3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

Îбычное соотношение между изнàчàльным веществом и деметилировàнным метàболитом в состоянии устойчивой концентрàции в крови состàвляет от 0,47 до 0,70 для имипрàминà/ дезипрàминà и от 0,83 до 1,16 для àмитриптилинà/нортриптилинà. Ýти типичные соотношения могут быть использовàны для определения острой передозировки, при которой дàнное соотношение увеличивàется.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕАТЕЙКА СЕРОТОНИНА

Все представители этого класса имеют достаточно одинаковые фармакодинамические свойства, но различаются по фармакокинетическим [1]. Клинически наиболее значимыми различиями ЯВЛЯЮТСЯ:

•Ïериод полувыведения.

•Ëинейнàя или нелинейнàя фàрмàкотнетикà.

•Âозрàстные и половые рàзличия уровней концентрàциипрепàрàтàвплàзмекрови.

Âсе SSRI (зà исключением флуоксетинà) имеют период полувыведения 15-30 ч. Ôлуок-сетин и его àктивный метàболит норфлуоксе-тин имеют период полувыведения 2-4 и 7-15 дней соответственно. Ïри тàком периоде полувыведения необходимо несколько недель для достижения состояния устойчивой концентрàции и соответственно тàкой же период для полного выведения препàрàтà из оргàнизмà при прекрàщении лечения. Èными словàми, мàксимàльный клинический эффект препàрàтà может проявиться через несколько недель после нàчàлà его приемà и длиться достàточно продолжительное время после прекрàщения его нàзнàчения. Ýто необходимо учитывàть при изменении дозировки препàрàтà или переключении нà другое лекàрственное средство. Ïàроксетин и флуоксетин имеют нелинейную фàрмàкокинетику, что ознàчàет непропорционàльно высокое нàрàстàние уровня концентрàции этих препàрàтов в крови при повышении дозировок.Ôлувоксàминимеетслàбо вырàженную нелинейную фàрмàкокинетику, à цитàлоп-рàм и сертрàлин отличàются линейной фàрмà-кокинетикой. Ïоэтому дàже незнàчительное

увеличение дозировки флуоксетинà и пàроксетинà ведет к непропорционàльно вырàженному клиническому действию, которое связàно с уровнем концентрàции препàрàтà в крови, что в рàвной степени относится и к проявлению побочного действия.

Íà уровень концентрàции пàроксетинà в большей степени, чем у других SSRI, влияет возрàст больного. Ó больных, стàрше 65 лет, сомàтически блàгополучных, уровень его концентрàции может быть нà 50-100% выше, чем у больных более молодого возрàстà. Îгрàниченные дàнные укàзывàют нà возможность существовàния тàких же возрàстных влияний и нà концентрàцию в крови флуоксетинà. Âозрàстные отличия в уровнях концентрàции рàзличных SSRI имеют большое знàчение, потому что больные пожилого возрàстà чàсто принимàют комплексные медикàментозные нàзнàчения, à действие конкретного SSRI нà определенные энзимы системы цитохром Ð450 зàвисит от концентрàции препàрàтà.

Óровень концентрàции флувоксàминà в крови не зàвисит от возрàстных особенностей больного, но зàто у женщин концентрàция всегдà нà 40-50% выше, чем у мужчин. Óровень концентрàции сертрàлинà у мужчин юношеского возрàстà нà 35% ниже, чем у молодых женщин и у людей пожилого возрàстà. Âозрàстные или половые особенности не влияют нà уровень концентрàции флуоксетинà в крови.

ВЕНЛАФАКСИН

Ïреврàщение венлàфàксинà в àктивный метàболит 0-дисметилвенлàфàксин (ÎÄÂ) зàвисит от энзимà CYP 2D6 [2, 3]. Äàльнейшее выведение ÎÄÂ зàвисит от энзимà CYP 3A3/4. Ïериод полувыведения венлàфàксинà и ÎÄÂ состàвляет приблизительно 5 и 11 ч соответственно. Ôàрмàкологический профиль венлàфàксинà и ÎÄÂ прàктически одинàков, à клиническàя реàкция больного нà препàрàт зàвисит в рàвной степени от обоих соединений [4]. 11-чàсовый период полувыведения ÎÄÂ соответствует тому, что эффективное действие венлàфàксинà предполàгàет двукрàтный прием препàрàтà в течение суток.

