3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

Ïростотà в определении оптимàльной дозировки Íеобходимость постепенного нàрàщивàния дозировки Íеобходимость дробного

нàзнàчения препàрàтà в течение дня Íеобходимость осуществления лекàрственного мониторингà

депрессивных состояниях [Ç]. Ýти и последующие исследовàния, выполненные Nathan Kline, подтвердили целесообрàзность применения ипрониàзидà для лечения больных депрессивными состояниями [4].

Ïàрàллельно рàзвертывàнию клинических исследовàний проводились и фундàментàльные фàрмàкологические рàботы. Â них отмечàлось, что резерпин и α-метилдопà, применяемые для лечения больных гипертонией, вызывàют признàки депрессивного состояния ([5-11]; Bunney WE Jr, и др., неиздàнные дàнные). Äàнные о том, что ÈÌÀÎ и ÒÖÀ àнтидепрессàнты вызывàют функционàльное усиление àктивности норàд-ренàлинà, à резерпин — ее понижение, позволили Schildkraut (1965) и Bunney и Davis (1965) незàвисимо друг от другà сформулировàть норàдренàлиновую гипотезу депрессии [12, 13]. Ïодобные же рàссуждения легли в основу серотониновой теории [14,15].

Ýффективность этих двух клàссов àнтидепрессивных препàрàтов послужилà основàнием для создàния моделей тестов нà животных для скринингà возможного терàпевтического эффектà будущих поколений àнтидепрессàнтов. Ê тàким моделям относились donaтест [16-18], тест приобретенной беспомощности [19-23]. Íàзнàчение àнтидепрессàнтов животным (грызунàм) приводило к тому, что испытуемые животные в стàндàртной моделируемой ситуàции вели себя àктивно более продолжительное вре-

мя. Ïредполàгàлось, что норàдренàлин и серотонин являлись основными нейротрàнсмиттерàми, учàствующими в формировàнии этих поведенческих моделей.

Ïоскольку терàпевтический эффект àнтидепрессàнтов связывàют с их способностью блокировàть обрàтный зàхвàт норàдренàлинà и серотонинà, был проведен поиск потенциàльных àнтидепрессàнтов среди химических соединений, облàдàющих свойством блокировàния обрàтного зàхвàтà нейротрàнсмиттеров. Ýто позволило рàзрàботàть новые препàрàты, которые могут избирàтельно блокировàть зàхвàт норàдренàлинà, или серотонинà, или обоих медиàторов одновременно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Preskorn SH Janicak PG, Davis JM, Ayd FA. Advances in the pharmacotherapy of depressive disorders. In.· Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmaco-therapy update. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995; 1(2).

2.Kuhn R. The treatment of depressive states with G-22355 (iniipramine hydrochloride). Am J Psychiatry 1958; 115:459-464.

3.Crane GE. Iproniazid (Marsilid) phosphate, a therapeutic agent for mental disorders and debilitating disease. Psychiatry Res Rep 1957; 8: 142-152.

4.Kline NS. Clinical experience with iproniazid (Marsilid). J Clin Exp Psychopath 1958; 19 (Suppl 1): 72-78.

5.Ayd FJ Jr. Drug-induced depression — fact or fallacy. NY J Med 1958; 58: 354-356.

6.Faucett RL, Litin EM, Achor RW Neuro-pharma-cologic action of rauwolfia compounds and its psychodynamic implications. Arch Neurol Psychi-atr 1957; 77: 513-518.

7.Jensen K. Depression in patients treated with re-serpine for arterial hypertension. Acta Psychiatr Neurol Scand 1959; 34: 195-204.

8.Lemieux G, Davignon A, Genest J. Depressive states during rauwolfia therapy for arterial hypertension. Can Med Assoc J 1956; 74: 522-526.

9.Dollerey CT, Harington M. Methyldopa in hypertension: clinical and pharmacological studies. Lancet 1962; i: 759-763.

10.Smirk H. Hypotensive action of methyildopa. Br Med J 1963; 7:146-155.

11.Sourkes TW. The action of α- methyldopa in the brain. Br Med Bull 1965; 21: 66-69.

12.Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am J Psychiatry 1965; 122: 509-522.

13.Bunney WE Jr, Davis JM. Norepinephrine in depressive reactions. Arch Gen Psychiatry 1965; 13(6): 483-494.

14.Coppen A, Prange AJ, Hill C, Whybrow PC, Nogu-era R. Abnormalities of indolamines in affective disorders. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:474478.

15.Lapin IP, Oxenkrug GF. Intensification of the central serotonergic processes as a possible determi-

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 279

nant of the thymoleptic effect. Lancet 1969; 1: 132-136.

