3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

при использовàнии его в перорàльной, пàрентерàльной и депо формàх. Â одной из рàбот клиническàя реàкция рàссмàтривàлàсь кàк сорàзмернàя среднему уровню концентрàции флуфенàзинà. Àвторы предложили считàть верхней грàницей терàпевтического диàпàзонà Ñредний уровень концентрàции препàрàтà у трех больных, не проявлявших клиническую реàкцию, который имел знàчение выше 2,8 нг/мл [3]. Çà нижнюю грàницу былà принятà концентрàция ниже 0,2 нг/мл, которàя нàблюдàлàсь у двух больных без клинической реàкции и у одного больного с чàстичной клинической реàкцией. Ïозже Van Putten и др. покàзàли, что более высокие уровни концентрàции флуфенàзинà в крови (4,23 нг/мл) соответствуют более быстрому улучшению клинического состояния больного, однàко 90% (65 из 72) больных испытывàли при уровне концентрàции свыше 2,7 нг/мл вырàженные осложнения, рàвноценные тяжелой инвàлидизàции [19]. Marder и др. при 2-летнем двойном слепом срàвнительном исследовàнии сопостàвляли дозировки в 5 мг и 25 мг флуфенàзинà декàноàтà и нàшли стàтистически знàчимую связь между уровнем концентрàции флуфенàзинà и обострениями психотической симптомàтики после 5-9 месяцев поддерживàющей терàпии [20]. Ñостояние больных, у кото-

рых уровень концентрàции был ниже 0,5 нг/мл, было знàчительно хуже, чем у больных с концентрàцией препàрàтà в крови выше 1,0 нг/мл. Ýти дàнные позволили предположить, что идеàльнàя терàпевтическàя концентрàция для большинствà больных от 1,0 до 2,8 нг/мл.

Òрифлуоперозин

Ìы сообщàли о предположительном существовàнии терàпевтического окнà при использовàнии типичного фенотиàзинового препàрàтà трифлуоперàзинà [4]. Ãруппà из 36 больных с острой психотической симптомàтикой получàлà нàзнàчения в виде относительно низких фиксировàнных дозировок этого препàрàтà (5 мг двà рàзà в день) в течение двух недель. Óлучшение клинического состояния в конце лечения коррелировàло с уровнем концентрàции. Êàк и в предыдущих исследовàниях, в изучàемой группе имелись большие индивидуàльные рàзличия в уровнях стàбильной концентрàции (от 0,20 до 3,50 нг/мл, или 18-крàтное рàзличие). Áыли получены укàзàния нà то, что нижний порог терàпевтической эффективности состàвляет 1 нг/мл, à верхний — около 3 нг/мл (рис. 5.11). Äо сих пор не известно, преодолевàют ли àктивные метàболиты трифлуоперàзинà гемàто-

энцефàлический бàрьер. Â процессе исследовàния изучàлось только действие изнàчàльного веществà, à потенциàльное влияние метàболитов не оценивàлось. Õотя в диàгностическом смысле исследуемàя группà былà неоднороднà (у 300 больных был выстàвлен диàгноз шизофрения, у 5

— шизоàффективное рàсстройство, у 1 — функционàльный психоз), но тàк кàк все больные нàходились в состоянии вырàженного психотического обострения с гàллюцинà- торно-бредовой симптомàтикой, предполàгàющего помещение в стàционàр, то клиническàя реàкция нà терàпию былà вполне прогнозируемой при включении больных в исследовàние. Áолее того, у 30 больных шизофренией результàты лечения были фàктически идентичными. Ó всех больных зà период пребывàния в стàционàре (в среднем 2 месяцà) отмечàлось улучшение, достàточное для их переводà нà àмбулàторное лечение.

Ñоглàсно нàшему обзору, дозировкà трифлуоперàзинà в 9-15 мг былà сопостàвимà с 300 мг хлорпромàзинà и должнà соответствовàть нижней чàсти кривой соотношения дозировки и клинической реàкции. Òàк, дозировкà 10 мг/сут совпàлà с нижней чàстью (1 нг/мл) предполàгàемого терàпевтического окнà, что соответствовàло предвàрительным вычислениям. Ìы не смогли нàдежно подтвердить предполàгàемую верхнюю грàницу терàпевтического окнà (2,3 нг/мл) вследствие недостàточного числà больных (5 человек), у которых концентрàция препàрàтà былà выше этого уровня.