Ñуммà концентрàций этих двух соединений в крови, по всей видимости, более вàжнà, чем их соотношение. Òàк, недостàточность ферментà GYP 2D6 прàктически не скàзывàется нà клинических проявлениях действия венлàфàксинà, тàк кàк повышение концентрàции препàрàтà компенсируется снижением уровня ÎÄÂ, в результàте чего суммàрное знàчение концентрàции остàется неизменным. Ïодàвление же ферментà CYP 3A3/4 может приводить к существенному увеличению уровней концентрàции венлàфàксинà и ÎÄÂ, в результàте чего побочные явления возникàют более чàсто или усиливàется степень их вырàженности.

НЕФАЗОДОН И ТРАЗОДОН

Ýти препàрàты облàдàют достàточно сложной фàрмàкокинетикой [5-7]. Íефàзодон в этом смысле изучен несколько лучше, чем трàзодон. Îбà исходных лекàрственных средствà имеют короткий период полувыведения (4 ч) и с помощью ферментà CYP 3A3/4 преврàщàются в àктивный метàболит метà-хлорфенилпиперà-зин (мÕÔÏ), который имеет фàрмàкологический профиль, отличный от тàкового у нефàзо-донà и трàзодонà. Ýтот метàболит является 5-ÍÒ2с àгонистом и, в отличие от исходных веществ, может вызывàть явления тревоги при сàмостоятельном нàзнàчении [8, 9]. Òàким обрàзом, знàчительный сдвиг в соотношении мÕÔÏ к исходному лекàрственному средству в сторону первого может пàрàдоксàльно вызывàть тревогу и беспокойство вместо ожидàемого седà-тивного эффектà и уменьшения этих признàков. Ïроцесс выведение мÕÔÏ из оргàнизмà зàвисит от энзимà CYP 2D6. Ñдвиг соотношения концентрàций в сторону преоблàдàния àктивного метàболитà может возникнуть кàк следствие недостàточности этого ферментà, которàя может иметь нàследственное происхождение или стàть результàтом лекàрственного взàимодействия. Òàк, увеличение содержàния метàболитà в оргàнизме может произойти при резком переключении нàзнàчений с флуоксе-тинà нà нефàзодон, что клинически проявится в неожидàнном отрицàтельном реàгировàнии нà àнтидепрессивную терàпию.

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 339

Íефàзодон, в отличие от трàзодонà, обрàзует тàкже двà других метàболитà — гидроксинефàзодон и триàзолодион [10], фàрмàкологический профиль которых сходен с профилем нефàзодонà. Ñледовàтельно, общàя клиническàя реàкция состояния больного нà нàзнàчение нефàзодонà в рàвной степени зàвисит тàкже от àктивности этих метàболитов. Îдин из них — гидроксинефàзодон — не уступàет в àктивности исходному веществу и имеет тàкой же период полувыведения. Âторой метàболит — триàзолодион, менее àктивен, но его свойство нàкàпливàться в оргàнизме в 10 рàз выше, чем у нефàзодонà в связи с длительным периодом полувыведения (18-33 ч). Ñледовàтельно, он может окàзывàть не менее вàжное клиническое действие, чем другие родственные соединения.

Ôàрмàкокинетикà нефàзодонà носит нелинейный хàрàктер [5,11]. Ïри дозировке нефàзодонà в 200 мг/сут его биодоступность состàвляет только 20% вследствие знàчительного объемà первичного метàболизмà. Îднàко при дозировке в 400 мг/сут нàступàет ощутимое подàвление эффектà первичного метàболизмà зà счет àктивности энзимà CYP ÇÀ/4, в результàте чего увеличивàется биодоступность препàрàтà. Ïоэтому клиническàя реàкция нà этот препàрàт нелинейно зàвисит от дозировки.

БУПРОПИОН

Ôàрмàкокинетические свойствà бупропионà изучены недостàточно [6, 12]. Èсходное вещество имеет период полурàспàдà 8-10 ч и при окислении обрàзует три àктивных метàболитà:

•Øдроксибупропион.

•Òриогидробупропион.

•Ýритрогидробупропион.

Âсе эти метàболиты имеют период полувыведения 24 ч и более и поэтому могут нàкàпливàться в большей степени, чем исходное вещество. Äоклинические исследовàния покàзàли, что эти метàболиты являются фàрмàкологически àктивными. Êлиническое воплощение этой àктивности было проверено в ходе одного небольшого исследовàния, которое продемонстрировàло, что результàты лечения были хуже у

340 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

больных с более высоким уровнем концентрàции в крови этих метàболитов [13]. CYP ферменты, которые отвечàют зà процесс обменà бупропионà и его метàболитов, к нàстоящему времени еще не определены. Äо сих пор не известно, связàно ли столь большое индивидуàльное рàзличие в уровнях концентрàции бупропионà и его метàболитов с известными проявлениями нàследственного полиморфизмà (нàпример, в функции CYP 2C19, CYP 2D6) и коррелируют ли соответственно эти генетические фàкторы с риском возникновения судорожных приступов при проведении терàпии бупропио-ном. Ïо этой же причине остàется неизвестным, будет ли дополнительное нàзнàчение препàрàтов, действующих нà определенные CYP ферменты (нàпример, кàрбàмàзепин), влиять нà клиренс бупропионà и его метàболитов и тем сàмым изменять клиническую эффективность и безопàсностьпрепàрàтà [12].

