляет 6 мг/кг один раз в сутки. При приеме препарата в капсулах уровень препарата в плазме крови выше на 20%. Максимальная доза составляет 200 мг один раз в сутки; при нарушении функции почек необходимо снизить дозу. Контролируемые исследования эффективности эмтрицитабина у детей не проводились.

Тенофовир (TDF, Вирид®) в настоящее время выпускается только в таблетках (300 мг). Доза для детей составляет 8 мг/кг один раз в сутки; детям старше 8 лет: 210 мг/м2 один раз в сутки. максимальная доза составляет 300 мг один раз в сутки. Препарат принимают во время еды. Контролируемые исследования эффективности тенофовира у детей не проводились. У тенофовира выявлены побочные эффекты (нарушения функции почек и метаболизма костной ткани), которые могут нанести существенный вред детям, поэтому необходимо тщательно отслеживать их появление. Тенофовир также обладает активностью против вируса гепатита В. У ВИЧ-ин- фицированных детей с гепатитом В, которым требуется АРТ, следует рассмотреть возможность применения комбинации TDF+FTC (Трувада®) в качестве базовой комбинации НИОТ, поскольку она эффективна против обоих вирусов.

Ставудин (d4T, Зерит®) выпускается в виде раствора для приема внутрь и в капсулах. Доза составляет 1 мг/кг каждые 12 часов. Максимальная доза — 40 мг каждые 12 часов. Препарат следует принимать натощак. Ставудин не рекомендуется включать в схемы первого ряда из-за высокого риска липоатрофии.

ННИОТ

У ННИОТ низкий генетический барьер к формированию резистентности ВИЧ. При недостаточной дозе (субоптимальной концентрации препарата в плазме крови) или недостаточном соблюдении режима терапии мутации перекрестной резистентности ко всем существующим ННИОТ появляются уже через несколько недель. ННИОТ выпускаются в жидких лекарственных формах, приятных на вкус, которые лучше переносятся детьми, чем жидкие лекарственные формы ИП. Необходимо помнить, что однократный прием невирапина в рамках профилактики перинатальной передачи ВИЧ может повлиять на дальнейшую эффективность схем с ННИОТ в случае их назначения детям до года в качестве начальной АРТ (Lockman, 2007).

467

4 17. Антиретровирусная терапия у детей

4 ВИЧ-инфекция у женщин и детей

Эфавиренз (EFV, Сустива®, Стокрин®) выпускается в капсулах и в виде раствора для приема внутрь. Доза при массе тела 10–15 кг составляет 200 мг, 15–20 кг — 250 мг, 20–25 кг — 300 мг, 25–33 кг — 350 мг, 33–40 кг — 400 мг, >40 кг — 600 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза — 600 мг 1 раз в сутки. Препарат следует принимать натощак. Необходимо воздерживаться от употребления жирной пищи. Доза раствора для приема внутрь должна быть на 20% выше дозы в капсулах. Нарушения со стороны ЦНС (сонливость, бессонница, тревожные сновидения, спутанность сознания, нарушения мышления и концентрации внимания, амнезия, возбуждение, деперсонализация, галлюцинации, эйфория) у детей, по-видимому, встречаются реже, чем у взрослых. Сыпь возникает менее чем у 10% пациентов, редко бывает тяжелой и обычно проходит в течение нескольких дней на фоне продолжения приема препарата. У некоторых пациентов эфавиренз вызывает повышение уровней липидов крови.

Невирапин (NVP, Вирамун®) выпускается в таблетках и в виде суспензии. Доза составляет 150 мг/м2 каждые 12 часов 1 раз в сутки в течение 14 сут, затем 150 мг/м2 каждые 12 часов, при условии, что лабораторные показатели функции печени в пределах нормы. По результатам ретроспективного анализа прием препарата в дозе 300 мг/м2 один раз в сутки (начиная с третьей недели лечения) столь же эффективен, как и прием два раза в сутки (Verweel, 2003). Самый частый побочный эффект невирапина — сыпь. Она появляется почти у 16% детей на первой неделе лечения, бывает очень тяжелой (8%) и требующей госпитализации. В редких случаях развиваются угрожающие жизни осложнения (синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Невирапин может вызвать лекарственное поражение печени, у взрослых даже описаны смертельные случаи, однако у детей гепатотоксичность встречается реже.

Этравирин (ETV, Интеленс®) выпускается в таблетках 100 мг и 25 мг (распространяются по программе «Сострадание» (compassionate use)). Таблетки растворяются в воде. Этравирин следует принимать во время еды. При приеме натощак AUC уменьшается на 50%. Доза для детей составляет 5,2 мг/кг (в настоящее время изучается в клинических исследованиях); для взрослых

— 200 мг два раза в сутки. Побочные эффекты — зуд и сыпь. Сыпь обычно проходит в течение 1–2 недель на фоне приема препарата. Этравирин широко не применяется по причинам отсутствия лекарственной формы для детей, отсутствия данных о фармакокинетике у детей, об эффективности и безопасности применения препарата у детей, а также о применении у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты.