Òиотиксен

Yesavage и др. использовàли тиотиксен (80 мг/сут) для лечения 48 больных шизофренией в остром психотическом состоянии с ежедневным измерением концентрàции препàрàтà в сыворотке крови и в эритроцитàх через 2 ч после утреннего приемà препàрàтà [21]. Óровни концентрà-: ции колебàлись от 3 до 45 нг/мл. Êлиническàя реàкция в течение первой недели нàходилàсь в линейной зàвисимости от уровня концентрàции препàрàтà в плàзме крови (г=0,5) и в эритроцитàх (г=0,б4). Íàпротив, Mavroidis и др. описàли нелинейную зàвисимость между уровнем

концентрàции тиотиксенà и клинической реàкцией [5]. Êлиническое улучшение àссоциировàлось с уровнем концентрàции препàрàтà от 2,0 до 15 нг/мл (измеряемого спустя 12 ч после приемà препàрàтà). Íо только у одного из 19 больных уровень концентрàции препàрàтà был выше 15 нг/мл.

Ãàлоперидол

Ó гàлоперидолà, нàиболее чàсто нàзнàчàемого типичного нейролептикà, имеется только один фàрмàкологически àктивный метàболит. Ìы обобщили результàты исследовàний концентрàции гàлоперидолà в плàзме крови [22]. Â тàких исследовàниях взàимоотношений уровня устойчивой концентрàции препàрàтà и клинической реàкции нà него использовàлись рàзличные методики отборà больных, выбор целевых симптомов и диàгностические критерии, лàборàторные исследовàния и режимы нàзнàчения лекàрств (с изменяющимися или фиксировàнными дозировкàми). Òàким обрàзом, обобщение результàтов этих рàбот являлось трудной зàдàчей. Ðезультàты исследовàния гàлоперидолà с нàзнàчением фиксировàнных дозировок, кàк и в случàе с другими лекàрственными веществàми, окàзàлись достàточно противоречивыми, хотя, по крàйней мере, в шести рàнних исследовàниях былà обнàруженà нелинейнàя зàвисимость между уровнем концентрàции гàлоперидолà в плàзме крови и клинической реàкцией нà него (т. е. нàличие терàпевтического окнà). Ñреднее знàчение нижней грàницы терàпевтического окнà состàвило 4,2 нг/мл, à верхней - 16,8 нг/мл (тàбл. 5.22). Âо всех исследовàниях оптимàльный терàпевтический уровень концентрàции препàрàтà прàктически не имел рàзличий [6-È, 13].

Èсследовàния с положительными результàтàми

Carver и др. и Mavroidis и др. нàблюдàли 14 больных шизофренией (по критериям DSM-III) в течение 2 недель [7,8]. Ïосле 2- дневного периодà вымывàния больным в течение 14 дней нàзнàчàлись фиксировàнные дозировки гàлоперидолà по 6 мг/сутки, 12 мг/сут или 24 мг/сут.

торых уровень концентрàции препàрàтà рàсполàгàлся бы в крàйних знàчениях терàпевтическогодиàпàзонà.

Potkin и др. изучàли 43 больных с диàгнозом шизофрения и шизоàффективное рàсстройство (DSM-III) в возрàсте от 17 до 45 лет с длительностью болезни до 5 лет [9]. Áольным рàндоми-зировàно нàзнàчàлся гàлоперидол нà 45 дней в дозировке 0,4 мг/кг весà или 0,15 мг/кг весà. Ñтàндàртизовàннàя оценкà состояния больных проводилàсь нà 7-й, 14-й, 28-й и 42-й день лечения с использовàнием CGI и BPRS, à измерение уровня концентрàции препàрàтà в крови осуществлялось спустя 12 ч после последнего нàзнàчения с помощью рàдиоиммуннологичес-кого àнàлизà (ÐÈÀ). Ýто исследовàние тàкже покàзàло существовàние нелинейной зàвисимости между уровнем концентрàции препàрàтà в крови и покàзàтелями клинической оценки, с терàпевтическим окном от 4,0 до 26,0 нг/мл.

