3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

рàндомизировàно рàспределялись нà две группы (с низкими дозировкàми в 50-300 мг/сут и высокими — 300-600 мг/сут) с возможностью менять индивидуàльные дозировки внутри этих диàпàзонов (S. Preskorn, неопубликовàнные дàнные, 1993) [47]. Òàкàя методикà не позволяет, кàк в случàе со стàндàртными испытàниями с фиксировàнными дозировкàми, четко определять взàимоотношение дозировки препàрàтà и клинической реàкции нà него, что необходимо учитывàть при срàвнении эффективности препàрàтà с другими àнтидепрессàнтàми. Â дàльнейшем был проведен ряд двойных слепых исследовàний с использовàнием методики фиксировàнного диàпàзонà дозировки, при которых нефàзодон срàвнивàлся с плàцебо, имипрàмином и флуоксетином [47-54]. Ýффективность нефàзодонà былà выше, чем у плàцебо и эквивàлентнà тàковой у имипрàминà и флуоксетинà. Ìетà-àнàлиз покàзàл, что соотношение дозировки и клинической реàкции при применении нефàзодонà имеет хàрàктер восходящей кривой. Ýффективность препàрàтà в дозировкàх 300-400 мг/сут былà сопостàвимà с эффективностью SSRI препàрàтов и низких дозировок венлàфàксинà (см. тàбл. 7.9). Ïри дозировкàх свыше 500 мг/сут его эффективность превышàет тàковую у SSRI препàрàтов (в пересчете нà процент больных, проявивших положительную реàкцию) и ниже эффективности высоких дозировок венлàфàксинà (225-375 мг/сут).

Âàжно отметить, что при дозировке нефàзодонà 600 мг/сут клиническàя реàкция былà àнàлогичнà реàкции нà плàцебо. Âозможно, это является методологическим àртефàктом сàмого исследовàния в связи с тем, что дозировкà препàрàтà повышàлàсь до этого уровня только тем больным, у которых отмечàлись явления терàпевтической устойчивости. Â любом случàе результàты исследовàний покàзывàют, что превышение дозировки нефàзодонà свыше 500 мг/сут не имеет существенных клинических преимуществ.

Ñкорость появления положительной клинической реàкции

Íефàзодон достàточно быстро (в течение 1-й недели) проявляет положительное действие нà

рàсстройство снà и симптомы тревоги, обычно сопровождàющие депрессивное рàсстройство [55]. Îднàко достàточно полное àнтидепрессивное действие проявляется в те же сроки, что и действие других серотонинергических àнтидепрессàнтов. Íе существует никàких свидетельств того, что более высокие дозировки нефàзодонà, в отличие от венлàфàксинà, приводят к более быстрому формировàнию кàртины ремиссии.

Îсобенности терàпевтического действия

Íикàких определенных выводов о срàвнительной эффективности нефàзодонà при лечении стàционàрных больных с вырàженными признàкàми депрессивного состояния в нàстоящее время сделàть нельзя.

Относительными преимуществами нефазодона по отношению к другим антидепрессантам ЯВЛЯЮТСЯ:

•Âосходящий хàрàктер кривой соотношения дозировки и клинической реàкции.

•Âозможно, более легкий профиль побочных свойств, в чàстности, не тàкое вырàженное àктивирующее влияние и воздействие нà половые функции, кàк у SSRI препàрàтов и венлàфàксинà.

•Âероятно, более быстрое проявление àнксиолитического действия.

•Îтсутствие гипертензивного действия, в

отличие от венлàфàксинà.

Êнедостàткàм нефàзодонà относятся двукрàтный режим приемà в течение суток и необходимость постепенного повышения дозировок в целях индивидуàльного подборà оптимàльной дозировки. Ïоследнее, кàк и в случàе с венлàфàксином, может являться мàркетинговым недостàтком. Êроме того, нефàзодон, возможно, подàвляет àктивность ферментà GYP 3A3/4, что может привести к нежелàтельному фàрмàкокинетическому взàимодействию и отдàленным осложнениям терàпии.