МИРТАЗАПИН

Ïериод полувыведения миртàзàпинà состàвляет 20-40 ч [14]. Åго выведение зàвисит от обязàтельного процессà биотрàнсформàции с учàстием CYP ферментов. Ò)эи CYP ферментà — CYP IA2, CYP 2D6 и CYP 3A3/4 - в рàвной степени учàствуют в процессе биотрàнсформàции миртàзàпинà [15]. Îколо 25% миртàзàпинà выводится тàкже в процессе II фàзы реàкции конъюгàции с глюкуроновой кислотой.

Ìиртàзàпин отличàется линейной фàрмàкокинетикой при клинически применимых дозировкàх. Ýто предполàгàет, что миртàзàпин не угнетàет три CYP ферментà, которые отвечàют зà процесс его биотрàнсформàции. Ïодобное зàключение подтверждàется исследовàниями in vitro, в которых миртàзàпин проявлял себя кàк слàбый ингибитор CYP ферментов [16]. Òàким обрàзом, нàзнàчение миртàзàпинà в дополнение к другим психотропным препàрàтàм не должно влиять нà процесс выведения последнего, возможно, зàвисящий от CYP ферментов. Òем не менее для окончàтельных выводов необходимо проведение соответственно сплàнировàнных исследовàний применения миртàзàпинà in vivo, при которых можно оценить его влияние нà субстрàт этих ферментов.

ИНГИБИТОРЫ

МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

Èнформàция о фàрмàкокинетике трàдиционных ÈÌÀÎ (нàпример, фенелзин, трàнилципромин) достàточно огрàниченà [6]. Òàкие дàнные, вероятно, менее знàчимы, чем для других àнтидепрессàнтов, поскольку ÈÌÀÎ трàнсформируются с помощью своего же мехàнизмà действия (необрàтимое ингибировàние ÌÀÎ при ковàлентном связывàнии препàрàтà с ферментом). Èменно поэтому, несмотря нà короткий период полувыведения (2-4 ч) действие препàрàтà более продолжительно в связи с инàктивàцией ферментной системы. Íà биодоступность и соответственно нà эффективность ÈÌÀÎ может влиять приобретенное или нàследственное изменение процессà первичного метàболизмà.

ЛИТЕРАТУРА

1.Preskorn SH. Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors, 1st ed. Caddo, OKI-Professional Communications, 1996.

2.Preskorn SH, Burke M. Somatic

therapy for major depressive disorder: selection of an antidepressant. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 9): 5-18.

3. Klamerus KJ, Maloney K, Rudolph RL, Sisenwine SF, Jusko WJ, Chiang ST. Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of ven-lafaxine and its active 0- desmethyl metabolite. J Clin Pharmacol 1992; 32: 716724.

4. Haskins JT, Mover JA, Muth EA, Sigg EB. DMI, WY-45,030, WY-45,881 and ciramadol inhibit locus coeruleus neuronal activity. Eur J Pharmacol 1985; 115:139-146.

5. Feighner JP, Aden GC, Fabre LF, Rickels K, Smith WT. Comparison of alprazolam, imipramine, and placebo in the treatment of depression. JAMA 1983; 249: 3057-3064.

6. Preskorn S. Pharmacokinetics of antidepressants: why and how they are relevant to

54 (Suppl 9): 14-

34.

7.Preskorn S. Pharmacodyna mics and pharmacokinetics of nefazodone. Wallingford Academy Meeting, London, England, April 1993.

8.Caccia S, Ballabio M, Samanin R, et al. (-)-m-Chlo-rophenyl-piperazine, a central 5-hydroxytryp-tamine agonist,

9. Kahn R, Asiris G, Wetzler S, et al. Neuroendocrine evidence for serotonin receptor hypersensitivity in panic disorder. Psychopharmacology 1988;

96:360-364.

10.Mayol R, Cole C, Luke G, et al. Characterization of the metabolites of the antidepressant drug ne-fazodone in human urine and plasma. Drug MetabDispos 1994; 22: 304-311.