Van Putten и соàвт. после 3- недельного перерывà в приеме медикàментов нàзнàчàли 47 больным шизофренией фиксировàнные дозировки гàлоперидолà в 5,10 или 20 мг/сут [10]. Ñпустя 4 недели тем больным, у которых не появлялàсь клиническàя реàкция, дозировкà увеличивàлàсь до 30 мг/сут еще нà 4 недели. Áылà обнàруженà нелинейнàя зàвисимость между покàзàтелями по шкàлàм BPRS/CGI и уровнем концентрàции препàрàтà только в течение первой недели лечения при терàпевтическом диàпàзоне 5-16 нг/мл. Àвторы тàкже укàзàли нà положительную корреляцию суточной дозировки препàрàтà с уровнем его концентрàции. 76 больных шизофренией мужского полà были включены ими во второе исследовàние (1988), которое продемонстрировàло тàкже нелинейную зàвисимость между концентрàцией гàлоперидолà в крови (2-12 нг/мл) и покàзàтелями психотической симптомàтики по шкàле BPRS после четырех недельлечения [11].

Santos и др. (1989) после периодà вымывàния (21 день после перорàльных нàзнàчений и 4 месяцà после нàзнàчения депо препàрàтов) рàндомизировàно нàзнàчàли 30 больным шизофренией (по 10 больных в кàждой группе) гàлоперидол в дозировкàх 15,20 и 30 мг/сут нà 21 день [13]. Óровень концентрàции препàрàтà

измерялся с помощью ÐÈÀ нà 4-й, 7-й, 14-й и 21-й день. Îни продемонстрировàли, что взàимоотношение между улучшением исходного состояния (вырàженного в процентàх) и знàчением устойчивой концентрàции препàрàтà в крови (с терàпевтически эффективным уровнем в грàницàх 12,0-35,5 нг/мл) нàпоминàет по форме перевернутую букву U. Ïосле рàспределения больных нà подгруппы с хроническим и подострим течением болезни терàпевтические диàпàзоны в этих группàх состàвили 7,4-24,9 нг/мл и 14,8-38,5 нг/мл соответственно. Óченые предположили, что с течением болезни происходит изменение терàпевтически эффективного диàпàзонà концентрàции препàрàтà, что связàно с рàзвитием толерàнтности в дофàминергической системе. Palao и др. в своем недàвнем сообщении докàзàли существовàние нелинейной зàвисимости между уровнем концентрàции препàрàтà и реàкцией нà него с оптимàльной терàпевтической эффективнос- тьювдиàпàзоне5,5-14,4нг/мл[24].

Ñообщàлось тàкже об àнàлогичных результàтàх двух других исследовàний с более сложным методологическим подходом. Magliozzi и др. провели исследовàние с фиксировàнными дозировкàми гàлоперидолà зà период от 3 до 12 недель у 17 больных [25]. Ñуточные дозировки состàвляли от 2 до 120 мг, à уровень концентрàции препàрàтà колебàлся от не обнàруживàемого до 96 нг/мл. Äля оценки клинической реàкции Magliozzi предложил использовàть тàк нàзывàемый "индекс улучшения" и покàзàл, что больные со средним уровнем концентрàции препàрàтà от 8 до 18 нг/мл отличàлись нàибольшим улучшением клинического состояния. Davis и др. провели 3-недельное срàвнительное исследовàние 25 больных шизофренией в состоянии обострения [12]. Ïри этом срàвнивàлось нàзнàчение гàлоперидолà в высоких дозировкàх (60 мг/сут в/м в течение первых 5 дней с последующим перорàльным нàзнàчением 45 мг/сут в течение 2 дней, 30 мг/сут в течение 2 дней, 20 мг/сут в течение 3 дней и зàтем 15 мг/сут в течение зàключительной недели исследовàния) и стàндàртное нàзнàчение (15 мг/сут в течение 3 недель). Îни обнàружили, что 43% больных с положительной клинической реàкцией и

202 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

только 10% устойчивых к терàпии больных имели уровень концентрàции препàрàтà от 5 до 21 нг/мл.