ТРАЗОДОН

Îбзор нескольких контролируемых, рàндомизировàнных испытàний покàзàл, что эффектив-

ность трàзодонà нà 32% выше, чем у плàцебо, и нà 4% (стàтистически недостоверно) выше, чем у стàндàртных гетероциклических àнтидепрессàнтов (тàбл. 7.4 и 7.6). Òерàпевтически эффективнàя дозировкà состàвляет 200-600 мг/сут (существенно выше, чем у других гетероциклических àнтидепрессàнтов), но, хотя препàрàт имеет незнàчительный àнтихолинергический побочный эффект, чрезмерное седàтивное действие может огрàничить его применение в этих дозировкàх.

Êпреимуществàм трàзодонà относятся:

•Îтсутствие àнтихолинергического действия.

•Ñедàтивное действие при применении у больных пожилого возрàстà с явлениями àжитàции и àгрессивности.

•Ìожет использовàться кàк снотворное средство.

•Îтносительнàя безопàсность при передозировке.

•Îтсутствие квинидиноподобного действия.

Êпотенциàльным недостàткàм относятся:

•Îтсутствие àнтиàритмического действия.

•Ìожет вызывàть или усиливàть желудочковую àритмию (не докàзàно).

•Ïриàпизм.

•Ïостурàльнàя гипотензия.

БУПРОПИОН

 ходе нескольких двойных слепых исследовàниях былà подтвержденà эффективность бупропионà кàк àнтидепрессàнтà (см. тàбл. 7.4 и 7.6) [56]. Ýто соединение не является ни ингибитором мехàнизмà обрàтного зàхвàтà, ни ингибитором моноàминоксидàзы. Îно вызывàет изменение àктивности постсинàптических р-норàд- ренергических рецепторов, что покàзàно при испытàниях нà лàборàторных животных [57]. Èнтерес к этому препàрàту, тàк же кàк к психостимуляторàм, связàн с тем, что он окàзывàет свое действие через кàтехолàминовую систему и чàсто вызывàет улучшение клинического состояния у тех больных, которые терàпевтически устойчивы к стàндàртным трициклическим àнтидепрессàнтàм.

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 305

Êпреимуществàм бупропионà относятся:

•Îтсутствие седàтивного действия.

•Íезнàчительность àнтихолинергических побочных эффектов.

•Íе вызывàет прибàвки весà.

•Íе вызывàет гипотензии и изменений нà ÝÊÃ.

•Íизкàя токсичность при передозировке.

Êпотенциàльным недостàткàм относятся:

•×резмернàя стимуляция, бессонницà, тремор.

•Ìожет вызывàть рàсстройствà восприятия,

психотическую симптомàтику.

•Ïовышенный риск судорожных приступов, в

особенности у больных с рàсстройствàми приемà пищи.

ИНГИБИТОРЫ

МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

Èнтерес к препàрàтàм, которые подàвляют àктивность моноàминоксидàзы, вызвàн не только объективными докàзàтельствàми их àнтидепрессивной àктивности (по мàтериàлàм контролируемых испытàний), но тàкже современными клиническими дàнными, подтверждàющими их эффективность в терàпии:

•Àтипичных депрессивных состояний.

•Ñмешàнных тревожных и депрессивных рàсстройствàх.

•Ïàнических рàсстройствàх (с àгорàфобией или без).

•Ðàсстройствàх приемà пищи, в особенности при булемии (из-зà требуемых диетических огрàничений они не всегдà могут быть использовàны при лечении тàких больных).

Èпрониàзид стàл первым широко используемым ÈÌÀÎ. Îднàко его вырàженнàя гепàтотоксичность стимулировàлà рàзрàботку других гидрàзиновых ÈÌÀÎ (изокàрбоксàзид, ниàлàмид, фенилзин) и негидрàзиновых ÈÌÀÎ (трàнилципромин, пàргилин).

Ñуществуют двà типà моноàминоксидàзы (À и Á), которые предстàвляют рàзличные группы протеинов. ÌÀÎ-À преимущественно дезàминирует серотонин и норàдренàлин, тогдà кàк ÌÀÎ-Á преимущественно рàзлàгàет дофàмин, бензилàмин и фенилэтилàмин. Íекоторые ве-

306 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

ществà (тирàмин, триптàмин) дезàминируются обоими типàми ферментà.

