3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

зà это лечение. Äля того чтобы больной смог принятьттрàвильное решение, врàч должен предостàвить ему следующие сведения:

•Èстория нàстоящего зàболевàния, включàя число перенесенных àффективных эпизодов.

•Òяжесть предшествующих эпизодов, включàя суицидàльные нàмерения.

•Ïродолжительность светлого промежуткà

между эпизодàми.

•Íàличие остàточной (пусть и незнàчительной) симптомàтики в период ремиссии.

•Õàрàктер рàзвития эпизодà.

Âплàне последнего положения больной может вовремя рàспознàть признàки формирующегося обострения и предотврàтить дàльнейшее его нàрàстàние своевременным медикàментозным вмешàтельством. Ñ другой стороны, при быстром рàзвитии эпизодов без продромàльных явлений больной совместно с врàчом может принять решения о необходимости непрерывной профилàктической терàпии. Â конечном счете

только полнàя информировàнность

больного позволяет ему принять прàвильное решение о том, принимàть ли лекàрство постоянно или подвергàться риску возможного обострения после прекрàщения àнтидепрессивной терàпии.

ЛИТЕРАТУРА

1.Janicak PG, O'Connor E. Major affective disorders: issues involving recovery and recurrence. Curr Opin Psychiatry 1990; 3:48-53.

2.Brown W, Dornseif B, Wernicke J. Placebo response in depression: a search for predictors. Psychiatry Res 1988; 26: 259-264.

3.Kiloh L, Ball J, Garside R. Prognostic factors in treatment of depressive states with imipramine. BrMedJ 1962; 1:12251227.

4.Downing R, Rickels K. Physicians' prognosis in relationship to drug and placebo response in anxious and depressed psychiatric outpatients.) Nerv Ment Dis 1973; 156 (2): 109-129.

5.Keller MB, Shapiro RW, Lavori PW, Wolfe N. Relapse in major depressive disorder: analysis with the life table. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 911-915.

Ëечение депрессивного рàсстройствà не отличàется от лечения многих зàболевàний в общемедицинской прàктике. Òàк, клиническое улучшение состояния больного может быть достигнуто с помощью препàрàтов рàзличных клàссов с рàзличным спектром действия и побочных эàрфектов. Íàличие выборà медикàментозной терàпии предполàгàет рàзрàботку сàмостоятельных схем их оптимàльного применения. Íàм бы хотелось предложить подобные схемы после обзорà дàнных об эффективности отдельных препàрàтов.

Ýффективность стàндàртных àнтидепрессàнтов при лечении депрессивного рàсстройствà былà исследовàнà в более чем в 400 нàуч-

ных испытàниях с постàвленным контролем, à тàкже в многочисленных открытых клинических испытàниях. Â итоге можно утверждàть, что гетероциклические àнтидепрессàнты окàзывàют положительный терàпевтический эффект у приблизительно 65% больных с непсихотическими формàми депрессивных состояний (соглàсно современным дàнным ингибиторы моноàминоксидàзы облàдàют тàкой же эффективностью). Â противоположность этому уровень плàцебо ответà по дàнным этих исследовàний состàвляет около 35%. (тàбл. 7.3) [1].

Ó больных с вырàженным депрессивным рàсстройством эти лекàрственные веществà, нàчинàя с 3-7 дня лечения, вызывàют порàзитель-

ное улучшение психического состояния и существенное уменьшение вырàженности депрессии. Ïри проведении àнтидепрессивной терàпии описàнà линейнàя зàвисимость в скорости формировàния клинического улучшения с тàк нàзывàемым периодом половинного улучшения, состàвляющим 10-20 дней. Ñоответственно у больных, у которых клинический эффект отсутствует в течение 4-6 недель применения àдеквàтного лечения, по всей видимости, не следует ожидàть его появления при продолжении этого лечения. Êàчество улучшение в первые две недели лечения является прогностическим покàзàтелем возможного окончàтельного терàпевтического эффектà [2].

Ìы предлàгàем обобщенные результàты оценки эффективности рàзличных клàссов àнтидепрессàнтов по отношению к плàцебо и друг

к другу по мàтериàлàм нàучных исследовàний с использовàнием двойного слепого методà и рàндомизировàнной выборки.

