3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

314 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

шàется, хотя в некоторых случàях требуется полное прекрàщение нàзнàчений ÁÇÄ или дополнительное нàзнàчение àнтидепрессàнтов [115,118,119].

Àльпрàзолàм не имеет знàчительного àнтихолинергического действия и не влияет нà сер- дечно-сосудистую систему, но почти во всех исследовàнияхотмечàлсявызывàемыйпрепàрàтом побочный седàтивный эффект, который был сопостàвим с тàковым у трициклических àнтидепрессàнтов. Â одном из исследовàний укàзывàлось нà вырàженную сонливость, вызывàемую приемом àльпрàзолàмà, которàя дàже привелà к àвтодорожным инцидентàм [96].

Ðиск формировàния зàвисимости при приеме ÁÇÄ пропорционàлен продолжительности их использовàния и величине дозировок. Ðиск возникновения лекàрственной зàвисимости и вырàженность синдромà отмены зàвисит от фàрмàкодинàмических и фàрмàкокинетических особенностей рàзличных предстàвителей клàссà ÁÇÄ. Ôàрмàкодинàмически риск связàн с относительной вырàженностью способности препàрàтà к связывàнию с соответствующими рецепторàми, что вызывàет усиление нейротрàнсмиттерного действия ÃÀÌÊ. Ôàрмкокинетически риск обрàтно пропорционàлен периоду полувыведения препàрàтà. Áыстрый клиренс препàрàтà препятствует реàдàптàции больного. Òàким обрàзом, нàибольший риск возникàет при применении триàзолобензодиàзепинов (àльпрàзолàм) лекàрственной зàвисимости, à нàименьший — предстàвителей более рàнних поколений бензодиàзепинов, менее потенцировàнных и облàдàющих более длительным периодом полувыведения (нàпример, диàзепàм).

ßвления синдромà отмены при использовàнии ÁÇÄ могут быть очень тяжелыми. Òàк, Gold-berg и коллеги сообщàли о возникновении судорожных приступов у больных, которые вопреки рекомендàциям о постепенной отмене àльпрàзолàмà прекрàщàли его прием одномоментно [98]. Íеобходимо иметь в виду, что среди всех психотропных препàрàтов вероятность возникновения судорожных явлений в рàмкàх синдромà отмены у три-àзолобензодиàзепинов нàиболее высокà.

Íовейшие соединения

Àзàпироны

Áуспирон единственный предстàвитель этого клàссà, применяемый в ÑØÀ. Åще несколько соединений этого клàссà нàходятся нà этàпе клинических испытàний (гепирон, ипсàпирон и тàндоспирон). Â некоторых стрàнàх тàндоспирон используется кàк àнксиолитик. Âсе эти препàрàты являются чàстичными àгонистàми 5-ÍÒи рецепторов. Ó них тàкже относительно короткий период полувыведения (3-6 ч), и при метàболизме они рàзлàгàются нà нейтрàльные веществà. Áольшинство из них при клинических испытàниях не проявили àнтидепрессивных свойств, что, вероятно, связàно с их коротким периодом полувыведения, не позволяющим достичь достàточно стàбильного уровня концентрàции препàрàтов в крови. Ýти результàты стàвят под вопрос существовàние àнтидепрессивного эффектà при чàстичном àгонистическом действии нà 5-ÍÒ1À рецепторы.

$-àденозил-1.-метионин

5-àденозил-1-метионин (ÑÀÌ) — это естественно существующее в оргàнизме вещество, которое является основным постàвщиком метиловых соединений в ÖÍÑ [120]. Îно учàствует в обмене рàзличных биогенных àминов, имеющих отношение к пàтогенезу депрессии. Ðезультàты нескольких испытàнии покàзàли, что оно может быть достàточно эффективным àнтидепрессивным средством с минимàльным нàбором побочных свойств.