 веществе головного мзгà человекà в большей степени присутствует ÌÀÎ-Á, тогдà кàк у крыс — ÌÀÎ-À. Ïосле нàзнàчения ÈÌÀÎ повышàется уровень внутриклеточного содержàния эндогенных àминов (нàпример, норàдренàлинà), à тàкже содержàние неестественных для человекà экзогенных àминов (триптàминà и фенилэтилàминà). Çàтем по мехàнизму обрàтной связи следует компенсàторное снижение синтезà àминов.  везикулàх нàчинàет повышàться уровень содержàния других àминов и их метàболитов (ложных медиàторов), которые могут зàмещàть истинные медиàторы. Îдновременно снижàется уровень обменà в пресинàптических окончàниях нейронов. Ñпустя 3-6 недель уровень содержàния серотонинà в вещстве мозгà приходит к обычным знàчениям, à уровень норàдренàлинà снижàется. Ïри этом происходит компенсàторное уменьшение количествà à2-и р-рецепторов, включàя изменение функций р- àдренергических рецепторов (опосредовàние влияния норàдренàлинà нà àденил циклàзу).

Íàиболее рàспрострàненными в нàстоящее время ÈÌÀÎ являются необрàтимые ингибиторы ферментà, обрàзующие химическое соединение с чàстью ферментà. Ïосле прекрàщения лечения процесс ингибировàния продолжàется до тех пор, покà синтез новых ферментов не приведет к восстàновлению уровня содержàния ÌÀÎ. Òàким обрàзом, изокàрбоксàзид, фенил-зин и трàнилципромин являются необрàтимыми и неизбирàтельными ÈÌÀÎ. Êяоргшшн, однàко, является необрàтимым, избирàтельным ÌÀÎ- À ингибитором; мокпобемид — обрàтимым, избирàтельным ÌÀÎ-À ингибитором; L — депренил и пàргилин — относительно избирàтельными, необрàтимыми ÌÀÎ-Á ингибиторàми. Ïериод полувыведения ÈÌÀÎ достàточно короткий (несколько чàсов), однàко период снижения степени ингибировàния ÌÀÎ нàполовину рàвняется приблизительно двум неделям, что связàно с временем, необходимым для синтезировàния новых ферментов. Ñуществует теория, что обмен фенилзинà осуществляется путем àцетилировàния, однàко объективных докàзàтельств этому нет [58].

Èзбирàтельные и обрàтимые ингибиторы моноàминоксидàзы

Ïозднее были рàзрàботàны избирàтельные и обрàтимые ÈÌÀÎ, которые не облàдàют побочными свойствàми, хàрàктерными для первых поколений этих препàрàтов [59]. Â чàстности, они прàктически не взàимодействуют с тирàмтом, что снимàет необходимость определенных огрàничений в пищевом рàционе. Ñовместные клинические испытàния обрàтимых ингибиторов ÌÀÎ-À проводились в Åвропе. Îбщàя выборкà состàвилà 2000 больных, большинство из которых нàходились нà стàционàрном лечении по поводу тяжелых эндогенных депрессивных состояний [60]. Ëучше всего в этой группе изучен моклобемид, эффективность которого былà выше, чем у плàцебо, и эквивàлентнà эффективности стàндàртных гетероциклических àнтидепрессàнтов (тàбл. 7.10 и 7.11). Ïри срàвнительных исследовàниях в некоторых случàях скорость проявления терàпевтической реàкции при применении обрàтимых ÈÌÀÎ-À былà выше, чем у трициклических àнтидепрессàнтов.

Åсли будут получены неоспоримые докàзàтельствà того, что обрàтимые ингибиторы ÌÀÎ-À столь же эффективны в лечении депрессивных рàсстройств, кàк другие ÈÌÀÎ и àнтидепрессàнты других клàссов, то совершенно очевидно, что многие врàчи будут отдàвàть им предпочтение. Êроме того, если риск отрицàтельного взàимодействия с тирàмином и другими веществàми (нàпример, симпàтомиметикàми) минимàлен, то это существенно уменьшит рàзличные клинические и другие огрàничения нà использовàния этих препàрàтов.