11.Kaul S, Shukla UA, Barbhaiya R Nonlinear phar-macokinetics of nefazodone after escalating single and multiple oral doses. J Clin Pharmacol 1995; 35: 830839.

12.Preskorn S. Should bupropion dosage be adjusted based upon therapeutic drug monitoring. Psychopharmacol Bull 1991; 27:637-643.

13. Golden R, DeVane C, Laizure S, et al, Bupropion in depression: the role of metabolites in clini-

Ãлàвà 7. Òерàпияàнтидепрессàнтàми 341

cal outcome. Arch Gen Psychiatry 1985; 45:145-149.

14.Timmer C, Voortman G, Delbressin L Pharmacokinetic profile of mirtazapinc. European Neurop-harmacology 1996; 6 (Suppl 3): 41.

15.Verhoeven CHJ, Vos RME, Bogaards JP. Characterization and inhibition of human cytochrome P450 enzymes

involved in the in vitro metabolism of mirtazapine. Presentation at International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations. July 21-24,1996; UCLA.

16. Delbressin LP, Preskorn S, Horst D. Characterization and inhibition of P450 enzymes involved in the metabolism of mirtazapine. In: New Research Program and Abstracts of the 150th annual meeting of the American Psychiatric Association, May 1722,1997; San Diego, CA.

уровнем метàболизмà ÒÖÀ — 0,5 нг/мл/(мг/сут). Ñуществует линейнàя зàвисимость между дозировкой и уровнем концентрàции препàрàтà в крови (т. е. линейнàя фàрмàкокинетикà или фàрмàкокинетикà первого порядкà) у больных первых двух групп (т. е. с "нормàльным" и "сверхбыстрым" уровнем метàболизмà). Ó больных этих групп после определения уровня выведения препàрàтà с помощью ËÌ, можно вычислить, соглàсно выше приведенному урàвнению, суточную дозировку препàрàтà, необходимую для достижения определенного уровня его концентрàции в крови. Â последней группе больных (т. е. с низким уровнем метàболизмà) ÒÖÀ имеют нелинейную фàрмàкокинетику (т. е. непропорционàльное увеличение уровня концентрàции лекàрственного средствà в крови при увеличении дозировки) в связи с недостàточностью ферментà GYP 2D6 и соответствующим использовàнием в процессе метàболизмà энзимов с меньшей àффинностью.

Òàким обрàзом, ËÌ дàет возможность врàчу рàционàльно корректировàть дозировки препàрàтов в целях компенсàции индивидуàльных рàзличий в скорости выведения их из оргàнизмà больного. Ýто и является прàктическим воплощением принципà взàимоотношения между уровнем концентрàции лекàрственного веществà и величиной клинического эффектà, при котором учитывàются индивидуàльные рàзличия в выведении препàрàтà. Ìожно утверждàть, что ËÌ является шàгом вперед по отношению к трàдиционному, но мàлоэффективному и чàсто ошибочному способу подборà дозировки препàрàтà, основàнному нà оценке клинической реàкции.

Çнàчение лекàрственного мониторингà для выборà дозировки àнтидепрессàнтов может быть рàзличным - от устàновленного стàндàртà для ÒÖÀ до возможного, по усмотрению врàчà, лàборàторного тестà при нàзнàчении большинствà препàрàтов новых поколений. Ýто связàно в первую очередь с токсическими свойствàми рàзличных клàссов àнтидепрессàнтов. ËÌ очень вàжен для безопàсного применения ÒÖÀ в связи с тем, что эти препàрàты имеют очень узкий терàпевтический индекс, и тем, что у многих больных

отмечàются вырàженные индивидуàльные рàзличия в скорости их выведения. Ýти обстоятельствà могут привести к тому, что у больных с низким уровнем метàболизмà при обычных дозировкàх препàрàтов могут рàзвиться признàки тяжелого отрàвления. Â отличие от ÒÖÀ, большинство новых àнтидепрессàнтов имеют широкий терàпевтический индекс, при котором не возникàет опàсений по поводу возможного токсического эффектà. Â случàе с новыми àнтидепрессàнтàми лекàрственный мониторинг используется для повышения эффективности их применения. Â этом рàзделе мы рàссмотрим рàзличные àспекты взàимоотношения между уровнем концентрàции препàрàтов и клинической реàкцией больного нà их применение.

Âзàимоотношение между концентрàцией лекàрствà и клинической àнтидепрессивной реàкциейизучàлосьдляследующихпрепàрàтов:

•Íортриптилинà.

•Äезипрàминà.

•Àмитриптилинà.

•Èмипрàминà.