Bleeker и др., Shostak и др. проводили пробное исследовàние по определению нижней грàницы предполàгàемого терàпевтического окнà гàлоперидолà и обнàружили, что ни один из трех (в первом исследовàнии) и двое из пяти (во втором) больных с низкими уровнями концентрàции препàрàтà не проявляли клинической реàкции нà терàпию [26,27]. Ó больных со средними знàчениями уровня концентрàции препàрàтà (5 из 23 и 5 из 6 соответственно) отмечàлàсь положительнàя клиническàя реàкция. Â пяти других рàботàх целевым обрàзом пытàлись обнàружить верхнюю грàницу терàпевтического окнà. Doddie и др., Kirch и др. и Bigelow и

др., используя средние и высокие дозы гàлоперидолà при лечении первично госпитàлизировàнных больных, не смогли нàйти докàзàтельств существовàния верхней грàницы терàпевтического окнà [28-30]. Rimon и др. (1981) применяли сверхвысокие дозы гàлоперидолà (120 мг/день) у больных с хроническим течением шизофрении, но при этом не смогли обнàружить верхнюю грàницу терàпевтического окнà [31]. Ãруппà Coryell с целью получить знàчения формирующихся уровней концентрàции гàлоперидолà в диàпàзоне предполàгàемого терàпевтического окнà (18 нг/мл) проводилà исследовàние с нàзнàчением фиксировàнных дозировок препàрàтà больным нà протяжении кàк минимум первых двух недель лечения [32]. Â первую неделю лечения они обнàружили стàтистически знàчимую отрицàтельную линейную зàвисимость между уровнем концентрàции препàрàтà в крови и клиническими результàтàми (увеличение дозировки ведет к ухудшению клинической реàкции), которàя в последующем не сохрàнялàсь (нà 2-4 неделях лечения).

Èсследовàния с отрицàтельными результàтàми

Èмеется тàкже ряд рàбот, которые укàзывàют нà существовàние линейной зàвисимости или нà отсутствие кàкой-либо взàимосвязи вообще между уровнем концентрàции гàлоперидолà в крови и кàчеством клинической реàкции.

Volavka и Cooper обобщили результàты

семи исследовàний терàпии гàлоперидолом с фиксировàнными дозировкàми и в двух из них обнàружили линейную зàвисимость, à в пяти не устàновили никàкой зàвисимости [33]. Â первых двух случàях использовàлись низкие дозировки препàрàтà (6 мг/сут и 0,2 мг/кг/сут соответственно), поэтому этà линейнàя зàвисимость, возможно, соответствует периоду достижения нижней грàницы вероятного терàпевтического окнà. Èз пяти других исследовàний с отрицàтельными результàтàми, двà проводились исключительно у больных с хроническим течением болезни, à в одном исследуемàя группà былàдиàгностическинеоднородной.

Perry и др. сделàли обзор пяти исследовàний терàпии только больных шизофренией с применением фиксировàнных дозировок гàлоперидолà нà протяжении двух и более недель, в которых было зàфиксировàно клиническое улучшение не меньше чем нà 30% по шкàле BPRS [34]. Îни обнàружили, что совместно эти исследовàния покàзàли существовàние скорее линейной зàвисимости между уровнем концентрàции препàрàтà в крови и клининической реàкцией нà лечение.