Âнàстоящее время проходят испытàния ряд других обрàтимых ингибиторов моноàминоксидàзы типà À:

•Áрофàромин.

•Öимоксàтон.

•Òолоксàтон.

Âтàбл. 7.10 приведены обобщенные хàрàктеристики нескольких из этих препàрàтов, которые уже доступны для клинического применения или нàходятся нà этàпе испытàний.

Êпотенциàльным преимуществàм обрàтимых ингибиторов ÌÀÎ-À относятся:

•Îтсутствие неспецифических биохимических или фàрмàкологических эффектов.

•Àнтидепрессивное действие возникàет только зà счет действия нà изоэнзим ÌÀÎ типà À,

следовàтельно, склонность вызывàть реàкцию потенцировàния тирàминà существенно сниженà.

•Âысокàя эффективность при лечении эндогенных и àтипичных депрессивных состояний.

•Âозможность проводить мониторинг предполàгàемого мехàнизмà действия препàрàтà

(ингибировàние моноàминоксидàзы) с измерением уровня концентрàции действующего веществà в тромбоцитàх кàк àдеквàтных зàместителей клеток веществà головного мозгà.

Êпотенциàльным недостàткàм обрàтимых ингибиторов ÌÀÎ-À относятся:

•Ïобочное действие — потеря àппетитà, тошнотà и других желудочно-кишечные рàсстройствà; бессонницà.

•Îтносительно непродолжительное действие.

•Âозникàющие время от времени àллергические реàкции.

•Ôàрмàкодинàмический профиль, существенно отличàющийся от тàкового у рàнних поколенийÈÌÀÎ.

Ýффективность при неотложной терàпии

 свое время считàлось, что эффективность трициклических àнтидепрессàнтов выше, чем у ÈÌÀÎ, однàко современные исследовàния покàзывàют, что по этому покàзàтелю обà клàссà препàрàтов рàвны между собой [61]. Íедостàточные результàты, полученные в ходе рàнних исследовàний, были следствием использовàния субтерàпевтических дозировок ÈÌÀÎ при лечении терàпевтически резистентных больных (нàпример, психотические депрессии, которые обычно устойчивы к любому виду монотерàпии).

Ýффективность фенилзинà и трàнилципроминà к нàстоящему времени хорошо изученà во время проведения нескольких обширных двойных слепых исследовàний, в ходе которых

Êпотенциàльным преимуществàм миртàзàпинà относятся:

•Ìинимàльное àнтихолинергическое действие.

•Ñедàтивное.действие, что позволяет с успехом применять препàрàт при лечении àжитировàнных больных пожилого возрàстà.

•Áезопàсность при передозировке.

•Îтсутствие квинидинподобного действия.

•Îтсутствие гипотензивного действия.

Êпотенциàльным недостàткàм препàрàтà

ОТНОСЯТСЯ:

•Ñедàтивное действие в дневное время.

•Ïовышение àппетитà.

•Ïовышение весà.

•Ïреходящàя нейтропения (обычно возникàет и проходит в течение первых шести недель лечения).

•Ïреходящее умеренное повышение функций печени, в чàстности, повышение уровня трàнсàминàз (обычно возникàет и проходит в течение первых 6 недель лечения).

•Ðедко возникàющее побочное явление в виде

вырàженной нейтропении (у 3 из 2796 больных); причиннàя связь с миртàзàпином точно не устàновленà.

ДРУГИЕ ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Ïсихостимуляторы

Êокàин, àмфетàмин, декстроàмфетàмин, метилфенидàт и пемолин относятся к клàссу психостимуляторов. Îни могут вызывàть рàзличные реàкции у психически больных и эйфорию в контрольной группе здоровых лиц. Äействие этих стимуляторов проявляется тàкже в предотврàщении угнетения психомоторной àктивности при вырàженных àстенических состояниях. Ñуществуют серьезные сомнения в том, что àмфетàмин и другие психостимуляторы могут применяться в кàчестве длительно действующих àнтидепрессàнтов, несмотря нà то что они облàдàют эйфоризирующим эффектом. Òàк, кокàин вызывàет эйфорию и тàхикàрдию прàктически мгновенно при в/в введении и через

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 309

несколько минут при вдыхàнии через нос, но уменьшение вырàженности этих клинических явлений происходит быстрее, чем снижение уровня концентрàции кокàинà в крови. Ïовторное введение этого веществà спустя 1 чàс не вызывàет в той же степени эйфорию и тàхикàрдию. Ñледовàтельно, можно предположить, что этим препàрàтàм присущà вырàженнàя тàхифилàксия — снижение клинического эффектà при повторном нàзнàчении препàрàтà.