Perry и др. (1987) обобщили имеющиеся литерàтурные дàнные в отношении ÒÖÀ, используя регрессионный àнàлиз [2]. Íиже мы обсудим результàты этой рàботы.

Íортриптилин. Èсследовàния покàзàли, что оптимàльный диàпàзон концентрàции препàрàтà состàвляет 50-150 (170) нг/мл. Â рàмкàх этого диàпàзонà у 70% больных истинным депрессивным рàсстройством формируется полнàя ремиссия (окончàтельнàя оценкà по шкàле Ãàмильтонà состàвляет 6 единиц) по срàвнению с 29% больных, имевших уровень концентрàции препàрàтà зà пределàми этого диàпàзонà. Êстàти, чàстотà положительных реàкций у больных былà выше в нижней чàсти этого диàпàзонà. Äàнное нàблюдение имеет отношение к чàсто

зàдàвàемому врàчàми вопросу: "Åсли моему больному стàло уже лучше при концентрàции препàрàтà, не достигàющей середины рекомендуемого диàпàзонà, то почему я должен дàльше повышàть дозировку препàрàтà?". Â этих случàях мы рекомендуем дополнительное нàзнàчение лития, à не обязàтельное дàльнейшее повышение дозировки препàрàтà. Åсли же врàч желàет изменить дозировку препàрàтà, то, соглàсно имеющимся дàнным, нàилучшим решением будет кàк рàз незнàчительное уменьшение дозировки, à не ее увеличение.

Äезипрàмин. Ñоглàсно проведенному àнàлизу, терàпевтический диàпàзон для дезипрàминà был около È 0-160 нг/мл. Â рàмкàх этого диàпàзонà чàстотà случàевформировàния ремиссии состàвилà 59%,внеего—20%.

Àмитриптилин. Ðезультàты исследовàния этого третичного трициклического àминà были достàточно нàдежны в плàне оценки его токсического действия и менее убедительны в отношении его клинической эффективности. Îпределение оптимàльного диàпàзонà этого препàрàтà может основывàться кàк нà покàзàтелях эффективности, тàк и нà дàнных о его токсическом действии нà ÖÍÑ и сердечно-сосудис- тую систему, à тàкже нà чàстоте прекрàщения лечения больными в связи с возникновением непереносимых побочных явлений. Âо всех этих случàях можно обнàружить связь с уровнем концентрàции препàрàтà вкрови. Ñучетом этого, оптимàльный диàпàзон для терàпии àмитриптилином 80-150 нг/мл. Â плàне клинической эффективности было покàзàно, что чàстотà формировàния ремиссии в пределàх укàзàнного диàпàзонà состàвилà 48%, вне его — 29%. Âопросы безопàсности его применения в соотношении с уровнем концентрàции в крови мы обсудимниже вэтомрàзделе.

Èмипрàмин. Íàрàстàющàя криволинейнàя зàвисимостьмеждуконцентрàцией имипрàми-нà и àнтидепрессивной клинической реàкцией у больных детского возрàстà былà описàнà Pres-korn и др. [3]. Ó больных зрелого возрàстà тàкой криволинейной зàвисимости обнàружено не было, но при этом можно было говорить о пороговом знàчении концентрàции препàрàтà в плàне проявления терàпевтического ответà.

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 343

Äàнные àнàлизà, проведенного Ðепу, покàзывàют, что верхняя грàницà оптимàльного терàпевтического эффектà имипрàминà совпàдàлà с порогом возникновения проявлений его токсического действия нà ÖÍÑ и сердце. Òàким обрàзом, в отличие от других ÒÖÀ, пределы терàпевтического диàпàзонà имипрàминà определялись не столько изменением его эффективности, сколько вырàженностью токсического действия. Ïорогом терàпевтической эффективности было предложено считàть величину концентрàции препàрàтà в 265 нг/мл. ×àстотà формировàния ремиссий выше этого порогà состàвилà 42%, ниже15%.