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ И РОДСТВЕННЫЕ ИМ ПРЕПАРАТЫ

Ýффективность при неотложном лечении

Èмипрàмин

Ñрàвнительные исследовàния имиприминà и плàцебо (с общим числом больных в 2649 человек) покàзàли, что клиническое улучшение нàблюдàлось у 68% больных, получàвших àктивное лекàрственное вещество, по срàвнению с 40% больных, принимàвших плàцебо (тàбл. 7.4). Òе исследо-

296 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

вàния, в которых эффективность препàрàтà былà не столь убедительнà, кàк прàвило, отличàлись рàзличными методологическими недостàткàми: неàдеквàтнàя дозировкà препàрàтà, несоответствие диàгностических шкàл, негомогеннàя выборкà больных.

Íàм хотелось бы отметить, что, несмотря нà очевидное преимущество ймипрàминà по отношению к плàцебо, клиническое улучшение не возникàет приблизительно у 30% больных. Ýто укàзывàет нà то, что многие из этих больных нуждàются в применении других видов медикàментозного вмешàтельствà.

Àмитриптилин

Ðезультàты большинствà исследовàний покàзàли, что эффективность àмитриптилинà превосходит эффективность плàцебо. Ñрàвнительнàя эффективность àмитриптилинà и имимпрàминà в большинстве исследовàний былà одинàковàя (тàбл, 7.4 и 7.5). Â двух рàботàх эффективность àмитрипилинà (200 мг) былà выше, чем ймипрàминà (200 мг), однàко эти дàнные могут быть àртефàктом, поскольку в группу больных, принимàвших имипрàмин, были включены больные с психотической депресией, которые в целом хуже реàгируют нà лечение [3,4]. Ïри нàзнàчении обоих препàрàтов в рàзных дозировкàх (мàксимàльнàя дозà ймипрàминà 240 мг/сут и àмитриптилинà 150 мг/сут) их эффективность остàвàлàсь одинàковой. Ýто позволяет постàвить вопрос о возможно более высокой потенции àмитриптилинà по срàвнению с имипрàмином в пересчете нà один миллигрàмм.

Êломипрàмин

Êломипрàмин был одобрен FDA для лечения обсессивно-компульсивных рàсстройств (ÎÊÐ). Íо во всем мире он тàкже используется кàк àнтидепрессàнт. Ðезультàты шести исследовàний покàзывàют, что эффективность кломипрàми-нà эквивàлентнà эффективности стàндàртных трициклицеских àнтидепрессàнтов. Ïрофиль побочных свойств был сопостàвим с тàковым у трициклических àнтидепрессàтов (тàбл. 7.6).

Ñреди всех гетероциклических àнтидепрессàнтов Êломипрàмин отличàется нàибольшей селективностью в отношении обрàтного зàхвàтà серотонинà. Îднàко его терàпевтическое действие нельзя отнести нà счет только этой медиàторной системы, поскольку его деметилировàнный метàболит, который взàимодействует в основном с системой норàдренàлинà, может превосходить изнàчàльное вещество по уровню концентрàции в плàзме крови.

Äоксепин

Ýффективность доксепинà былà выше эффективности плàцебо и рàвнàя эффективности других ÒÖÀ (тàбл. 7.5). Â процессе трех срàвнительных исследовàний àмитриптилинà, доксепинà и ймипрàминà продемонстрировàнà рàвнàя эффективность этих препàрàтов (с незнàчительной тенденции к преимуществу ймипрàминà) [5-7]. Äоксепин менее потенцировàн, чем имипрàмин, и для достижения оптимàльного эффектà необходимо применение чуть более высоких дозировок, чем обычные в 200-300 мг/сут. Îтчàсти это связàно с тем, что доксепин име-

ет нàиболее высокий уровень первичного метàболизмà среди всех ÒÖÀ (более 1/3 принимàемого веществà) и соответственно для достижения сопостàвимого уровня концентрàции препàрàтà в крови требуются более знàчительные дозы.

Îчень сложно интерпретировàть специфичность действия доксепинà при смешàнных состояниях тревоги и депрессии, потому что положительное терàпевтическое действие препàрàтà может быть результàтом кàк àнксиолитических, тàк и àнтидепрессивных свойств.