Ìы провели стàтистическое обобщение результàтов трех исследовàний, срàвнивàющих эффективность ÑÀÌ и плàцебо, с помощью методà Mantel-Haenszel. Ýффективность ÑÀÌ былà существенно выше, чем у плàцебо (среднее квàдрàти-ческое отклонение рàвно 2б,0,р<3х10~7) [121]. Çàтем с помощью того же стàтистического методà мы сопостàвили результàты эффективности применения ÑÀÌ и стàндàртных гетероциклических àнтидепрессàнтов (среднее квàдрàтическое отклонение рàвно 6,76; р<0,01). Â целом 109 больных из 142, получàвших нàзнàчения ÑÀÌ, были отнесены к кàтогрии больнцх с положительными результàтàми лечения, в срàвнении с 80 из 124 больных, принимàвших

стàндàртные àнтидепрессàнты (рàзличие состàвило 12%).

Îбзор литерàтурных дàнных тàкже подтвердил результàты нàших предвàрительных исследовàний. Ïобочное действие этого препàрàтà было незнàчительным по срàвнению с побочным действием гетероциклических àнтидепрессàнтов. Îднàко, в связи с незнàчительностью выборок больных в большинстве исследовàний, можно было говорить только о тенденции в пользу эффективности ÑÀÌ по срàвнению с гетероциклическими àнтидепрессàнтàми. Ê сожàлению, сложности в рàзрàботке устойчивой формы препàрàтà для перорàльного применения препятствуют дàльнейшим плàнàм по его внедрению в клинику.

ВЫБОР АНТИДЕПРЕССАНТА

Ïри выборе àнтидепрессàнтà необходимо учитывàть следующие фàкторы:

•Ïредпочтительность монотерàпии во всех случàях, когдà это возможно.

•Áезопàсность и переносимость препàрàтà (следует иметь в виду, что это рàзные понятия: препàрàт может быть безопàсен в применении, но плохо переносится больным, и, нàоборот, препàрàт может хорошо переноситься больным, но облàдàть очень низким порогом токсичности дозировки).

•Ïринàдлежность конкретного препàрàтà к

определенному клàссу лекàрственных веществ и спектр его действия.

•Âероятность фàрмàкокинетического и фàрмàкодинàмтеского взàимодействий в целях мàксимàльно возможного снижения отрицàтельного лекàрственного взàимодействия с другими средствàми и рàзличными пàтологическими процессàми.

•! Óдобство в применении (с точки зрения легкости достижения оптимàльной дозировки и соблюдения больным терàпевтического режимà).

•Óверенность в целесообрàзности его применения, которàя в свою очередь основàнà нà следующих фàкторàх:

•Ïродолжительность (месяцы, годы) предыдущего приемà этого препàрàтà.

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 315

•Ñведения о числе и кàчестве проведенных контролируемых испытàний дàнного препàрàтà, включàя информàцию о его эффективности при лечении тяжелого или умеренного депрессивного эпизодà.

•Îбщее число больных, принимàвших этот препàрàт, à тàкже их возрàстные хàрàктеристики, сомàтический стàтус и применение сопутствующих нàзнàчений.

•Ñтоимость препàрàтà и экономическàя эффективность его применения.

•Íàличие сопутствующей психотической симптомàтики, предполàгàющей дополнительное нàзнàчение àнтипсихотических препàрàтов или электросудорожной терàпии.

Ïри первичном выборе препàрàтà полезно учитывàть определенные клинические покàзàтели:

•Åсли больной или его родственники уже имеют

положительный опыт приемà кàкого-либо àнтидепрессàнтà, то именно этот препàрàт следует рàссмàтривàть кàк средство первого выборà.

•Íàзнàчение препàрàтов с вырàженным седàтивным действием (àмитриптилин, доксепин или трàзодон) в случàе преоблàдàния в клиническом состоянии больного бессонницы и àжитàции может быть предпочтительным в нàчàле процессà лечения, однàко в дàльнейшем, после нормàлизàции снà, эти препàрàты могут вызывàть нежелàтельную чрезмерную седàцию больных.

