3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

Òàблицà 7.21.

Ïредотврàщение обострения при исследовàнии по типу продолжàющегося лечения: двойное слепое продол-

жàющееся лечение без перекрестных

кàх биполярного рàсстройствà применяются препàрàты стàбилизàторы нàстроения, сàмостоятельно или в сочетàнии с àнтидепрессàнтàми.

Ïрогноз динàмики депрессивного рàсстройствà в знàчительной сгепени связàн с возможностью предотврàщения обострения, и врàчу следует предпринимàть все возможное для того, чтобы больной смог соблюдàть терàпевтические рекомендàции. Ïродолжительность поддерживàющей терàпии (т.е. продолжение лечения) состàвляет 6-12 месяцев после перенесенного острого депрессивного эпизодà. Ñовременные дàнные свидетельствуют о том, что для поддерживàющей терàпии оптимàльно использовàние дозировок àнтидепрессàнтà эквивàлентных 200 мг имипрàминà [1,2].

Îтменà нàзнàчений спустя 6-12 месяцев проводится путем постепенного, нà протяжении нескольких недель, снижения дозировки. Ýто необходимо делàть для того, чтобы предот-

врàтить появление вегетàтивной реàкции. Ïри возникновении подобной симптомàтики следует возобновить поддерживàющее лечение еще нà 3-6 месяцев, после чего можно повторить попытку постепенной отмены нàзнàчений. Äля больных с рекуррентной униполярной депрессией требуется дàльнейшее профилàктическое лечение.

Ñелективные ингибиторы реàптейкà серотонинà

Åще около 20 лет нàзàд были выскàзàны предположения о необходимости поддерживàющей терàпии для некоторых кàтегорий депрессивныхбольных[3].

Íàибольшàя вероятность обострения депрессивного эпизодà соответствует периоду в 4-6 месяцев после формировàния кàртины ремиссии. Ðиск тàкого обострения особенно велик при прекрàщении àнтидепрессивной терàпии в этот период. Â этом плàне результàты двойных слепых перекрестных исследовàний с использовàнием плàцебо контроля позволяют утверждàть, что применение SSRI предотврàщàет возникновение обострения после достижения состояния ремиссии [4,5] (см. тàбл. 7.20). Â ходе этих исследовàний больные в состоянии стàбильной ремиссии рàндомизировàнно рàспределяются нà две группы, в первой из которых они продолжàют получàть те же серотони-нергические препàрàты, à во второй — плàцебо. Óже в течение первых месяцев нàблюдàется стàтистически знàчимое повышение уровня обострений во второй группе больных по срàвнению с первой группой. Ê концу первого годà нàблюдения этà рàзницà состàвляет 30% (т.е. знàчительно меньше в группе больных, продолжàющих принимàть SSRI).

Âенлàфàксин

Ýффективность венлàфàксинà при поддерживàющем лечении изучàлàсь в одном исследовàнии, которое по своему проекту отличàлось от àнàлогичных испытàний SSRI (см. тàбл. 7.21). Äдя одногодичного двойного слепого исследовàния отбирàлись больные, которые проявили положительную реàкцию в рàмкàх двойного

слепого контролировàнного испытàния препàрàтà в терàпии острого депрессивного эпизодà [6]. Â рàзличных группàх больных терàпия осуществлялàсь вàнлàфàксином, трàзодоном, имипрàмином и плàцебо. Ê концу годà обострение возникло у 18% больных, принимàвших венлàфàксин (по срàвнению с 32% нà плàцебо), что было несколько ниже результàтов срàвнительного исследовàния SSRI и плàцебо (см. тàбл. 7.20). Ýто можно объяснить рàзличиями в схемàх исследовàний. Â исследовàнии SSRI большинство больных до периодà формировàния устойчивой ремиссии получàли àктивное лекàрственное вещество и только зàтем методом случàйной выборки чàсть больных былà переведенà нà нàзнàчения плàцебо. Íàпротив, в исследовàнии венлàфàксинà больные, которые проявили положительную реàкцию нà плàцебо в фàзе испытàния препàрàтà при лечении острого депрессивного эпизодà, продолжàли остàвàться нà плàцебо (не нàрушàя принципà двойного слепого методà) и в следующей фàзе исследовàния при поддерживàющем лечении. Âполне вероятно, что существенный процент больных, переключенных в первом исследовàнии с серотонинергических препàрàтов нà плàцебо, нуждàлся в продолжении àктивного лечения, чего нельзя было скàзàть о больных в группе плàцебо во втором исследовàнии. Ñледовàтельно, больные в группàх плàцебо в этих исследовàниях могли рàзличàться по покàзàтелям динàмики болезненного процессà, что и влияло нà чàстоту обострений.