Àмфетàмины

Ïо мàтериàлàм рàзличных исследовàний, àмфетàмин по своей эффективности не отличàлся от плàцебо при àмбулàторном лечении депрессивных больных [65]; был менее эффективен, чем фенелзин, и не превосходил плàцебо [66]; не отличàлся от плàцебо при стàционàрном лечении депрессивных больных [67]. Ñуществуют некоторые клинические свидетельствà (не проверенные), что нàзнàчение àмфетàминà может вызывàть незнàчительный и быстропреходящий положительный эффект, но только у больных с легкой степенью вырàженности депрессии.

Ìетилфонидàт

Àвторы нàблюдàли несколько больных, у которых нà фоне резистентности ко всем видàм àнтидепрессивной терàпии возникàлà быстрàя и вырàженнàя положительнàя реàкции нà нàзнàчение метилфенидàтà. Â ходе одного исследовàния были получены положительные результàты при применении метилфенидàтà у àмбулàторных больных с депрессивным состоянием умеренной степени вырàженности, которые выпивàли более трех чàшек кофе в течение дня [68]. Îднàко повторное исследовàние нà основàнии объективных врàчебных оценок не обнàружило существенной рàзницы между результàтàми применения препàрàтà и плàцебо в àнàлогичной группе больных, хотя сàми больные субъективно отмечàли знàчительное улучшение состояния [69]. Â результàте другого исследовàния с применением двойного слепого методà пришли к выводу, что применение метилфенидàтà вызвàло улучшение состояния в группе àмбулàторных больных [70]. È нàконец, три исследовàния в группе больных с сенильной пàтоло-

гией и явлениями инàктивности покàзàли, что улучшение состояния было более знàчительным при применении метилфенидàтà, чем при нàзнàчении плàцебо [71]. Íо в целом до нàстоящего времени не получено никàких свидетельств того, что препàрàт может быть эффективен при лечении больных с вырàженными депрессивными состояниями.

Îсложнения

Âсе психостимуляторы способны вызывàть состояния нàпряжения, сердцебиение и психическую зàвисимость. Äепрессивнàя симптомàтикà возобновляется после прекрàщения их приемà, à высокие дозировки препàрàтов приводят к появлению вырàженной психотической симптомàтики. Ó больных, имеющих определенную психопàтологическую почву, дàже небольшие дозы àмфетàминов могут провоцировàть обострение психотической симптомàтики.

Ðезюме

 пяти контролировàнных исследовàниях эффективность применения àмфетàминà при лечении депрессивных больных не отличàлàсь от плàцебо, à в одном былà дàже ниже.

Ðезультàты применения метилфенидàты выглядят более впечàтляюще. Äàнные нескольких исследовàний свидетельствуют о существенном положительном эффекте. Ôàрмàкологически àмфетàмин и метилфенидàт очень похожи, но последний вызывàет высвобождение дофàминà из основных внутриклеточных мест хрàнения, à àмфетàмин — лишь из огрàниченного числà везикул, кудà поступàет только что синтезировàнный медиàтор. Âозможно, это фàрмàкологи-

ческое отличие и определяет большую клиническую эффективность метилфенидàтà.

Ëитий

Ýтот препàрàт облàдàл преимуществом по срàвнению с плàцебо при àктивной терàпии больных, стрàдàющих биполярным рàсстройством и нàходящихся в депрессивной фàзе (тàбл. 7.13). Îбзор Mendels и др. (1979) и стàтистический àнàлиз Souza и др. (1991) большого числà рàбот подобного плàнà убедительно покàзàли, что àнтидепрессивный эффект лития проявляется у больных, стрàдàющих биполярным рàсстройством [72,73].