•Íекоторые специàлисты советуют при лечении зàторможенных больных использовàть препàрàты, облàдàющие незнàчительным седàтивным действием (протриптилин, дезипрàмин, бупропион, флуоксетин, сертрàлин), но другие считàют подобные рекомендàции не столь очевидными.

•Ó больных с сопутствующими сердечно-со- судистыми зàболевàниями или предрàсположенных к возникновению àнтихолинергических побочных явлений (больные пожилого возрàстà или стрàдàющие диàбетом) целесообрàзнее применять препàрàты, не окàзывàющие знàчительного действия подобного плàнà (дезипрàмин, трàзодон, бупропион, SSRI, венлàфàксин, нефàзодон).

•Äепрессивным больным с рàсстройствàми приемà пищи (àнорексия или булимия) или с укàзàниями в àнàмнезе нà судорожные приступы не следует нàзнàчàть бупропион или мàпротилин в связи с повышенным риском возникновения судорожных явлений

•Áольным с высоким риском суицидàльного поведения следует нàзнàчàть препàрàты с минимàльным риском летàльного исходà при их передозировке или при взàимодействии с чрезмерными дозировкàми других препàрàтов (нàпример, сертрàлин, венлàфàксин).

Êлàссы àнтидепрессивных препàрàтов

Ñ учетом вышескàзàнного врàч должен вырàбàтывàть определенную логику и схему в своих подходàх к нàзнàчению àнтидепрессивной терàпии. Â нàстоящее время по признàку мехàнизмà действия выделяются несколько клàссов àнтидепрессàнтов (тàбл. 7.16).

Ðàзличные мехàнизмы àнтидепрессивного действия и соответственно их рàзные клинические проявления, à тàкже рàзличия в покàзàтелях безопàсности и переносимости препàрàтов являются несомненным преимуществом при выборе лечения. Ïодобнàя информàция позволяет подобрàть нàиболее оптимàльный терàпевтический режим конкретному больному.

Ïри клиническом подборе индивидуàльной дозировки гетероциклических àнтидепрессàнтов можно рàссчитывàть нà формировàние положительной терàпевтической реàкции у 6070% депрессивных больных, à кàртины полной ремиссии — у 20-40% больных. Åсли же подбор дозировки осуществляется с помощью лекàрственного мониторингà, то этот процент может быть еще выше [122].

Ïрименение избирàтельных ингибиторов обрàтного зàхвàтà серотонинà вызывàет у больных тàкой же процент положительных терàпевтических реàкций и кàчественной ремиссии, что и гетероциклические àнтидепрессàнты. Ïри

этом большàя чàсть кривой зàвисимости дозировки и клинической реàкции больного является плоской. Ýто ознàчàет, что применение более высоких нàчàльных дозировок не ведет к более быстрому и интенсивному улучшению состояния больного.

Áольные, устойчивые к терàпии SSRI, хорошо реàгируют нà нàзнàчения гетероциклических àнтидепрессàнтов и нàоборот. Òàким обрàзом, эти двà обширных клàссà препàрàтов могут последовàтельно использовàться для àдеквàтной терàпии большинствà больных с депрессивными рàсстройствàми.

Ê сожàлению, в этом плàне исследовàния с использовàнием в кàчестве контрольной группы больных, которые нà протяжении всего периодà лечения остàвàлись бы нà первонàчàльных нàзнàчениях, не проводились. Ïобочные действия препàрàтов этих двух клàссов тàкже существенно рàзличàются, поэтому больные, испытывàющие осложнения при лечении одними препàрàтàми, хорошо переносят лечение препàрàтàми другого клàссà.

Ïрепàрàты, влияющие одновременно нà обрàтный зàхвàт серотонинà и норàдренàлинà (венлàфàксин), теоретически облàдàют более широким спектром действия, чем SSRI, и отличàются большей безопàсностью и переносимостью, чем трициклические àнтидепрессàнты. Preskorn SH предложил междунàродный исследовàтельский проект по оценке дàнного предположения. Äругие клàссы àнтидепрессàнтов в целом используются в терàпии знàчительно меньшего числà больных отчàсти потому, что процент положительных реàкций больных нà лечение первыми двумя основными клàссàми àнтидепрессàнтов несколько выше. Èсключение состàвляют больные с àтипичными депрессивными состояниями, которые в большей степени поддàются первичному лечению ÈÌÀÎ.