Èсследовàния с целенàпрàвленным изучением уровня концентрàции препàрàтà в плàзме крови

Äо нàстоящего времени нàиболее вàлидными экспериментàми по выявлению взàимосвязи уровня концентрàции препàрàтà и клинической реàкцией считàлись исследовàния, использующие нàзнàчение фиксировàнных дозировок препàрàтà и последующую ретроспективную оценку полученных соотношений. Â ходе многих из этих исследовàний не было выявлено достàточного числà больных, не проявляющих клинической реàкции при высоких уровнях концентрàции препàрàтà. Êроме того, клинические и лàборàторные дàнные àнàлизировàлись после зàвершения экспериментà и, следовàтельно, мы не знàем, моглà ли возникнуть клиническàя реàкция у больных при последующем снижении уровня концентрàции препàрàтà в крови. Áолее целесообрàзно плàнировàть исследовàния тàким обрàзом, чтобы уровень

концентрàции препàрàтà являлся непосредственным первичным мàтериàлом экспериментà. Ñуществует тàкже ряд проблем со стàтистическим àнàлизом. Â этом смысле вàлидность оценки повышàется соответственно рàзмерàм выборки (суммàрно в нескольких исследовàниях), что позволяет стàтистически более объективно определить грàничные знàчения терàпевтического окнà и обеспечить в последующем целенàпрàвленное исследовàние уровня концентрàции препàрàтà.

 процессе исследовàния Volavka и др. 111 больных шизофренией и шизоàффективным рàсстройством были рàндомизировàно рàспределены нà три группы, в которых терàпия осуществлялàсь в течение шести недель при уровнях концентрàции гàлоперидолà 2-13,13,1-24 и 24,1-35 нг/мл [35]. Áольным, у которых клиническàя реàкция не возникàлà, лечение нàзнàчàлось еще нà 6 недель с другим уровнем концентрàции препàрàтà. Òем не менее интерпретàция полученных результàтов зàтрудненà в связи с продолжительностью периодà, необходимого для постепенного повышения концентрàции до среднего или высокого уровня.

 последующей рàботе Volavka и др. проводили лечение больных с острой психотической симптомàтикой нà низком (в среднем 2,2 нг/мл) или среднем (10,5 нг/мл) уровне концентрàции гàлоперидолà. Çà 3 недели лечения у 25 больных с уровнем концентрàции препàрàтà в плàзме крови ниже 3 нг/мл возникàлà минимàльнàя клиническàя реàкция. Ó больных со средней концентрàцией последующее снижение ее уровня привело к улучшению вторичной, связàнной с лекàрствàми негàтивной симптомàтики [36].

Âзàимоотношение между уровнем концентрàции гàлоперидолà и реàкцией нà терàпию изучàлось еще во время нескольких исследовàний. Â связи с методологическими проблемàми результàты этих исследовàний знàчительно отличàлись. Êроме того, в рàботàх с фиксировàнной дозировкой у больных без терàпевтической реàкции и с уровнем концентрàции препàрàтà, ниже или выше грàниц предполàгàемого терàпевтического диàпàзонà не проводились изменения дозировки. Òàкое изменение с приведе-

нием уровня концентрàции в соответствие с серединой предполàгàемого терàпевтического диàпàзонà позволило бы нà прàктике проверить предположение о том, что в результàте должнà улучшàться клиническàя реàкция.

Ìы попытàлись провести подобную проверку, изменяя нàзнàчения гàлоперидолà у больных без нàчàльной терàпевтической реàкции тàким обрàзом, чтобы его концентрàция совпàлà с предполàгàемым терàпевтическим диàпàзоном (рис. 5.12) [37]. 25-30% нàблюдàемых больных с уровнем концентрàции гàлоперидолà в низком, среднем и высоком диàпàзоне проявили терàпевтическую реàкцию в течение фàзы À экспериментà. Äàлее, во второй фàзе Á этого экспериментà мы попытàлись добиться положительной клинической реàкции у больных с нàчàльной чàстичной терàпевтической реàкцией или с ее отсутствием путем изменения дозировки в среднем нà 25 мг/сут, тем сàмым приближàясь к уровню концентрàции в 12нг/мл(рис.5.13).

Ðис. 5.13. Êлиническàя реàкция, полученнàя нà основе предписàнного уровня концентрàции препàрàтà в фàзе Á исследовàния. (Âоспроизведенà с рàзрешения Janicak et al. Acta Psychiatr Scand 1997)

Ðàзмер àнàлизируемой в фàзе Á выборки, состоящей из больных, не имевших терàпевтической реàкции в фàзе À, был незнàчителен. Íо у тех больных, у которых уровень концентрàции препàрàтà после его изменения окàзàлся в среднем диàпàзоне, степень клинического улучшения былà нàмного выше, чем у больных, у которых уровень концентрàции препàрàтà остàвàлся в низком или высоком диàпàзоне.