Òримипрàмин

Ñоглàсно дàнным нескольких, незнàчительных по объему, двойных слепых исследовàний, эффективность тримипрàминà былà выше, чем эффективность плàцебо, и сопостàвимà с другими стàндàртными ÒÖÀ (тàбл. 7.5). Â одном более широком исследовàнии нàблюдàлàсь тенденция большей эффективности àмитриптилинà, однàко процентные дàнные не приводились [8].

Äезипрàмин и нортриптилин

Ýффективность этих вторичных àминов былà одинàковàя с эффективностью их родонàчàльных соединений — третичных àминов (нàпример, àмитриптилинà) и знàчительно выше, чем у плàцебо (тàбл. 7.5). Êлинически они чàсто более предпочтительны, чем третичные àмины в связи с более блàгоприятным профилем побочных свойств. Îднàко появление новых клàссов àнтидепрессàнтов (нàпример, селективных ингибиторов обрàтного зà-

хвàтà серотонинà) делàет это преимущество клинически весьмà относительным.

Ïротриптилин

Ïри исследовàниях, проведенных нà àмбулàторных больных, этот препàрàт был более эффективен, чем плàцебо, и эквивàлентен по эффективности стàндàртным гетероциклическим àнтидепрессàнтàм. Â связи со своим относительно низким первичным метàболизмом и длительным периодом полувыведения он является более потенцировàнным препàрàтом при пересчете нà один миллигрàмм веществà (средняя суточнàя дозировкà состàвляет 20-60 мг), чем другие трициклические àнтидепрессàнты (тàбл. 7.5).

Àмоксàпин

Ýффективность àмоксàпинà былà подтвержденà в нескольких двойных слепых исследовàниях (тàбл. 7.4 и 7.6). Ýто производное дибензоксàзепинà тормозит обрàтный зàхвàт кàк серотонинà, тàк и норàдренàлинà.

 нескольких сообщениях укàзывàется нà àнтипсихотические свойствà его àктивного метàболитà — 8-гидроксиàмоксàпинà, которые могут иметь положительное знàчение при лечении больных с явлениями психотической депрессии [9]. Ýтот метàболит имеет вырàженную способность к связывàнию с дофàминовыми рецепторàми, химическую структуру, подобную локсàпину, и производит клиническое действие, нàпоминàющее эффект àнтипсихотических препàрàтов, включàя:

•Áлокàду дофàминовых рецепторов.

•Ýкстрàпирàмидные побочные симптомы; позднюю дискинезию.

•Ïовышение уровня пролàктинà.

•Ïреходящее подàвление реàкции избегàния.

•Ïодàвление стереотипии, вызывàемых действием àмфетàминов.

Ñоглàсно нескольким сообщениям, при длительном применении àмоксàпинà могут возникàть явления поздней дискинезии [10].

Ïотенциàльные преимуществà àмоксàпинà зàключàются в следующем:

•Ìинимàльное седàтивное и àнтихолинергическое действие.

•Âозможность использовàния в кàчестве монотерàпии при психотическом вàриàнте депрессии.

•Âероятно, более быстрое клиническое проявление действия препàрàтà.

Ïотенциàльными недостàткàми àмоксàпинà являются:

•Áлокàдà D2 рецепторов, ведущàя к возникновению экстрàпирàмидной симптомàтики.

•Íевозможность рàзделить àнтипсихотический и àнтидепрессивный эффекты.

•Ïередозировкà препàрàтà может быть летàльной.

Ìàпротилин

Ýтот препàрàт широко исследовàлся в двойных слепых исследовàниях. Ðезультàты двух исследовàний покàзàли, что его эффективность существенно выше, чем эффективность плàцебо, à еще двух обнàруживàют ту же тенденцию (см. тàбл. 7.5) [11-14]. Ïри проведении срàвнительного исследовàния клиническое улучшение возникло у 73% больных, получàвших мàпротилин, и у 72% — стàндàртные гетероциклические àнтидепрессàнты (см. тàбл. 7.6).

Ïотенциàльными преимуществàми мàпротилинà являются:

•Íезнàчительное àнтихолинергическое действие.

•Ñедàтивное действие, которым облàдàет препàрàт, дàлàет его применение целесообрàзным при лечении àжитировàнных больных.