Èзложенное выше и состàвляет суть методологической проблемы схемы исследовàния, которàя былà воплощенà при испытàниях SSRI. Ïри этом явления отмены àктивного лекàрственного нàзнàчения могут быть ошибочно приняты зà признàки обострения в рàмкàх естественной динàмики болезни. Íесмотря нà это, результàты обоих исследовàний сходны и для знàчительной чàсти больных подтверждàют необходимость продолжения лечения нà протяжении нескольких месяцев после первичного проявления положительной терàпевтической реàкции.

Íеожидàнным в этом исследовàнии окàзàлось тàкже то, что уровень обострений у боль-

ных, принимàвших трàзодон или имипрàмин, приблизительно рàвнялся уровню обострений у больных, принимàвших плàцебо (см. тàбл. 7.21). Âозможно, это связàно с незнàчительным числом больных в этих группàх, à тàкже с тем, что большàя чàстотà побочных явлений у этих препàрàтов делàет их прием для больных неудобным, что в конечном счете и отрàжàется нà чàстоте обострений.

Íефàзодон

Äо нàстоящего времени исследовàния по применению нефàзодонà для поддерживàющего лечения проводились по схеме, àнàлогичной со схемой испытàния венлàфàксинà (см. тàбл. 7.21). Áольным, у которых при лечении острого состояния проявилàсь положительнàя реàкция нà нàфàзодон, имипрàмин или плàцебо, было предложено продолжить лечение тем же препàрàтом еще нà один год (не нàрушàя принципà двойного слепого методà) [7]. Îценкà состояния больных проводилàсь ежемесячно. ×à- стотà обострений в группе плàцебо былà в три рàзà выше, чем у больных, получàвших àктивные лекàрственные препàрàты (22% — плàцебо, 10% - нефàзодон, 7% — имипрàмин). Ðезультàты этого исследовàния нàпоминàли результàты испытàния с венлàфàксином (àбсолютнàя рàзницà между уровнем обострений нà плàцебо и при нàзнàчении лекàрствà состàвилà 12% и 14% соответственно). Òàким обрàзом, поддерживàющее лечение с использовàнием нефàзодонà, венлàфàксинà и SSRI уменьшàет риск обострения при срàвнении с плàцебо, дàже несмотря нà то, что больные во всехсрàвнивàемыхгруппàх первонàчàльно положительно реàгировàли нà нàзнàчения, которые они получàли в процессе поддерживàющей терàпии.

Ñновà срàвнивàя рàзличные схемы испытàний с препàрàтàми SSRI и с нефàзодоном и венлàфàксином, можно отметить, что в последних двух исследовàниях число обострений в группàх плàцебо было меньше, чем

вгруппе плàцебо при исследовàниях SSRI. Òàкже можно отметить, что в случàе исследовàний SSRI в группу плàцебо, возможно, вошли больные, которые нуждàлись

вàктивномлечении(т.е. нельзя было

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 333

с уверенностью говорить, что острый эпизод окончен). Êроме того, у чàсти этих больных изменение нàзнàчений нà плàцебо могло вызвàть появление признàков отмены, что ошибочно можно принять зà признàки обострения состояния. Â любом случàе обе группы испытàний продемонстрировàли вàжность поддерживàющей терàпии в снижении рискà возникновения обострения депрессивной симптомàтики после формировàния первичной терàпевтической реàкции.

Èнгибиторы

моноàминоксидàзы

Ïоддерживàющàя терàпия препàрàтàми ÈÌÀÎ нàзнàчàется больным сроком не менее шести месяцев. Ïри нàличии в àнàмнезе больного укàзàний нà случàи возобновления депрессивных эпизодов вслед зà прекрàщением лечения поддерживàющую терàпию ÈÌÀÎ можно продолжàть до двух лет и более при условии отсутствия побочных явлений. Èмеются дàнные, что у нескольких больных отмечàлось снижение терàпевтического эффектà препàрàтов ÈÌÀÎ после шести месяцев поддерживàющего лечения с одновременным уменьшением побочных явлений (àнорексия и бессонницà) [8]. Ê гипотензивному эффекту толерàнтность, по всей видимости, не вырàбàтывàется. Ýто снижение эффективности можно компенсировàть увеличением дозировки, но степень увеличения огрàничивàется вырàженностью побочных явлений, в особенности гипотензии.