Îдной из зàдàч нàшего исследовàния былà рàзрàботкà формулы предскàзàния дозы для более быстрого достижения желàемого уровня устойчивой концентрàции гàлоперидолà. "Òестовые дозы" в 15 мг гàлоперидолà перед нàчàлом исследовàния с достижением целевых уровней концентрàции позволили рàзрàботàть и проверить эту формулу, в основе которой лежит линейнàя регрессионнàя модель [38, 39].

Íàши дàнные, полученные в фàзе À, соответствуют дàнным McEvoy и коллег о пороговой дозировке нейролептиков [40]. Îни определили нейролептический порог (ÍÏ) при нà-

блюдении 106 больных шизофренией и шизоàффективным рàсстройством, рàвным 3,7± ±2,3 мг/сут). Íàши результàты, полученные в фàзе À, совпàли с этими дàнными (терàпевтическàя реàкция не вызывàлàсь при уровне концентрàции ниже 2 нг/мл, что соответствует суточной дозировке гàлоперидолà приблизительно 3,3 мг). Ïосле двух недель первичного лечения McEvoy рàндомизировàно нàзнàчàл еще нà 2 недели гàлоперидол или в прежней дозировке (ÍÏ), или переходил нà более высокие дозировки (в среднем 11,6±4,7 мг/сут). Â àнàлогичной фàзе Á нàши результàты покàзàли большую степень улучшения, чем у McEvoy и др. (соответственно 8,1 и 2,9 единиц по шкàле BPRS).

Ðезультàты нàших исследовàний тàкже дополняют ряд исследовàний с применением позитрон-эмиссионной томогрàфии (Nordstrom и др., Nyberg и др.) по

определению оптимàльной степени связывàния D2 рецепторов в системе стриà-тум [41,42]. Òàк, связывàние менее 60% D2 рецепторов является недостàточным, à более 80% может вести к повышению рискà экстрàпирàмидной симптомàтики. Wolkin и др. обнàружили, что уровень концентрàции гàлоперидолà в 5-15 нг/мл ведет к ускоренной блокàде D2 рецепторов вплоть до 80% [43]. Ïозднее Kapur и др. сообщили, что нàзнàчение гàлоперидолà в дозировке 2 мг/сут нà 2 недели у 7 больных с острым психотическим состоянием вызывàло связывàние D2 рецепторов нà 66% (±7%) [44]. Ó этих первичных больных уровень концентрàции состàвил 0,6-1,5 нг/мл. Ïри этом уровне у пяти больных улучшение по шкàле CGI состàвило 45% для продуктивных и 55% для негàтивныхсимптомов.

Íи в одном исследовàнии не было покàзàно, что более высокие уровни концентрàции препàрàтà отличàются большей эффективностью (в некоторых рàботàх обнàруживàют скорее пàдение эффективности, в других отмечàют формировàние плàто при повышении концентрàции). Êроме того, излишнее повышение уровня концентрàции ведет к увеличению рискà осложнений. Èмеются, нàпример, публикàции, докàзывàющие, чтобыстроенàрàщивàние

дозировки предрàсполàгàет к рàзвитию нейролептического злокàчественного синдромà [45,46]. Ìы хотели бы àкцентировàть внимàние нà вытекàющем из этих рàбот общем выводе о том, что высокие дозировки нейролептиков или высокий уровень концентрàции препàрàтà не имеет никàких преимуществ перед стàндàртными нàзнàчениями.

Ïосле сорокàлетнего использовàния типичных нейролептиков мы только сейчàс нàчинàем определять точные взàимоотношения между клинической реàкцией и дозировкой или уровнем концентрàции препàрàтà. Â отношении новых препàрàтов мы должны облàдàть подобной информàцией зàрàнее, чтобы избежàть использовàния чрезмерных дозировок. Ýтà информàция может иметь вàжное знàчение тàкже для плàнировàния клинических испытàний новых препàрàтов, позволяя определять àдеквàтные клинические дозировки при использовàнии в кàчестве контроля трàдиционных нейролептиков (тàк нàзывемые пàрàллельные исследовàния дозы-реàкции).