Ãетероциклические

àнтидепрессàнты

Íàчàльнàя дозировкà стàндàртного гетероциклического àнтидепрессàнтà тàкого, кàк имипрàмин, состàвляет 25 мг три рàзà в день с последующим возможным повышением при хорошей переносимости нà 25 мг кàждые 2-3 дня. Ê кон-

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 317

цу первой недели лечения дозировкà для взрослого может состàвить 150 мг/сут. Áолее низкие дозировки или более постепенный хàрàктер их нàрàщивàния следует применять больным пожилого возрàстà, сомàтически ослàбленным, больным с повышенной чувствительностью к побочному действию препàрàтов и больным с сопутствующим пàническим рàсстройством (см. обсуждение в гл. 6).

Ïодбор оптимàльной дозировки этого клàссà препàрàтов предполàгàет хотя бы однокрàтное проведение лекàрственного мониторингà в целях определения индивидуàльных особенностей в скорости выведения этих лекàрственных веществ. Äàнные рàзличия связàны с генетически зàложенным уровнем àктивности ферментов Ð450 (CYP), в чàстности CYP 2D6, который в основном ответствен зà обмен этих препàрàтов, что является вàжным этàпом в процессе полного выведения лекàрственного средствà из оргàнизмà. Â связи с этими рàзличиями окончàтельные знàчения оптимàльных индивидуàлизировàнных дозировок могут колебàться от 50 до 300 мг/сут или более. Óровень концентрàции препàрàт в крови обычно проверяют спустя неделю стàндàртного лечения (50 мг/сут). Çàтем дозировку приводят в соответствие с тем уровнем концентрàции, который нàходился бы в пределàх диàпàзонà оптимàльного клинического реàгировàния, в смысле безопàсности, переносимости и терàпевтической эффективности (см. рàзд. "Ëекàрственный мониторинг" дàнной гл.).

Îбычно повторный лекàрственный мониторинг проводят в случàе необходимости (при подозрении нà несоблюдение больным терàпевтического режимà; при дополнительном нàзнàчении препàрàтов, которые могут подàвлять ферменты Ð450 (CYP), ответственные зà метàболизм основных препàрàтов; при рàзвитии осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, нàрушении функций почек или печени). Âрàч может прибегнуть к повторному лекàрственному мониторингу тàкже в том случàе, если больному необходимо увеличить дозировку выше рекомендуемых пределов. Ïосле достижения необходимой дозировки большинство препàрàтов могут нàзнàчàться один рàз в день зà чàс до снà. Èс-

ключение состàвляют больные пожилого возрàстà и больные с кàрдиологическими зàболевàниями, которым не рекомендуются дозы свыше 150-200 мг зà один прием и желàтелен режим приемà дробными дозàми в течение дня.

Èной подход к нàчàлу лечения связàн с применением предстàвителей других клàссов àнтидепрессàнтов. Äля многих врàчей SSRI и, возможно, венлàфàксин стàли средствàми первого выборà блàгодàря их большей, чем у ÒÖÀ, безопàсности и лучшей переносимости. Äругим преимуществом новых àнтидепрессàнтов (зà исключением фенилпиперàзинов — нефàзодонà и трàзодонà) является возможность нàчинàть лечение срàзу с терàпевтически эффективной для большинствà больных дозировки, à не с субтерàпевтической дозы с последующим постепенным ее повышением кàк при нàзнàчении ÒÖÀ.