Íеобходимо тàкже подчеркнуть, что сочетàнное нàзнàчение àнтидепрессàнтов и препàрàтов лития было нàиболее эффективной схемой лечения больных депрессивным рàсстройством с недостàточной терàпевтической реàкцией нà предыдущую терàпию (см. рàзд. "Àльтернàтивные схемы лечения" этой гл.).

Àнтипсихотические препàрàты

Èзвестно несколько рàнних исследовàний по оценке возможного àнтидепрессивного действия нейролептиков (хлорпромàзинà, тиоридàзинà, хлорпротиксенà). Îднàко трàктовкà результàтов этих исследовàний осложняется тем, что в изучàемые выборки были включены больные с психотическими депрессивными состояниями, больные шизофренией с àнергическими состояниями и больные с компенсàторными невротическими рàсстройствàми (тàбл. 7.14) [74]. Â целом, àнтипсихотические препàрàты скорее покàзàны больным с явлениями трево-

ги и àгрессивности, à не зàторможенным депрессивным больным, у которых эффективность имипрàминà былà существенно выше [75]. Ïокà нет четкого предстàвления, кàким обрàзом использовàть эти дàнные в прàктике терàпии депрессивных состояний.

Áензодиàзепины

Áензодиàзепины (ÁÇÄ) использовàлись при лечении депрессивных состояний в связи с тем, что их седàтивное действие уменьшàет проявления тàких сопутствующих симптомов, кàк бессонницà, беспокойство, тревогà. Äепрессивное рàсстройство тàкже может сопровождàть пàнические рàсстройствà и состояние àгорàфобии [76-78]. Êлинический опыт свидетельствует о том, что применение àнтидепрессàнтов более эффективно, чем ÁÇÄ, в тех случàях, когдà

депрессивнàя сгшптомàтикà предшествует рàзвитию пàнического рàсстройствà [79). È нàоборот, имеются дàнные, что при возникновении депрессивной симптомàтики нà фоне уже существующего пàнического рàсстройствà, нàзнàчение ÁÇÄ или трициклических àнтидепрессàнтов положительно влияет кàк нà депрес-

Ãлàвà 7. Òерàпияàнтидепрессàнтàми 311

сивную симптомàтику, тàк и нà явления тревоги [77, 80]. Òем не менее депрессивное состояние является одним из осложнений, возникàющих при терàпии бензодиàзепинàми.

Ïо срàвнению с гетероциклическими àнтидепрессàнтàми бензодиàзепины облàдàют более быстрым нàчàлом клинического действия, меньшим количеством субъективно неприятных побочных свойств и существенно меньшей токсичностью. Îднàко, несмотря нà эти преимуществà, ÁÇÄ (зà исключением рàзве что àльпрàзолàмà, о котором речь пойдет позже) в целом не облàдàют истинным àнтидепрессивным действием. Îбобщенные результàты нескольких контролировàнных исследовàний (общее число больных — 1275) покàзàли, что положительнàя клиническàя реàкция при терàпии ÁÇÄ возникàлà у 51% больных, à при лечении стàндàртными àнтидепрессàнтàми — у 73% больных. Ðàзличие было стàтистически знàчимым (/Õ10~16), соглàсно методике Mantel-Ha-enzsel, в пользу àнтидепрессàнтов (тàбл. 7.15).

Schatzberg и Cole в своем обзоре 20 контролировàнных исследовàний применения ÁÇÄ при лечении смешàнных депрессивных состояний тàкже отмечàют, что, несмотря нà знàчи-

тельное уменьшение вырàженности тревоги и бессонницы, основные признàки депрессии (нàпример, двигàтельнàя зàторможенность и суточные колебàния нàстроения), по существу, остàвàлись неизменными [81]. Ïри этом при лечении типичных тяжелых депрессивных состояний без сопутствующих признàков тревоги терàпевтический эффект прàктически отсутствовàл.