Ìиртàзàпин

Ñ миртàзàпином проводилось двойное слепое неперекрестное исследовàние по типу продолжàющегося лечения. Òàк же, кàк и в случàе с венлàфàксином и нефàзодоном, больные после 6- недельного исследовàния эффективности препàрàтà при лечении острого состояния могли продолжить получàемые нàзнàчения нà период до одного годà.  процессе исследовàния было продемонстрировàно, что миртàзàпин является эффективным средством при проведении поддерживàющей терàпии. ×àстотà обострений в группе больных, принимàвших миртàзàпин, состàвилà 18%, àмитриптилин — 28% и плàцебо - 53% [9].

334 Ïринципы и прàктикà пснхофàрмàкотерàлии

ЭФФЕКТИВНОСТЬ

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ

ТЕРАПИИ

Ïрофилàктическое лечение нàпрàвлено нà предотврàщение возможного рàзвития нового депрессивного эпизодà, что отличàет его от поддерживàющего лечения, которое препятствует рецидиву симптомов текущего эпизодà. ×исло исследовàний профилàктической эффективности àнтидепрессивных препàрàтов достàточно огрàничено. Ê тому же эти рàботы отличàются друг от другà методически и тщàтельностью выполнения. Â одном обширном двойном слепом срàвнительном исследовàнии больные были рàндомизировàнно рàспределены нà несколько групп. Â первой с профилàктической целью нàзнàчàлся имипрàмин, во второй проводилàсь интерперсонàльнàя психотерàпия, в третьей нàзнàчàлàсь комбинàция методов лечения двух первых групп, в четвертой и пятой больные получàли плàцебо, отдельно или в комбинàции с психотерàпией [1, 2]. Áыло покàзàно, что у больных с высоким риском возможного обострения профилàктическàя эффективность имипрàминà былà выше, чем у больных, которым нàзнàчàлàсь психотерàпия или плàцебо. Îднàко клинически интерпретировàть эти дàнные трудно. Äело в том, что величинà выборки больных в дàнном исследовàнии, достàточнàя, с одной стороны, для определения рàзницы в эффективности рàзных способов лечения, с другой стороны, не позволялà оценивàть безопàсность этих видов терàпии в долгосрочной перспективе. Íезнàчительность выборки и критерии отборà больных невольно зàстàвляют зàдумàться о достоверности результàтов этого исследовàния, которое, возможно, поддерживàет популярную среди некоторых психиàтров теорию "àнтидепрессàнты нàвсегдà".

 ходе другого, менее строго сплàнировàнного, но тем не менее убедительного бритàнского совместного исследовàния однà чàсть больных, положительно реàгировàвших нà лечение àмитриптилином или имипрàмином, продолжàлà получàть ÒÖÀ (75-100 мг/сут), другàя чàсть былà переключенà нà нàзнàчения плàцебо. Ïосле 15 месяцев нàблюдения в группе больных, получàвших ÒÖÀ, уровень обострений состàвил 22%, à у больных, принимàвших плàцебо, — 50% [10]. Ïомимо этой рàботы, известны исследовàния фенелзинà с плàцебо контролем [8] и срàвнительное плàцебо контролировàнное исследовàние фенелзинà и нортриптилинà, проводившееся среди больных пожилого возрàстà [11,12]. Îстàльные дàнные сводятся к результàтàм срàвнения эффективности профилàктического лечения трицикличес-кими (или родственными им) àнтидепрессàнтàми с профилàктикой препàрàтàми лития кàрбонàтà [10,13-21].

Äо нàстоящего времени исследовàний эффективности профилàктического использовàния новых àнтидепрессивных препàрàтов (SSRI, бупропионà, нефàзодонà, венлàфàксинà, миртà-зàпинà) не проводилось.

ЛИТИЙ

Ó больных с депрессивным состоянием в рàмкàх биполярного рàсстройствà препàрàты лития (в сочетàнии с àнтидепрессиàнтàми или без них) являются средством выборà для проведения поддерживàющего лечения. Àльтернàтивой этому выбору могут служить кàрбàмàзепин и вàльпроàты (см. рàзд. "Ïоддерживàющее и профилàктическое лечение" гл. 10). Ïоддерживàющее лечение литием может быть тàкже эффективным в предотврàщении обострений у больных с униполярной депрессией (см. тàбл. 7.22).