Ñелективные ингибиторы

реàптейкà серотонинà

Âсе предстàвители этого клàссà, зàрегистрировàнные в ÑØÀ кàк средствà для лечения депрессивного рàсстройствà (флуоксетин, пàроксетин и сертрàлин), могут нàзнàчàться с сàмого нàчàлà лечения в обычной терàпевтически эффективной дозировке (тàбл. 7.17). Òо же сàмое покà нельзя утверждàть по поводу цитàлопрàмà и флувоксàминà. Ïо дàнным контровàных двойных слепых исследовàний с использовàнием фиксировàнных дозировок препàрàтов, кривàя зàвисимости дозировки и àнтидепрессивного эффектà для флуоксетинà, пàроксетинà и сертрàлинà имеет плоский хàрàктер. Ýто ознàчàет, что величинà àнтидепрессивного эффектà не

Òàблицà 7.17.

SSRI: дозировки

повышàется с увеличением дозировки препàрàтà, à, с другой стороны, при более высоких стàртовых дозировкàх повышàется чàстотà прерывàния лечения в связи с побочными явлениями. Áолее того, величинà àнтидепрессивного эффектà флуоксетинà и пàроксетинà при испытàниях с использовàнием фиксировàнных дозировок былà ниже нà высоких дозировкàх, чем при нàзнàчении обычных дозировок. Ýто связàно с тем, что чàсть больных прерывàют лечение еще до того, кàк у них появляются признàки терàпевтической реàкции.

Òем не менее в отличие от трициклических àнтидепрессàнтов метàболизм SSRI зàвисит от индивидуàльных особенностей больного. Ñледовàтельно, больные с более быстрым или более медленным процессом выведения лекàрственного веществà будут нуждàться в нàзнàчении соответственно более высокой или более низкой дозировки препàрàтà, чем обычные терàпевтически эффективные дозировки. Äàлее мы еще будем обсуждàть этот вопрос.

Îпределенные сложности могут возникàть в тех случàях, когдà больной нуждàется в повышении дозировки флуоксетинà сверх обычно принятой 20 мг/сут. Ýтà проблемà связàнà с длительным периодом полувыведения àктивного метàболитà флуоксетинà—норфлуоксетинà (7- 15 дней). Âозникàющий нà высоких дозировкàх препàрàтà процесс сàмоподàвления метàболизмà делàет этот период полувыведения еще более продолжительным. Òàким обрàзом, период достижения рàвновесной концентрàции норфлуоксетинà может состàвить 1-2 месяцà, что и зàтрудняет определение оптимàльной терàпевтически эффективной дозировки препàрàтà у конкретного больного.

Ôàктически серотонинергические àнтидепрессàнты можно дàвàть всем больным один рàз в день. Ýтот прием обычно нàзнàчàют в утренние чàсы, до еды или вместе с едой. Ïри этом прием вместе с едой позволяет снизить вероятность возникновения тошноты, которàя обычно может появляться в нàчàле лечения. Ñ учетом длительности периодà полувыведения норфлуоксетинà флуоксетин может нàзнàчàться дàже один рàз в неделю, и при этом все рàвно будет достигàться состояние устойчивой

концентрàции препàрàтà в крови. Òàким обрàзом, дàнный препàрàт может использовàться кàк своеобрàзнàя "депо"-формà для перорàльного приемà, что позволяет контролировàть прием нàзнàчений один рàз в неделю у больных, склонных к нàрушению терàпевтического режимà и не нàходящихся нà стàционàрном лечении. Ýто нàпоминàет использовàние депо нейролептиков у психотических больных, склонных к нàрушению режимà приемà лекàрств.

Âенлàфàксин

Âенлàфàксин по своей схеме нàзнàчения опти мàльной дозировки отличàется от ÒÖÀ и SSRI.

Òàк же, кàк и у других SSRI (и в противополож ность ÒÖÀ), нàчàльнàя дозировкà (75 мг/сут)

является терàпевтически эффективной. Íо в отличие от тех же селективных серотонинергических àнтидепрессàнтов дàльнейшее повы шение дозировки венлàфàксинà вызывàет нàрà стàние величины àнтидепрессивного эффектà. Ýто нàблюдение опрàвдывàет тàктику нàрàщи вàния дозировки препàрàтà в случàе отсутствия клинической реàкции нà его нàчàльную дози ровку(см.тàбл.7.9). '

Âенлàфàксин, в отличие от ÒÖÀ и SSRI, в нынешней форме выпускà требует двукрàтного нàзнàчения в течение дня, поэтому прием препàрàтà относительно неудобен. Â нàстоящее время проводятся исследовàния по рàзрàботке ретàрдировàнной формы, которàя позволялà бы принимàть препàрàт один рàзвдень.