•Íе противодействует гипотензивным эффектàм клонидинà.

Потенциальными недостатками препарата ЯВЛЯЮТСЯ:

•Ïовышенный риск возникновения судорожных приступов.

•Ïередозировкà препàрàтà может быть летàльной.

•Äлительный период полурàспàдà.

•Ìожет вызывàть дермàтиты.

Ëофепрàмин

Ýффективность препàрàтà при проведении контролируемых испытàний былà существенно выше, чем эффективность плàцебо, и эквивàлентнà эффективности àмитриптилинà, имипрàминà и мàпротилинà [15]. Ïрепàрàт лучше переносится больными, особенно пожилого возрàстà, чем большинство других гетероциклических àнтидепрессàнтов. Îсновным метàболитом является дезипрàмин (см. тàбл. 7.4 и 7.6).

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕАПТЕЙКА СЕРОТОНИНА (SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS - SSRI)

 течение последних двух десятилетий были получены многочисленные докàзàтельствà о снижении àктивности медиàторà серотонинà при депрессивных рàсстройствàх. Ëекàрствà, влияющие нà функции серотонинà путем подàвления процессà его обрàтного зàхвàтà, в нàибольшей степени отвечàют современным клиническим зàпросàм.

Çимелидин был первым предстàвителем этого клàссà àнтидепрессàнтов, введенным в

клиническую прàктику. Îднàко в 1982 г. он был повсеместно снят с производствà в связи с вырàженностью его токсического действия [16]. Â нàстоящее время, несмотря нà тàкое обескурàживàющее нàчàло, в клиническую прàктику в рàзличных стрàнàх введено пять предстàвителей этого клàссà: цитàлопрàм (ципрàмил, Cipramil, Lundbeck), фяуоксетин (прозàк, Prozac, Lilly), флувоксàмин (февàрин, Fevarin, лувокс, Luvox, Solvay), пàроксетин (пàксил, Paxil, Smith Kline

Beecham) и сертрàлин (золофт, Zoloft, Pfizer). Âсе препàрàты, зà исключением цитàлопрàмà, применяются в ÑØÀ, хотя флувоксàмин зàрегистрировàн в первую очередь для лечения обсес-сивно-фобических рàсстройств, à не депрессии.

Ýффективность при проведении неотложной терàпии

Îбщàя эффективность всех SSRI препàрàтов при лечении депрессивного рàсстройствà одинàковà, что соответствует предстàвлению об общем мехàнизме их действия (подàвлении обрàтного зàхвàтà серотонинà).

 тàбл. 7.7 и 7.8 приведены обновленные результàты проведенного нàми метà-àнàлизà, которые демонстрируют несомненное преимущество SSRI препàрàтов по отношению к плà-цебо. Ñрàвнительные исследовàния тàкже покàзывàют, что они являются рàвными по эффективности со стàндàртными àнтидепрессàнтàми. Îдним из методических недостàтков этих срàвнительных испытàний было то, что в большинстве случàев препàрàты применялисьу àмбулàторных больных.

Òàблмцà 7.7.

Êривàя зàвисимости дозировки и клинической реàкции у всех SSRI препàрàтов имеет хàрàктер плàто. Ýто ознàчàет, что по достижению минимàльно эффективной дозировки дàльнейшее повышение дозы не влияет нà кàчество клинической реàкции. Ñтàндàртными терàпевтически эффективными дозировкàми трех серотонинергических àнтидепрессàнтов, зàрегистрировàнных в ÑØÀ, являются 20 мг/сут для флуоксетинà и пàроксе-тинà и 50 мг/сут для сертрàлинà. Ïри этих дозировкàх все эти препàрàты производят одинàковый эффект нà уровень содержàния серотонинà в крови и нà процесс его обрàтного зàхвàтà в тромбоцитàх крови [17-19]. Ýто соответствует предстàвлению о том, что их эффективность является результàтом влияния нà мехàнизм обрàтного зàхвàтà серотонинà.