Êлинический пример: Æенщинà, 29 лет, с диàгнозом "шизоàффективное рàсстройство" в состоянии обострения былà принятà в нàшу исследовàтельскую клинику. Ïосле предостàвления информировàнного соглàсия больнàя былà включенà в исследовàние по целенàпрàвленному изучению уровня концентрàции гàлопери-долà

вкрови. Ïо принципу случàйной выборки онà былà рàспределенà в группу больных с высоким уровнем концентрàции препàрàтà в крови и в течение трех недель получàлà 60 мг/сут гàлоперидолà. Ïеред нàчàлом исследовàния ее состояние по шкàле BPRS состàвило 40 единиц. Ïосле первичного лечения уровень концентрàции препàрàтà в крови у нее достиг 38,4 нг/мл, à оценкà по BPRS состàвлялà 39 единиц. Çàтем онà былà переведенà в группу со средним уровнем концентрàции и получàлà 16 мг/сут гàлоперидолà. Ñпустя 24 дня при уровне концентрàции гàлоперидолà в плàзме крови 14,2 нг/мл ее состояние оценивàлось в 22 единицы по BPRS. Òàким обрàзом, лечение

впервой фàзе не вызвàлоулучшениясостояния,

àвовторойпри-

вело к 45%-му улучшению по шкàле BPRS. Ïри этом, если учитывàть, что нàименьшàя оценкà по BPRS состàвляет 18 единиц, улучшение состàвило 82% от подлежàщих измерению покàзàтелей._______________________

Êлинический пример: Áольной шизофренией 29-летнего возрàстà был госпитàлизировàн в нàшу исследовàтельскую клинику в связи с усилением пàрàноидной и гàллюцинàторной симптомàтики. Ïосле предостàвления информировàнного соглàсия и 12-дневного периодà вымывàния состояние больного было оценено по шкàле BPRS в 48 единиц. Îн был рàспределен в группу больных с зàплàнировàнным низким уровнем концентрàции препàрàтà. Ïосле трех недель нàзнàчения гàлоперидолà по 2 мг/сут уровень концентрàции препàрàтà в крови больного состàвил 1,29 нг/мл, à клиническое состояние оценивàлось в 37 единиц по BPRS (23% изменения). Çàтем он был переведен в группу со средним уровнем концентрàции препàрàтà и дозировкà гàлоперидолà былà увеличенà до 18 мг/сут. Ïосле 27 дней дополнительного лечения уровень концентрàции препàрàтà состàвил 12,0 нг/мл, à оценкà по шкàле BPRS — 21 (55% улучшения по срàвнению с нàчàльной оценкой). Åсли опять считàть 18 единиц нàименьшей возможной оценки, то улучшение состàвило 84% от возможного изменения покàзàтелей.

Ïсихотическàя симптомàтикà клинически и стàтистически знàчительно уменьшилàсь после того,кàк уобоихбольныхуровеньконцентрàции гàлоперидолà был приведен к диàпàзо-^'10- 1^иуØ. Ñ^естйует вероятность того, что их состояние улучшилось просто в связи с длительностью лечения,однàкорезкое улучшение стàндàртизовàнной оценки их клинического состояния совпàло именно с переходом нà вторую фàзуэкспериментà.

Îценкà побочных эффектов по шкàле Simp-son-Angus вырàзилàсь в средних величинàх и не изменялàсь в течение всего экспериментà. Òàким обрàзом, это не подтверждàет предстàвлений о том, что снижение токсического влияния препàрàтà ведет к клиническому улучшению.

206 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

Êлозàпин

Ïоследние сообщения укàзывàют, что для мàксимàльно эффективного лечения клозàпином больных с явлениями терàпевтической резистентности необходим уровень концентрàции препàрàтà в плàзме крови от 350 до 450 нг/мл [14,47-49].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 зàключение необходимо отметить, что роль мониторингà уровня концентрàции препàрàтà в плàзме крови все еще остàется очень неопределенной. Òем не менее лекàрственный мониторинг может быть полезен в следующих ситуàциях:

•Äля определения прàвильности выполнения больным терàпевтического режимà.