Íефàзодон

Íефàзодон, в отличие от венлàфàксинà и SSRI, нàзнàчàется взрослым в нàчàльной дозировке 200 мг/сут и для достижения эффективной дозировки требует кàк минимум однорàзового увеличения до 300 мг/сут. Òàк же, кàк и венлà-фàксин, нефàзодон в нынешней форме выпускà требует двукрàтного нàзнàчения в течение дня и может вызвàть большую терàпевтическую реàкцию при дàльнейшем нàрàщивàнии дозировок у тех больных, состояние которых было устойчивым по отношению к нàчàльным дозировкàм препàрàтà. Òàким обрàзом, подобно вен-

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 319

лàфàксину нефàзодон, похоже, облàдàет двойным мехàнизмом действия, хотя особенности этого мехàнизмà у обоих препàрàтов рàзличны. Ïри низких дозировкàх нàиболее àктивное действие нефàзодонà проявляется в блокàде 5-ÍÒ2À рецепторов, тогдà кàк при более высокой концентрàции препàрàтà в крови более àктивно происходит подàвление мехàнизмà обрàтного зàхвàтà серотонинà [28,29,123-125].

Ýтот препàрàт имеет, возможно, нàиболее сложную среди всех àнтидепрессàнтов схему нàзнàчения, хотя рàзрàбàтывàемàя в нàстоящее время ретàрдировàннàя формà выпускà, вероятно, упростит эту ситуàцию.

Áупропион

Òерàпевтический диàпàзон бупропионà рàвен 225-450 мг/сут. Ïоследнее знàчение является мàксимàльно рекомендовàнной суточной дозировкой, потому что выше этого уровня риск появления судорожных приступов нàрàстàет по экспоненциàльной кривой. Íàчинàть лечение рекомендуется с 50 мг препàрàтà двàжды в день с постепенным еженедельным повышением дозировки. Äля снижения рискà появления судорожных приступов целесообрàзно использовàть нàименьшую терàпевтическую эффективность суточной дозировки, которàя не должнà превышàть 450 мг/сут, однокрàтнàя дозà не должнà быть больше 150 мг, à время между приемàми должно быть не меньше 4 ч.

Èнгибиторы

моноàминоксидàзы

ÈÌÀÎ являются средствàми выборà при лечении àтипичных депрессивных рàсстройств. Êàк уже отмечàлось в гл. 6, для больных этой группы хàрàктерны следующие особенности:

•Ñуточные колебàния нàстроения (ухудшения по утрàм или вечером).

•Ëàбильность нàстроения и изменение эмоционàльного реàгировàния в рàмкàх одного депрессивного эпизодà, колеблющиеся от рàздрàжительности и умеренной дисфории до вырàженной депрессии.

•Ñонливость, повышенный àппетит.

320 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

•Ñомàтшàция.

•Ïовышенное отрицàтельное реàгировàние,

•Òревогà, в том числе эпизоды пàнического рàсстройствà.

Íàчàльные дозировки рàзличных ÈÌÀÎ препàрàтов состàвляют:

•Ôенелзин — по 15 мг двà рàзà в день; диàпàзон суточной дозировки состàвляет 45-90 мг.

•Òрàнилципромин — по 10 мг двà рàзà в день; диàпàзон суточной дозировки состàвляет 2040мг.

•Èзокàрбоксàзид — по 10 мг двà рàзà в день; диàпàзон суточной дозировки состàвляет 20-60 мг.

•Ìоклобемид — суточнàя дозировкà 100-200 мг, рàзделеннàя нà двà приемà (мàксимàльнàя дозировкà для àмбулàторных больных состàвляет 450 мг).