Ñкорость появления положительной

клинической реàкции

Ñкорость появления клинической реàкции является одним из вàжных покàзàтелей терàпевтической эффективности àнтидепрессàнтов. Áыстротà достижения ремиссии при депрессивном рàсстройстве связàнà с облегчением стрà-

дàний больного и предотврàщением нежелàтельных последствии болезни, в том числе и смертельного исходà кàк возможного проявления рàзличных осложнений. Íи один из серотонинергических àнтидепрессàнтов не имеет преимуществ перед другими в скорости нàступления терàпевтического эффектà, что соответсвует их общему мехàнизму действия [20,21].

Òерàпевтическàя

эффективность

S5RI

Ïри прочих рàвных условиях врàч всегдà ищет возможность нàзнàчить препàрàт, который лучше всего может помочь конкретному больному. Ïоскольку не существует свидетельств о преимуществе в терàпевтической эффективности одного серотонинергического àнтидепрессàнтà нàд другим, первичный выбор препàрàтà должен основывàться нà тàких покàзàтелях, кàк безопàсность, переносимость и стоимость.

Íекоторые прàктические врàчи выскàзывàют предположение, что при лечении тяжелых стàционàрных депрессивных больных трициклические àнтидепрессàнты более эффективны, чем серотонинергические. Îднàко объективные дàнные, свидетельствующие в пользу этого, достàточно огрàничены. Â ходе двух исследовàний, срàвнивàющих применение кломипрàминà с цитàлопрàмом и пàроксетином при лечении госпитàлизировàнных больных с депрессивным рàсстройством, было покàзàно, что трициклический àнтидепрессàнт отличàлся большей эффективностью, чем SSRI препàрàты [22, 23]. Â поддержку этого тàкже говорят результàты одной рàботы, где дополнительное нàзнàчение дезипрàминà (одного из нàиболее избирàтельных блокàторов обрàтного зàхвàтà норàдренà-линà) к SSRI вызывàло более полную терàпевтическую реàкцию у больных, прежде полностью или чàстично устойчивых к àнтидепрессивному лечению [24, 2'5]. Ñ этим тàкже соглàсуются дàнные о том, что венлàфàксин более эффективен в стàционàрном лечении больных с вырàженным депрессивным рàсстройством, чем плàцебо и флуоксетин [26]. Òрàктовкà этих дàнных достàточно сложнà, хотя бы потому, что госпитàлизàция больных может быть связàнà не только с тяжестью депрессивного состояния, но

и с другими фàкторàми (сопутствующее сомàтическое зàболевàние или злоупотребление психоàктивными веществàми).

Ñуществуют немногочисленные дàнные о том, что у больных, устойчивых к монотерàпии дезипрàмином, может сформировàться положительнàя терàпевтическàя реàкция нà применение SSRI препàрàтов, и нàоборот [27]. Îднàко не существует никàких свидетельств тому, что устойчивость к одному SSRI препàрàту может быть преодоленà нàзнàчением другого. Ïоэтому при изменении схемы лечения больного, более опрàвдàно переключение нà другой клàсс àнтидепрессивных препàрàтов с иным мехàнизмом действия.

ВЕНЛАФАКСИН

Âенлàфàксин является фенилэтилàмином и считàется первым предстàвителем нового клàссà àнтидепрессàнтов, имеющих оригинàльную химическую структуру и фàрмàкологическое действие в виде подàвления избирàтельного обрàтного зàхвàтà кàк серотонинà, тàк и норàдренàлинà [28, 29]. Íекоторые трициклические àнтидепрессàнты тàкже окàзывàют подобное действие, но оно не является избирàтельным, тàк кàк одновременно они блокируют и другие рецепторы и нàтриевые кàнàльцы. Ïонимàние особенностей фàрмàкологии венлàфàксинà является ключом к понимàнию фàрмàкологических рàзличий между отдельными клàссàми àнтидепрессàнтов.

Ïроцесс биотрàнсформàции и выведения венлàфàксинà зàвисит от ферментов Ð450 2D6 и ÇÀÇ/4 [30-32]. Îсновным àктивным метàболитом препàрàтà является 0- дисметилвенлà-фàксин, от которого в рàвной степени зàвисит общàя терàпевтическàя эффективность изнàчàльного соединения [33].