•Äля устàновления àдеквàтности нàзнàчений у

больных с устойчивостью к терàпии.

•Äля предотврàщения токсического действия

излишне высокого уровня концентрàции препàрàтà в плàзме крови.

•Äля нàблюдения зà состоянием больных с

сопутствующими сомàтическими зàболевàниями или с дополнительными психотропными или другими лекàрственными нàзнàчениями.

•Äля получения мàксимàльной клинической реàкции в тех случàях, когдà связь между уровнем концентрàции препàрàтà и клинической реàкцией четко устàновленà.

•Äля получения дàнных, которые могут быть использовàны с целью устàновить взàимоотношения между дозировкой препàрàтà и клинической реàкцией нà него.

•Äля подстрàховки врàчà в потенциàльно сложных медико-прàвовых ситуàциях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Wode-Helgodt Â, Borg S, Fyro Â, Sedvall G. Clinical effects and drug concentrations in plasma and cerebrospinal fluid in psychotic patients treated with fixed doses of chlorpromazine. Acta Psychiatr Scand 1978; 58:149-173-

2. Chang SS, Javaid JI, Dysken MW, Casper RC, Jani-cak PG, Davis JM. Plasma levels of fluphenazine during fluphenazine decanoate treatment in

schizophrenia. Psychopharmacology 1985; 87: 55-58.

3.Dysken MW, Javaid JI, Chang SS, Schaffer C, Sha-hid A, Davis JM. Fluphenazine pharmacokine-tics and therapeutic response. Psychopharmacology 1981; 73: 205-210.

4.Janicak PC. Javaid JI, Sharma RP,

ComatyJE, Pe-terson J, Davis JM. Trifluoperazine plasma levels and clinical response. J Clin Psychopharmacol 1989; 9 (5): 340-346.

5.Mavroidis ML, Kanter DR, Hirschowitz J, Carver DL Clinical relevance of thiothixene plasma levels. J Clin Psychopharmacol 1984; 4 (3): 155-157.

6.Smith RC, Baumgartner R, Misra

CH, et al. Halo-peridol. Plasma levels and prolactin response as predictors of clinical improvement in schizophrenia. Chemical versus radioreceptor plasma level assays. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:1044-1049,

7.Garver DL, Hirschowitz J, Glicksteen GA, Kanter DR, Mavroidis ML. Haloperidol plasma and red blood cell levels and clinical antipsychotic response. J Clin Psychopharmacol 1984; 4: 133-137.

8.Mavroidis ML, Garver L Plasma haloperidol levels and clinical response: confounding variables. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 62-65.

9.Potkin SG, Shen Y, Zhou D, Pardes H, Shu L, Phelps B, Poland R. Does a therapeutic window for plasma haloperidol exist? Preliminary Chinese data. Psychopharmacol Bull 1985; 21 (1): 5961.

10.Van Putten T, Marder SR, May PRA, Poland RE, O'Brien RP. Plasma levels of haloperidol and clinical response. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 69-72.

11.Van Putten T, Marder SR, Mintz J, Poland RE. Haloperidol plasma levels and clinical response: a therapeutic window relationship. Psychopharmacol Bull 1988; 24: 172-175.

12.Davis JM, Ericksen SE, Hurt S, Chang SS, Javaid JI, Dekirmenjian H, Casper R. Haloperidol plasma levels and clinical response: basic concepts and clinical data. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 48-51.

13.Santos JL, Cabranes JA, Vasquez FF, Almoguera I, Ramos JA. Clinical response and plasma haloperidol levels in chronic and

subchronic schizophrenia. Biol Psychiatry 1989; 26: 381-388.

14. Perry PJ, Miller DD, Arndt SV, Cadoret RJ. Cloza-pine and norclozapine plasma concentrations and clinical response of treatment refractory schizophrenia. Am J Psychiatry 1991; 148:231-235.