Ïрепàрàты ÈÌÀÎ, в особенности неизбирàтельные и необрàтимые, являются средствàми последнего выборà при лечении больных с депрессивным рàсстройством, состояние которых было устойчивым по отношению ко всем другим àнтидепрессàнтàм и которым не былà покàзàнà электросудорожнàя терàпия.

Ýти препàрàты могутх тàкже использовàться при лечении больных пожилого возрàстà, хотя при этом следует применять более низкие дозировки (см. рàзд. "Ëечение больных пожилого возрàстà" гл. 14). Îбычно нàчàльнàя дозировкà препàрàтов для больных гериàтрического профиля состàвляет половину дозировки для больного зрелого возрàстà. Òàк, обычнàя нàчàльнàя дозировкà фенелзинà для сомàтически блàгополучного больного относительно молодого возрàстà рàвняется 15 мг, нàзнàчàемых 2-3 рàзà в день, à больному пожилого возрàстà препàрàт нàзнàчàется в дозе 15 мг один рàз в день. Èзменение дозировки должно проводится более осторожно и не тàк чàсто, кàк у больных молодого возрàстà. Ó больных этой возрàстной кàтегории дозировки ÈÌÀÎ не должны превосходить 60 мг/сут. Íовое поколение обрàтимых ÈÌÀÎ препàрàтов облàдàет преимуществàми в плàне рàннего рàзвития положительной реàкции и большей безопàсности.

Äистнмия

ÈÌÀÎ могут улучшàть эмоционàльное состояние и купировàть вегетàтивные рàсстройствà. Îднàко судить об относительных достоинствàх ÈÌÀÎ или гетероциклических àнтидепрессàнтов в лечении дистимических состояний очень трудно. Â целом эффективность фàрмàкологического воздействия нà состояние больных с дистимическими рàсстройствàми ниже, чем при лечении больных с типичным депрессивным состоянием.

Öиклотимия является периодическим рàсстройством, хàрàктеризующимся чередовàнием эпизодов дистимии и гипомàнии. Êàк и в случàе с биполярным рàсстройством, препàрàтом выборà может являться литий. Òем не менее при обострении депрессивных эпизодов требуется дополнительное нàзнàчение ÈÌÀÎ или гетероциклических препàрàтов. Íà сегодняшний день мы не облàдàем системàтическими дàнными о преимуществàх ÈÌÀÎ при лечении циклотимических состояний.

S

Ïротивопокàзàния дляиспользовàния ингибиторов моноàминоксидàзы

Íекоторые сомàтические зàболевàния являются противопокàзàниями для применения ÈÌÀÎ, нàпример:

•Âырàженнàя почечнàя пàтология.

•Ôеохромоцитомà.

•Âырàженнàя àртериàльнàя гипертензия.

Íеобходимо соблюдàть осторожность при нàзнàчении препàрàтов при зàболевàниях:

•Ïечени.

•Ñердечно-сосудистой системы.

•Îргàнов дыхàния (нàпример, àстмà, хронический бронхит).

•Îргàнов зрения (нàпример, глàукомà).

Íàзнàчение другого препàрàтà этой же группы может окàзàться целесообрàзным в случàе отсутствия терàпевтической реàкции нà ÈÌÀÎ или ее ослàблении в процессе лечения. Ïри переключении с гидрàзиновых ÈÌÀÎ (фенелзин, изокàрбоксàзид) нà негидрàзиновые ÈÌÀÎ (Òрàнилципромин) необходимо делàть двух-

недельный перерыв. Ýто связàно с тем, что трàнилципромин, негидрàзиновый ÈÌÀÎ, может вызывàть подàвление обрàтного зàхвàтà норàдренàлинà и рàзличные симпàтомиметические эффекты, подобно действию декстроàмфетàминà, что может привести к токсическому эффекту при нàзнàчении препàрàтà рàньше, чем через 2 недели после ингибировàния моноàминоксидàзы предыдущим препàрàтом этой группы [126].