ИП

Все ингибиторы протеазы можно использовать в комбинации с двумя НИОТ. ИП различаются между собой по переносимости и побочным эффектам. Как и у взрослых, у детей при лечении ИП возможна дислипопротеидемия (Lainka, 2002). Она проявляется повышением уровней общего холестерина, триглицеридов и холестерина ЛПНП и снижением уровня холестерина ЛПВП. При липодистрофии уменьшается объем подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице (липоатрофия) и (или) увеличиваются отложения подкожного и висцерального жира (липогипертрофия), в том числе появляются отложения жира по задней поверхности шеи («горб буйвола», «бычий горб») и увеличение соотношения окружности талии и окружности бедра. Липоатрофия проявляется уменьшением жировой ткани на лице, ягодицах и конечностях, при этом становятся очень заметны периферические вены. Обычно телосложение меняется постепенно, в течение нескольких месяцев или лет. Точная частота липодистрофии у детей неизвестна, кроме того, отсутствуют четкие диагностические критерии липодистрофии. Липодистрофия и дислипидемия сопутствуют друг другу, но их патогенетическая взаимосвязь неясна. В патогенезе липодистрофии могут играть роль и препараты других групп, в частности НИОТ (например ставудин) и ННИОТ (эфавиренз, но не невирапин). К побочным эффектам ИП относится также инсулинорезистентность, которая может проявляться гипергликемией натощак, с развитием сахарного диабета или декомпенсацией предшествующего сахарного диабета. Кроме того, ИП могут снижать минеральную плотность костей и влиять на метаболизм костной ткани (Mora, 2004). Суммируя вышесказанное, на сегодняшний день нельзя предсказать, как

468

может отразиться прием ИП-содержащих схем АРТ на физическом развитии ребенка в отдаленном времени.

Лопинавир/r (LPV/r, Калетра®) — комбинированный препарат, содержащий лопинавир и ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя. Препарат выпускается в таблетках, содержащих 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира или 100 мг лопинавира и 25 мг ритонавира, а также (в некоторых странах) в капсулах, содержащих 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритонавира. Кроме того, выпускается раствор для приема внутрь с неприятным вкусом (5 мл = 400 мг лопинавира и 100 мг ритонавира), который следует хранить в холодильнике. У детей, как ранее получавших, так и не получавших АРТ, комбинация LPV/r и НИОТ или ННИОТ была высоко эффективной (Saez-Llorens, 2003; Fraaij, 2004). Доза для новорожденных и младенцев (14 дней– 6 месяцев) составляет 300 мг/м2 два раза в сутки; у детей более старшего возраста — 230–300 мг/м2 (в большинстве центров применяется более высокая доза, 300 мг/м2) или 13 мг/кг лопинавира/3,25 мг/кг ритонавира два раза в сутки (при массе тела 7– <15 кг), 11 мг/кг/2,75 мг/кг (при массе тела 15–50 кг), 533 мг/133 мг (при массе тела >50 кг). Препарат следует принимать во время еды. В сочетании с ННИОТ может потребоваться повышение дозы до 30%, в этом случае бывает полезен мониторинг терапевтической концентрации препарата (МТК). Пациентам с печеночной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью.

Фосампренавир (FPV, Телзир®) выпускается в таблетках по 700 мг и в форме раствора для приема внутрь с концентрацией 50 мг/мл. Раствор для приема внутрь дается во время еды или сразу после еды для улучшения вкусового восприятия. Таблетки принимают вне приема пищи. Дозы у детей составляют 30 мг/кг два раза в сутки (2–5 лет); 18 мг/кг два раза в сутки с ритонавиром 3 мг\кг два раза в сутки ( 6 лет, 25–32 кг); 18 мг/кг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки во время еды (33–38 кг); 700 мг фосампренавира два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки ( 39 кг). Максимальная доза составляет 700 мг два раза в сутки.

Нелфинавир (NFV, Вирасепт®) выпускается в таблетках и в виде порошка. Большинство детей хорошо переносят этот препарат. Доза составляет 55 мг/кг каждые 12 часов, за исключением детей первых 3 месяцев жизни, которым требуется доза 75 мг/кг каждые 12 часов. Максимальная доза составляет 1250 мг каждые 12 часов. Некоторым детям старшего возраста требуется доза 1500 мг каждые 12 часов, что превышает дозу для взрослых. Полезен мониторинг терапевтических концентраций (МТК) препарата. В исследовании PENTA 7 у детей первых 3 месяцев жизни комбинация нелфинавира со ставудином и диданозином плохо всасывалась, концентрация препаратов в плазме и подавление вирусной нагрузки были недостаточными (Aboulker, 2004). Препарат следует принимать во время еды. Самый частый побочный эффект — диарея, но отменять из-за нее препарат требуется редко. Для облегчения приема нелфинавира таблетки можно крошить и растворять в воде. В исследовании PENTA 5 порошок нелфинавира отличался плохой переносимостью. В мае 2007 года при производстве нелфинавира произошло его загрязнение веществом с мутагенными и карциногенными свойствами этилмезилатом (этиловым эфиром метансульфоновой кислоты), который является побочным продуктом производства. Этилмезилат был найден в некоторых партиях нелфинавира, произведенных в Европе. Детям либо меняли нелфинавир на другой препарат, либо продолжали давать нелфинавир, но только американского производства. Международные регистры, собирающие данные о проживающих в Европе детях, которые получают нелфинавир или чьи матери получали нелфинавир во время беременности, собираются отслеживать любые побочные эффекты возможного воздействия этилмезилата.

Ритонавир (RTV, Норвир®) выпускается в виде раствора для приема внутрь и в капсулах. Однако большинство детей не переносят вкус раствора. Доза составляет 350–400 мг/м2 каждые 12 часов, максимальная доза — 600 мг каждые 12 часов. Препарат следует принимать во время еды. Сегодня ритонавир применяется почти исключительно для усиления фармакокинетики других ингибиторов протеазы, для чего используется в дозе 75 мг/м2 каждые 12 часов.

469

4 17. Антиретровирусная терапия у детей