16.Everett GM. The dopa response potentiation test and its use in screening for antidepressant drugs. In: Garattini S, Dukes MNG, eds. Antidepressant drugs. Amsterdam: Excerpta Medica, 1967.

17.Sulser F, Bickel MH, Brodie BB. The action of des-methylimipramine in counteracting sedation and cholinergic effects of reserpine-like drugs. J Pharmacol Exp Ther 1964; 144: 321-330.

18.Sulser F, Owens ML, Dingell JV. In vivo modification of biochemical effects of reserpine by desi-pramine in the hypothala-mus of the rat [Abstract].

Pharmacologist 1967; 9: 213.

19.Seligman ME, Maier SF. Failure to escape traumatic shock. J Exp Psychol 1967; 74:1-9.

20.Overmier JB, Seligman ÌÅÐ. Effects of inescapable shock upon subsequent escape and avoidance learning. J Comp Physiol Psychol 1967; 63: 23-33.

21.Seligman ME. Learned helplessness. Ann Rev Med 1972; 23:407-412.

22.Porsolt RD, Anton G, Blavet N, et al. Behavioral despair in rats. A new model sensitive to antidepressant treatments. Eur J Pharmacol 1979; 47: 379-391.

23.Porsolt RD. Behavioral despair. In: Enna SJ, Ma-lik JB, Richelson E, eds. Antidepressants: neuro-chemical, behavioral, and clinical perspectives. New York: Raven Press, 1981.

 течение последнего десятилетия процесс рàзрàботки новых психотропных лекàрственных препàрàтов не зàвисит от случàйный открытий. Â

нàстоящее время он предполàгàет àктивный выбор интересуемого молекулярного комплексà в ÖÍÑ с последующей рàзрàботкой нового

ределывàется тàким обрàзом, чтобы он не мог взàимодействовàть с другими рецепторàми, действие которых связàно с нежелàтельными эффектàми (нàпример, холинергические рецепторы). Ïосле этого потенциàльное лекàрственной вещество проходит клинические испытàния, результàты которых являются основàнием для последующей регистрàции. Òàкàя схемà рàзрàботки новых лекàрств стàлà возможной в психиàтрии блàгодàря нàкопленным знàниям о центрàльных и периферических мехàнизмàх действия уже существующих психотропных препàрàтов.

Äля того чтобы проиллюстрировàть вышескàзàнное, мы помещàем в тàбл. 7.2 список лекàрств, которые необходимы для воспроизведения того действия, котрое окàзывàет третичный àмин ÒÖÀ — àмитриптилин. Äело в том, что при нàзнàчении àмитриптилинà больной нàряду с ожидàемым àнтидепрессивным эффектом испытывàет большое количество нежелàтельных побочных действий.

Òàблицà 7.2.

Ñпектр фàрмàкологического действия трициклического àнтидепрессàнтà àмитриптилинà (с примерàми препàрàтов с àнàлогичным избирàтельным действием)

Ïри некоторых обстоятельствàх лекàрство, окàзывàющее действие нà несколько мишеней одновременно, может быть предпочтительней для получения желàемых результàтов, тàких кàк более широкое терàпевтическое действие (нàпример, широкий спектр действия при тàких гетерогенных состояниях, кàк депрессивное рàсстройство), большàя потенция, более быстрое достижение желàемого эффектà, лучшàя переносимость.

Ïри рàзрàботке новых лекàрственных препàрàтов существует четыре основные цели:

•Ðàсширение терàпевтического индексà препàрàтà.

•Ïовышение переносимости.

•Ñохрàнение или улучшение их эффективности.

•Ñокрàщение возможного количествà фàрмàкодинàмических и фàрмàкокинетических лекàрственных взàимодействий.

Íовые препàрàты, в свою очередь, являются инструментом для дàльнейшего совершенствовàния нàших знàний о тех пàтофизиологических мехàнизмàх, которые лежàт в основе достижения перечисленных целей. Òàк, нàши предстàвления о биологических мехàнизмàх àффективных рàсстройств сформировàлись нà основе результàтов клинических испытàний лекàрств и вызвàнных этими препàрàтàми изменений поведения животных в лàборàторных условиях [2]. Ñуществующие сегодня теории можно рàзделить нà следующие кàтегории:

•Íейромедиàтор—рецептор.

•Ìембрàнà и кàтион.

•Íейрофизиологические.

•Áиологические ритмы.

•Íейроэндокринные.

•Èммунологические.

•Ãенетические.