Íàзнàчение препàрàтов ÈÌÀÎ должно быть прекрàщено зà две недели до переводà больного нà лечение гетероциклическими àнтидепрессàнтàми. Íàзнàчение симпàтомиметических препàрàтов в течение этого двухнедельного периодà может привести к токсическому эффекту, поскольку именно этот срок требуется для восстàновления моноàминоксидàзы после ее необрàтимого ингибировàния. Îсобàя осторожность должнà соблюдàться при изменении нàзнàчений больного с препàрàтов — ингибиторов обрàтного зàхвàтà серотонинà нà ÈÌÀÎ или нàоборот. Ê нàиболее потенцировàнным ингибиторàм обрàтного зàхвàтà серотонинà относятся все SSRI, венлàфàксин и кломипрàмин. Â инструкции по применению нефàзодонà тàкже содержится подобное предупреждение.

Èспользовàние ÈÌÀÎ и ингибиторов обрàтного зàхвàтà серотонинà без соответствующего временного промежуткà ведет к угрозе рàзвития серотонинового синдромà (см. рàзд. "Ïобочные эффекты" этой глàвы). Âсегдà необходимо соблюдàть двухнедельный перерыв между прекрàщением нàзнàчения ÈÌÀÎ и нàзнàчением ингибиторов зàхвàтà серотонинà. Ýто время требуется не для выведения препàрàтà из оргàнизмà, à для восстàновления ферментà моноàминоксидàзы. Íàпротив, интервàл, требуемый для переключения нàзнàчений с ингибиторов обрàтного зàхвàтà серотонинà нà ÈÌÀÎ, связàн с полным выведением первых препàрàтов из оргàнизмà и поэтому зàвисит от периодà полувыведения конкретного препàрàтà. Äвухнедельный период вполне достàточен для большинствà из этих препàрàтов, зà исключением флуоксетинà. связи с продолжитель-

Ãлàвà 7. Òерàпияàнтидепрессàнтàми 321

ным периодом полувыведения норфлуоксетинà требуется период минимум в 5 недель меж ду прекрàщением нàзнàчений флуоксетинà (20 мг/сут) и нàчàлом терàпии препàрàтàми ÈÌÀÎ. Ñ более высокими суточными дозировкàми этот интервàл должен быть более продолжительным. Ñеротониновый синдром нàблюдàлся у больной, получàвшей флуоксетин в дозировке 80 мг/сут, после 6-недельного перерывà [127]. Òолько в течение последующих двух месяцев произошло полное восстàновление состояния этой больной. Ñерьезность проблемы подобного лекàрственного взàимодействия подкрепляется сообщением о трех случàях летàльного исходà, когдà трàнилципромин был нàзнàчен больным срàзу после прекрàщения нàзнàчений флуоксетинà [128].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Îчень вàжно следить зà кàчеством улучшения состояния больного по динàмике определенных ключевых симптомов вне зàвисимости от конкретно нàзнàчàемого препàрàтà. Â первую очередь можно нàблюдàть изменение тàких симптомов, кàк àжитàция или двигàтельнàя зàторможенность. Çàтем улучшàется кàчество концентрàции и способности больного к межличностному общению. Áлизкие больному люди (или медицинский персонàл) могут отметить признàки улучшения состояния рàньше, чем сàм больной. Ê сожàлению, субъективные депрессивные переживàния, àнгедония и чувство безнàдежности могут сохрàняться у больного, несмотря нà проводимое лечение, до 4-6 недель. Ýто чàсто зàстàвляет врàчà преждевременно откàзàться от потенциàльно успешного нàзнàчения выбрàнного àнтидепрессàнтà.

Íà рис. 7.1 предстàвлен àлгоритм действий врàчà в процессе лечения больного, состояние которого отличàлось устойчивостью к первонàчàльно выбрàнной терàпии (тàкже см. рàзд. "Àльтернàтивные схемы лечения" этой глàвы).

 тàбл. 7.18 приведены рàзличные фàкторы, которые необходимо учитывàть при выборе определенного клàссà àнтидепрессàнтов.