Cassano и др. сделàли обзор рядà исследовàний, в которых срàвнивàлàсь эффективность ÁÇÄ и трициклических àнтидепрессàнтов при лечении "невротической" и "эндогенной" депрессии и состояний тревоги [82]. Îни тàкже пришли к выводу, что ÁÇÄ были эффективны при купировàнии бессонницы, беспокойствà и тревоги, à тàкже положительно влияли нà нàстроение больного и кàчество его социàльной àдàптàции, но прàктически не влияли нà основные депрессивные симптомы. Ó больных с "эндогенной" депрессией, которым проводилàсь терàпия ÁÇÄ, в дàльнейшем нàблюдàлàсь резидуàльнàя симптомàтикà. Klerman предостерегàет от широкого использовàния бензодиàзепи-нов, несмотря нà то что они могут быть полезны в сочетàнной терàпии с àнтидепрессàнтàми, поскольку они могут усиливàть депрессивную симптомàтику, увеличивàть риск суицидàльного поведения и увеличивàть длительность депрессивного эпизодà [83-87]. Fawcett и др., нàпротив, считàют, что применение ÁÇÄ в терàпии депрессивных больных с явлениями тревоги может снизить у них риск суицидàльного поведения [88]. Ïо-видимому, чàстое применение ÁÇÄ при лечении больных с тревожно-депрес- сивной симптомàтикой и позволяет связывàть суицид и ÁÇÄ, однàко скорее мы имеем дело со стàтистической àссоциàцией, à не с причинной связью.

Ïрименение бензодиàзепинов, особенно с коротким периодом полувыведения (àльпрàзолàм и лорàзепàм), в сочетàнной терàпии с трициклическими àнтидепрессàнтàми для купировàния бессонницы ведет к тому, что у больного нà следующий день после снижения уровня концентрàции препàрàтà в крови возникàют компенсàторные симптомы (дисфория, беспокойство, усиление бессонницы). Â связи с этим возникàет необходимость принимàть нà следу-

ющую ночь большую дозу препàрàтà, что в дàльнейшем ведет к формировàнию физической и психологической зàвисимости, пролонгировàнию депрессивного состояния и социàльной дезàдàптàции.

Àльпрàзолàм

Âо время рàнних клинических испытàний àльпрàзолàмà было выскàзàно предположение, что он может облàдàть àнтидепрессивным действием. Ïосле этого в ряде исследовàний àльпрàзолàм срàвнивàлся со стàндàртными гетероциклическими àнтидепрессàнтàми (имипрàмином, àмитриптилином, доксепином, дезипрàмином) [89102]. Äля исследовàний тщàтельно отбирàлись больные с депрессивным рàсстройством. Ëечение в основном проводилось àмбулàторно. Ðезультàты большинствà этих исследовàний (продолжительностью до шести недель) покàзàли, что эффективность àльпрàзолàмà былà сопостàвимà с эффективностью àнтидепрессàнтов и превосходилà эффективность плàцебо. Â одном из исследовàнии было покàзàно, что эффективность àльпрàзолàмà не зàвиселà от нàличия в клиническом состоянии больного признàков тревоги, от видà депрессии или степени вырàженности двигàтельного торможения [93].

Âбольшинстве этих рàбот отмечàется, что серьезные сомнения вызывàло то, что среднесуточнàя дозировкà трициклических àнтидепрессàнтов былà ниже 150 мг, à срàвнивàлàсь онà с относительно высокими дозировкàми àльпрàзолàмà (2,5-4 мг/сут, à иногдà и более высокими). Â одной из рàбот, где использовàлись терàпевтические эффективные дозировки трициклических àнтидепрессàнтов (дезипрàмин 229±60,5 мг/сут), тàкже не было обнàружено знàчительных рàзличий в àнтидепрессивной эффективности препàрàтов [99].

Âтрех других исследовàниях при среднесуточных дозировкàх трициклических àнтидепрессàнтов от 190 до 243 мг эффективность àмитриптилинà и имипрàминà былà существенно выше, чем àльпрàзолàмà [92,94,100]. Íесмотря нà то что у больных, принимàвших àльпрàзолàм, в нàчàле лечения отмечàлось ослàбление симптомàтики, к концу исследовàния (от 24 дней

до шести недель) более вырàженное улучшение нàблюдàлось у больных, принимàвших трициклические àнтидепресàнты. Â ходе другого исследовàния не обнàружилось стàтистическое рàзличие между больными, принимàвшими àльпрàзолàм, и больными, которымнàзнàчàлось плàцебо [103].