336 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

Souza и Goodwill (1991), оценивàя профилàктическое знàчение лития, объединили дàнные кàк контролировàнных, тàк и неконтролировàнных исследовàний эффективности лития при нàзнàчении его сроком от трех месяцев до пяти лет [22]. Ïо дàнным восьми контролировàнных исследовàний у 263 больных, стрàдàющих униполярным депрессивным рàсстройством, эффективность лития былà знàчительно выше, чем плàцебо. Íезнàчительнàя тенденция в пользу лития отмечàлàсь при его сопостàвлении в кàчестве средствà профилàктического лечения с другими àнтидепрессивными препàрàтàми. Â двух исследовàниях укàзывàлось нà преимущество в профилàктической эффективности комбинàции лития и имипрàминà по отношению к монотерàпии литием (р<0,02).

 одном рàннем исследовàнии покàзàно, что совокупнàя вероятность обострения в течение двух лет у 40 больных униполярным депрессивным рàсстройством состàвилà при применении лития 0,08, à без него — 0,58 [23].  ходе этого исследовàния был сделàн вывод о ценности лития кàк профилàктического средствà при униполярном депрессивном рàсстройстве в отличие от его мàлой эффективности кàк средствà для лечения острого депрессивного состояния.

ПСИХОТЕРАПИЯ

Êàк уже отмечàлось, соглàсно дàнным Frank и др., применение интерперсонàльной психотерàпии кàк в комбинàции с плàцебо, тàк и

вкомбинàции с имипрàмином не влияет нà вероятность возникновения обострений [1, 2]. Ýти дàнные подтверждàют результàты более рàнних исследовàний 1974 г., в которых был сделàн вывод о неэффективности психотерàпии

вплàне предотврàщения обострения депрессии, несмотря нà положительную роль в улучшении социàльной àдàптàции больных [24]. Ýти дàнные укàзывàют, что рàзличные виды терàпии создàют оптимàльные лечебные условия для некоторых больных с депрессивными рàсстройствàми, хотя они и нàпрàвлены нà выполнение рàзличных зàдàч. Òàкой подход противоположен стàрым взглядàм, противопостàвляющим психотерàпию и медикàментозное лечение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ëитерàтурные дàнные о поддерживàющем лечении депрессивных рàсстройств позволяют сделàть двà основных выводà. Ïервое — это зàболевàние по своей природе чàсто является рекуррентным. Âторое — àнтидепрессàнты (в дозировкàх, сопостàвимых с принятыми при лечении острых состояний) в сочетàнии с психотерàпией или без нее могут иметь положительное знàчение в долгосрочной перспективе. Íà рис. 7.2 мы предлàгàем нàши рекомендàции по выбору профилàктического лечения, которые кàк для лечения острых состояний, тàк и для поддерживàющей терàпии совпàдàют с прàвилàми Àмерикàнской àссоциàции психиàтров по лечению депрессивных рàсстройств у больных зрелого возрàстà [25].

ЛИТЕРАТУРА

1.Frank E, Kupfer DJ, Perel JM, et al. Three-year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression.

Arch Gen Psychiatry 1990; 47:1093-1099.

2.Kupfer DJ, Frank E, Perel JM, et al. Five year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:769-773.

3.Davis JM. Overview: maintenance therapy in psychiatry. II. Affective disorders. Am J Psychiatry 1976; 133:1-13.

4.Montgomery SA, Dufour H, Brion S, et al. The prophylactic efficacy of fluoxetine in unipolar depression. Br J Psychiatry 1988; 153 (Suppl 3): 6976.

5.Eric L A prospective, double-blind, comparative, multicentre study of paroxetine and placebo in preventing recurrent major depressive episodes [Abstract]. Biol Psychiatry 1991; 29 (Suppl 11): 254S255S.

6.Entsuah R, Rudolph R, Dervian A, et al. A low relapse rate confirms the long-term efficacy of ven-lafaxine in the treatment of major depression [Abstract]. Abstracts of Panels and Posters, Poster Session II. ACNP Meeting, Hawaii, Dec. 1993; 129.

7.Anton S, Robinson D, Roberts D, et al. Long-term