Ìы отчàсти не соглàсны с àнàлизом Perry. Ïо нàшему мнению, понятие порогà терàпевтической эффективности в большей степени относится к дезипрàмину и àмитриптилину. Íо этà рàзницà в толковàнии особого прàктического знàчения не имеет. Ïри уровне концентрàции препàрàтà в крови ниже знàчения терàпевтического порогà (или терàпевтического окнà) можно говорить о несоблюдении больным терàпевтического режимà или об ускоренном метàболизме у дàнного больного. Ñоответственно, необходимо изменить отношение больного к лечению или увеличить дозировку препàрàтà. Ìожно рекомендовàть увеличение дозировки в тех случàях, когдà клинически отсутствует терàпевтическàя реàкция и проявления побочных эффектов терàпии незнàчительны, в этихслучàяхуровеньконцентрàциипрепàрàтà в крови рàвняется или слегкà выше порогового знàчения (или нижней чàсти терàпевтического окнà). Â случàе, когдà отсутствие клинической реàкции сочетàется с высоким уровнем концентрàции препàрàтà в крови, мы предлàгàем перевести больного нà нàзнàчения другого препàрàтà, дополнительно использовàть нàзнàчение лития или тиреоидное потенцировàние, или снизить используемую дозировку того же препàрàтà. Ó больных с уровнем концентрàции препàрàтà выше обычного терàпевтического диàпàзонà следует опàсàться проявлений токсического действия, что предотврàщàетсяснижениемдозировки.

Perry выскàзàл предположение, что отсутствию клинической реàкции нà проводимую

терàпию соответствует слишком высокий уровень концентрàции препàрàтà. Åсли бы пороговàя модель отвечàлà действительности, то мы бы опàсàлись дàже незнàчительного превышения порогового уровня концентрàции препàрàтà, вызывàющего появление побочных признàков, и, вероятно, поменяли ли бы вид нàзнàчàемых àнтидепрессàнтов. Äругие в этой ситуàции рекомендуют пробное снижение дозировки сроком нà неделю.

 итоге можно сделàть вывод о положительном знàчении лекàрственного мониторингà в случàе его рутинного использовàния (хотя бы однокрàтно) при нàзнàчении этих четырех трициклических àнтидепрессàнтов в рàмкàх терàпии депрессивного рàсстройствà. Äля трех из этих препàрàтов существуют дàнные о том, что соблюдение оптимàльных уровней концентрàции при их нàзнàчении соответствует большей вероятности формировàния полной ремиссии после первых четырех недель лечения.

Êлинически это ознàчàет 1,7-3-крàтное увеличение клинической реàкции нà нàзнàчения трициклических àнтидепрессàнтов в случàе, если их концентрàция в крови депрессивного больного соответствует оптимàльному уровню [2].

Èспользовàние лекàрственного мониторингà в целях повышения безопàсности применения трициклических àнтидепрессàнтов

Èспользовàние ËÌ изучàлось тàкже в плàне повышения безопàсности применения ÒÖÀ и возможности предупреждения токсического действия нà ÖÍÑ и сердечно-сосудистую систему, à тàкже других неотложных состояний.

Òоксическое действие нà центрàльную нервную систему

Óстàновлено, что токсическое действие нà ÖÍÑ зàвисит от уровня концентрàции ÒÖÀ в плàзме крови. ×àстотà возникновения делириозных рàсстройств, вызвàнных применением ÒÖÀ в дозировкàх 300-450 мг/сут (без соответствующего приспособления дозировки под контро-

лем ËÌ), состàвляет среди стàционàрных больных 1,5-13,3% (в среднем 6%) [4]. Ïервонàчàльно подспудно могут рàзвивàться признàки, нàпоминàющие проявления депрессивного рàсстройствà, по поводу которого и нàзнàчàлись àнтидепрессàнты [5]. Óсиление àффективной симптомàтики (нàпример, ухудшение нàстроения, невнимàтельность, огрàничение социàльных контàктов, признàки летàргии) может окàзàться рàнним предупреждением о нàрàстàющем центрàльном токсическом эффекте. Ñледующими рàзвивàются двигàтельные рàсстройствà (тремор и àтàксия), à зàтем могут рàзвиться психотические симптомы (нàпример, нàрушения мышления, бредовые идеи и гàллюцинàции). Âсе эти признàки могут привести врàчà к ошибочному выводу об ухудшении депрессивного состояния, о необходимости повышения дозировки ÒÖÀ и дополнительного нàзнàчения àнтипсихотических препàрàтов. Ïоследние, в свою очередь, подàвляют метàболизм àнтидепрессàнтов и вызывàют повышение уровня концентрàции, приводя к дàльнейшему нàрàстàнию центрàльного токсического эффектà. Ïоследней стàдией в рàзвитии интоксикàционного синдромà, вызвàнного действием трициклических àнтидепрессàнтов, являются признàки рàсстроенного сознàния (нàпример, нàрушения пàмяти, àжитàция, дезориентировкà и рàстерянность) и/или судорожные приступы. Èспользовàние ËÌ позволяет вовремя обнàружить зàмедление метàболизмà у тех больных, которые подвергàются нàибольшему риску рàзвития подобной пàтологии.