Ýффективность при неотложной терàпии

 отличии от SSRI препàрàтов венлàфàксину свойственнà восходящàя кривàя соотношения дозировки и клинической реàкции (тàбл. 7.9). Ýто увеличение эффективности нà более высоких дозировкàх соответствует предстàвлению

степени нà удовлетворение требовàниям официàльной регистрàции, нежели нà решение подобного вопросà.

Õотя исследовàния с àдеквàтно оргàнизовàнным контролем и отвечàющие нà этот вопрос не проводились, однàко мàтериàлы одного открытого клинического испытàния требуют комментàрия [41]. Ýто не во всем методологически верное исследовàние дàет предстàвление о терàпевтической эффективности венлàфàксинà при лечении больных с терàпевтически резистентными формàми депрессивных рàсстройств. Â этом контексте существуют сомнения в том, облàдàют ли SSRI кàк клàсс àнтидепрессàнтов тàкой же эффективностью, кàк три-циклические àнтидепрессàнты при лечении стàционàрных больных депрессивным рàсстройством. Ýти споры тàкже подогревàлись результàтàми двух исследовàний с использовàнием двойного слепого методà и случàйной выборки, проведенных в Äàнии [22, 23]. Ýти исследовàния покàзàли, что эффективность кломипрà-минà выше, чем эффективность препàрàтов SSRI, однàко дàнные результàты были подвергнуты критике по нескольким пунктàм. Êроме того, еще одно двойное слепое срàвнительное исследовàние покàзàло, что при лечении стàционàрных больных депрессивным рàсстройством эффективность венлàфàксинà былà выше, чем флуоксетинà [26].

Âенлàфàксин облàдàет теми же преимуществàми, что и SSRI, по отношению к ÒÖÀ и ÈÌÀÎ. Ïотенциàльными преимуществàми его по отношению к SSRI являются:

•Âосходящий хàрàктер кривой соотношения дозировки и клинической реàкции, возможно, с более знàчительной общей эффективностью нà высоких дозировкàх;

•Áолее быстрое клиническое проявление àнтидепрессивного эффектà.

•Óкàзàния нà большую эффективность при лечении стàционàрных больных депрессивным рàсстройством, чем при применении плàцебо и флуоксетинà.

•Íезнàчительное влияние in vitro нà àктивность ферментов CYP 2D6, что in vivo проявляется существенно меньшим эффек-

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 303

том по срàвнению с флуоксетином и пàроксетином.

Íедостàткàми венлàфàксинà по срàвнению с SSRI препàрàтàми являются риск повышения àртериàльного дàвления при применении высоких дозировок и необходимость приемà препàрàтà двàжды в день. Êлинико-фàрмàкологическое преимущество венлàфàксинà — возможность индивидуàльного подборà дозировки путем ее постепенного повышения — может окàзàться мàркетинговым недостàтком, тàк кàк большинство врàчей предпочитàет, кàк в случàе с SSRI, "простоту" стàндàртной единой дозировки, эффективной для большинствàбольных.

НЕФАЗОДОН

Íефàзодон по химической структуре близок к трàзодону и имеет некоторые необычные фàрмàкологические свойствà — он не только подàвляет обрàтный зàхвàт серотонинà, но и блокирует 5-ÍÒ2 рецепторы [42-46]. Âозможно, его àнтидепрессивное действие кàк серотонинергического препàрàтà связàно с повышением àктивности 5-HTiA рецепторов в условиях блокàды 5-ÍÒ2 рецепторов. Â этом смысле действие нефàзодонà является, может быть, более избирàтельным, чем у стàндàртных SSRI препàрàтов. Ïо дàнным клинических испытàнии, нефàзо-дон облàдàет достàточно блàгоприятным профилем побочныхсвойств.

Ýффективность при неотложной терàпии

Êлинические контролируемые испытàния нефàзодонà были немногочисленными, имели небольшие выборки больных, проводились только нà рàнних этàпàх его рàзрàботки и отличàлись существенными недостàткàми [47]. Òàк, при проведении исследовàний с использовàнием фиксировàнных дозировок, нефàзодон нàзнàчàлся в относительно низких дозировкàх (50-300 мг/сут), в срàвнении с теми, которые позже были определены кàк оптимàльно эффективные. Â дàльнейшем нефàзодон испытывàлся в ходе исследовàний с "фиксировàнным диàпàзоном дозировки", при которых больные