 связи с большим рàзбросом результàтов в этих исследовàниях остàется нерешенным вопрос, является ли àльпрàзолàм целесообрàзной àльтернàтивой по отношению к общепризнàнным терàпевтическим средствàм при лечении депрессивных состояний. Èменно отсутствие убедительных докàзàтельств не позволило официàльно зàрегистрировàть àльпрàзолàм в FDA кàк средство для лечения депрессии.

Çàчàстую депрессивный эпизод длится несколько месяцев. Íо в большинстве исследовàний эффективность àльпрàзолàмà оценивàлàсь нà протяжении периодà до шести недель и поэтому ничего нельзя скàзàть о его эффективности в долгосрочном плàне. Ðàннее появление признàков улучшения клинического состояния больного не обязàтельно свидетельствует о последующей длительной положительной реàкции нà терàпию àльпрàзолàмом, однàко отсутствие рàннего ответà ознàчàет, что лечение àльпрàзолàмом не будет эффективно и в дàльнейшем, поэтому его нàзнàчение следует прекрàтить.

Íекоторые исследовàтели полàгàют, что приписывàемый àльпрàзолàму àнтидепрессивный эффект нà сàмом деле является проявлением его àнксиолитического действия [90, 104]. Potter и др. подчеркивàют сложность дифференциàльной диàгностики между депрессивным рàсстройством и генерàлизовàнным тревожным рàсстройством и укàзывàют, что неуточненный диàгноз не является основàнием для нàзнàчения àльпрàзолàмà [105]. Êроме того, все полученные свидетельствà об àнтидепрессивном действии àльпрàзолàмà связàны с применением относительно высоких дозировок препàрàтà, но до сих пор не было получено подтверждений àнтидепрессивного эффектà при применении мàлых доз препàрàтà.

Àвторы обнàружили, что высокие дозы àльпрàзолàмà вызывàют изменение àктивности

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 313

р-àдренергических рецепторов у лàборàторных крыс, что может объяснить возможный àнтидепрессивный эффект препàрàтà [106]. Äля окончàтельного суждения о нàличие àнтидепрессивных свойств у àльпрàзолàмà требуется проведение исследовàний в популяции больных с типичными депрессивными рàсстройствàми и с использовàнием специàльно рàзрàботàнных шкàл для оценки исключительно депрессивной симптомàтики.

Àдинàзолàм

Ýтот триàзолобензодиàзепин применяется в клинической прàктике в Åвропе и испытывàлся в ÑØÀ. Íесмотря нà то что по результàтàм нескольких исследовàний его терàпевтическàя эффективность былà сопостàвимà со стàндàртными гетероциклическими àнтидепрессàнтàми (имипрàмином, àмитриптилином), FDA не сочло возможным зàрегистрировàть егокàк средство для лечения депрессивных рàсстройств [107].

Îсложнения

ÁÇÄ могут обострять депрессивную симптомàтику и повышàть риск суицидàльного поведения. Äàнные клинических нàблюдений и испытàний свидетельствуют о том, что при лечении бензодиàзепинàми больных с состояниями тревоги и пàническими рàсстройствàми в последующем у них могут возникàть признàки депрессии [108-119]. Â некоторых случàях эти депрессивные признàки соответствовàли диàгностическим критериям депрессивного рàсстройствà [118,119]. Âозникновение депрессивной симптомàтики àссоциировàлось с применением рàзличных ÁÇÄ (àльпрàзолàм, бромàзепàм, клонàзепàм, диàзепàм, лорàзепàм), но при этом нельзя утверждàть, что кàкой-либо из дàнных препàрàтов вызывàл эти симптомы чàще, чем другие препàрàты.

Ðиск возникновения депрессивной симптомàтики повышен у больных с признàкàми тревоги в преморбиде, à тàкже при использовàнии в лечении высоких дозировок ÁÇÄ [112,115,116, 118,119]. Ïри снижении дозировки ÁÇÄ интенсивность депрессивной симптомàтики умень-