Preskorn и Jerkovich (1990), используя метà-àнàлиз, покàзàли, что токсическое действие ÒÖÀ нà центрàльную нервную систему зàвисит от концентрàции препàрàтов в крови [4]. Ïри превышении уровня концентрàции ÒÖÀ в крови выше 300 нг/мл риск рàзвития токсического эффектà повышàется в 13 рàз, à свыше уровня 450 нг/мл

— в 37 рàз. Èнтересно, что периферические àнтихолинергические явления (нàпример, рàсстройство зрения, сухость во рту, зàпоры) кàк симптомы вырàженной интоксикàции нàблюдàются только в 8% случàев от общего количествà больных, у которых отмечàются признàки

токсического действия трициклических àнтидепрессàнтов.

Ïри концентрàции ÒÖÀ до 250 нг/мл редко возникàют побочные явления со стороны ÖÍÑ у депрессивных больных без кàкой-либо оргàнической пàтологии. Îднàко при превышении этого порогà у больных появляются àсимптомàтические, неспецифические изменения нà электроэнцефàлогрàмме [6]. Ïри уровне концентрàции свыше 450 нг/мл возрàстàет риск рàзвития рàсстройств сознàния и судорожных явлений [7].

Ñудорожнàя реàкция, вызвàннàя действием ÒÖÀ, обычно возникàет кàк однокрàтный генерàлизовàнный приступ, не сопровождàющийся продромàльными симптомàми. ×àстотà появления судорожных приступов при нàзнàчении стàндàртных дозировок препàрàтов у больных без сопутствующей эпилептической пàтологии оценивàется в 0,5% [8]. Ïри оценке восьми случàев судорожных приступов, вызвàнных действием ÒÖÀ, в течение стàндàртной химиотерàпии ни у одного больного не выявлялось никàких дополнительных фàкторов рискà, кроме высокого уровня концентрàции препàрàтов в крови при среднем знàчении 734±249 нг/мл [7]. Àнàлогично, Tamayo и др. сообщили о двух случàях судорожных приступов у больных нà фоне лечения ÒÖÀ, уровень концентрàции которых состàвил 1209±485 нг/мл [9].

Êомàтозный синдром, в отличие от судорожных приступов и делириозных рàсстройств сознàния, редко рàзвивàется кàк осложнение терàпии трициклическими àнтидепрессàнтàми. Ýто объясняется медленным нàрàстàнием токсических концентрàций препàрàтов и своевременнàя отменà препàрàтов при появлении у больного признàков вырàженной сомнолентности. Òем не менее оценкà случàев острой передозировки трициклических àнтидепрессàнтов позволяет предположить, что порог концентрàции препàрàтà, необходимый для рàзвития признàков комàтозного рàсстройствà, состàвляет 1000 нг/мл [10]. Ñледует учитывàть, что при тàких знàчениях концентрàция препàрàтà не является рàвновесной. Âсе вышеизложенное свидетельствует о том, что центрàльное токсическое действие ÒÖÀ зàвисит от уровня кон-

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 345

центрàции препàрàтà. Ìожно тàкже укàзàть нà знàчение рàннего выявления и предотврàщение описàнных осложнений.

Òоксическое действие

нà сердечно-сосудистую систему

Äействие ÒÖÀ нà сердечно-сосудистую систему достàточно полно изучàлось в ходе исследовàний in vitro и in vivo нà лàборàторных животных [11]. Ëекàрственный мониторинг позволяет предотврàтить ятрогенное кàрдиотокси-ческое действие, поскольку ÒÖÀ влияют нà внутрисердечную проводимость при уровне концентрàции, выше верхнего уровня терàпевтического порогà.

Íàрушения сердечной проводимости чàще возникàют у больных с предрàсположенностью к сердечным зàболевàниям, однàко они тàкже могут возникнуть и у сомàтически блàгополучных больных при уровне концентрàции àнтидепрессàнтов, превышàющем терàпевтический порог. Ïри уровне концентрàции ÒÖÀ в 200 нг/мл обычно возникàет àсимптомàтическое, клинически незнàчительное зàмедление проводимости в пучке Øсà [12]. Ïри уровне концентрàции дезипрàминà и имипрàминà свыше 350 нг/мл у 70% сомàтически блàгополучных больных были обнàружены явления предсердие-желудочковой блокàды I степени [13-14]. Äàнные о случàях передозировки ÒÖÀ свидетельствуют, что тяжелàя àритмия нàступàет при средней концентрàции препàрàтà в 1275±290 нг/мл, à остàновкà сердцà — 1700±150 нг/мл [10]. Ýто кàрдиотоксическое действие может возникàть и при меньших знàчениях концентрàции препàрàтà, когдà онà достигàет рàвновесного состояния в крови, поскольку при острой передозировке не успевàет устàновиться рàвновесие между концентрàцией лекàрственного веществà в крови и функционàльной ткàни.

Ðезюме

Êомплексный àнàлиз результàтов терàпевтических исследовàний позволяет лучше предстàвить хàрàктер возникновения побочных влияний терàпии трициклическими àнтидепрессàнтàми нà центрàльную нервную и сердечно-сосудис-

тую системы, связàнный с уровнем концентрàции препàрàтов в крови. Òàким обрàзом:

•Ýто побочное действие обычно не проявляется при обычных терàпевтических концентрàциях.

•×àстотà и тяжесть побочных эффектов увеличивàются по мере превышения терàпевтически допустимого уровня концентрàции препàрàтà в крови.

•Ýти токсические эффекты при высоких концентрàциях препàрàтов могут стàть причиной повышения зàболевàемости и смертности

среди больных, принимàющих лечение àнтидепрессàнтàми.

•Ýти токсические эффекты могут в течение определенного времени носить àсимптомàтический хàрàктер, и обычный рàсспрос больного не всегдà позволяет их выявить.

•Ó больных пожилого возрàстà обà типà токсического действия в большей степени соответствуют левой чàсти кривой соотношения между концентрàцией препàрàтà в крови и клинической реàкцией (см. гл. 3).

Âнезàпнàя смерть

 целом ряде случàев внезàпной смерти больных ее причиной, по дàнным пàтологоàнàтомических исследовàний, стàлà внезàпнàя остàновкà сердцà, которàя сочетàлàсь с высоким уровнем содержàния ÒÖÀ в крови и ткàнях телà. Ýто подчеркивàет вàжность применения лекàрственного мониторингà при àнтидепрессивной терàпии. Àвторàм к нàстоящему времени известно 20 случàев внезàпной смерти, при которых причиной нàзывàлàсь острàя передозировкà трициклических àнтидепрессàнтов, однàко результàты àутопсии не укàзывàли при этом нà причинную связь. Èзвестны случàи судебных рàзбирàтельств, в ходе которых пытàлись докàзàть, что откàз от проведения ËÌ не позволил вовремя компенсировàть опàсные дозировки препàрàтов. Îднàко врàчи должны иметь в виду, что изменение уровня концентрàции лекàр^ ственных веществ в крови и ткàнях может нàступàть уже после смерти пàциентà. Ïоэтому требуется особàя осторожность при трàктовке результàтов лечения исключительно нà мàтериàле постмортàльных àутопсий. Âполне возмож-

но, что случàи внезàпной смерти больного могут только случàйно совпàдàть со временем приемà àнтидепрессàнтов. Âсе же обнàружение чрезмерно высокого уровня концентрàции àнтидепрессàнтов при постмортàльной àутопсии у больного без других явных причин смерти может стàть основàнием для серьезных юридических проблем, если врàч не проводил лекàрственный мониторинг хотя бы однокрàтно в нàчàле курсà лечения.

Ìетодики проведения лекàрственного мониторингà

Òерàпия сомàтически блàгополучного больного нàчинàется со стàндàртных дозировок ÒÖÀ (нàпример, 50-75 мг/сут нортриптилинà). Ñпустя неделю у большинствà больных формируется рàвновеснàя концентрàция препàрàтà в крови. Äля того чтобы быть уверенным в полной àбсорбции и рàспределении лекàрственного веществà, зàбор крови производится спустя 1012 ч после последнего приемà. Áольшинство дàнных об оптимàльных знàчениях концентрàции препàрàтов были получены в àнàлогичных временных интервàлàх.

Ïри невозможности проведения зàборà крови в обознàченное время, предпочтительнее это сделàть позже, à не рàньше этого срокà, поскольку большинство "ÙÀ имеют период полувыведения около 24 ч. Ïрàктически рàзницà в уровнях концентрàции препàрàтà спустя 10-12 ч и 16 ч не будет очень знàчительнà.

Äля нортриптилинà существует методикà определения дозировки, необходимой для достижения оптимàльной концентрàции в крови, по оценке однокрàтного введения 25 мг препàрàтà [16]. Çнàчения достигнутых уровней концентрàции препàрàтà в крови по àнàлизàм крови, взятой спустя 24, 36 или 48 ч сопостàвляются с номогрàммой с последующим вычислением необходимой для дàнного больного дозировки. Îднàко возможности применения этого подходà огрàничены, тàк кàк ошибки в применении методики (нàпример, несвоевременный зàбор крови) чàсто приводят к непрàвильному вычислению требуемой дозировки.