Ìы хотели бы подчеркнуть, что эти теории нельзя нàзвàть взàимоисключàющими. Òàк, генетически обусловленный дефект клеточной мембрàны может вызвàть нàрушение регуляции взàимодействия нейромедиàторà с рецептором. Ýто в свою очередь может влиять нà систему вторичных мессенджеров в необходимых нàм нейронàх, что влечет зà собой изменение био-

ствительности рецепторов. Øпотезà, соглàсно которой происходит снижение чувствительности рецепторов (или обрàтнàя кàтехолàминовàя гипотезà), возниклà после того, кàк было обнàружено, что при длительном нàзнàчении àнтидепрессàнтов в периферических ткàнях уменьшàется количество р2-àдренергических рецепторов. Òàким обрàзом, депрессия может быть результàтом гиперàдренергического, à не гипоàдренергического состояния. Ýтà гипотезà подтверждàлàсь нейрофизиологическим действием àнтидепрессàнтов при их длительном нàзнàчении, которое вызывàло уменьшение:

•Ñодержàния тирозин гидроксилàзы и норàдренàлинà в веществе головного мозгà.

•×увствительности и плотности постсинàпти- ческихβ-àдренергическихрецепторов.

•Óровня основного обменà в норàдренергических нейронàх влокус церелеус.

Âдàнном контексте, первонàчàльнàя теория может тàкже окàзàться верной, поскольку недостàток пресинàптической нейротрàнсмиссии может компенсàторно вызывàть повышение àктивности постсинàптических рецепторов. À нормàлизàция пресинàптической àктивности должнà вести к снижению àктивности (тàк нàзывàемой "нормàлизàции") постсинàптических рецепторов.

Êроме того, в веществе головного мозгà жертв сàмоубийств и в тромбоцитàх больных депрессивным рàсстройством обнàружено по-

вышенное число β- и à2-àдренергических рецепторов [10]. Ýто может ознàчàть, что при пàтологическом увеличении àктивности этих àуторецепторов происходит по мехàнизму отрицàтельной обрàтной связи снижение выбросà норàдренàлинà. Òàкже Crews и Smith (1978) после терàпии дезипрàмином в течение трех недель отмечàют àдàптàцию

(снижение àктивности) à2-àдренергических рецепторов, что в конечном счете вызывàет повышение выделения норàдренàлинà [11].

Âсе это говорит скорее о снижении, чем о повышении функционàльной àктивности норàдренàлинà в ÖÍÑ (кàк нейротрàнсмиттерà), поскольку депрессии можно охàрàктеризовàть кàк состояние повышенной чувствительности кàте-

холàминовых рецепторов, вторичное по отношению к недостàтку норàдренàлинà. Ïодобные рàссуждения не противоречàт первонàчàльной гипотезе о снижении функционàльной àктивности норàдренàлинà, соглàсно которому àнтидепрессàнты вызывàют нормàлизàцию уровня чувствительности рецепторов. Siever и Davis (1985) усовершенствовàли эту концепцию, предполàгàя возможность нàрушения мехàнизмà го-меостàтической регуляции одновременно в нескольких нейротрàнсмиттерных системàх, что приводит к состоянию неустойчивости и непрàвильному биохимическому реàгировàнию [12].

Èндолàмнннàя теория

Âторым нейротрàнсмиттером, имеющим отношение к моноàминовой теории, является серотонин (5-ÍÒ) [13]. Áолее 30 лет нàзàд Bunney и Davis (1965) отметили, что 5-ÍÒ может учàствовàть в мехàнизме рàзвития депрессии.

Ýтот нейромедиàтор содержится в нескольких проводящих путях, среди которых нàиболее вàжным является путь между ядром швà в среднем мозге и лимбико-септàльной зоной (гиппокàмп и миндàлевидное ядро). Ó больных депрессивными состояниями, и особенно у суицидàльных больных, нàблюдàются рàзличные изменения в серотонинергической системе, в том числе:

•Ñнижение уровня концентрàции 5-ÍÒ или его метàболитà (5-HIAA), à тàкже уменьшение уровня связывàния

имипрàминà и увеличение числà 5-ÍÒ2 рецепторов в веществе головного мозгà (по мàтериàлàм постмортàльных вскрытий жертв сàмоубийств) [14].

•Óвеличение числà 5-ÍÒ2 рецепторов в тромбоцитàх у больных депрессивным рàсстройством, которые совершàли суицидàльные попытки [14].

•Ñнижение уровня концентрàции в спиномозговой жидкости метàболитà 5- HIAA у депрессивных больных, выживших после тяжелой суицидàльной попытки [15].

•Óменьшение интенсивности зàхвàтà 5-ÍÒъ

сочетàнии с уменьшением количествà мест связывàния имипрàминà в тромбоцитàх депрессивных больных [16].

•Îслàбление реàкции пролàктинà нà в/в введение триптофàнà (предшественник 5-ÍÒ)

у депрессивных больных. Àнàлогичные результàты были получены с фенфлурàмином и т-хлорфенилпиперàзином [17].

•Íейтрàлизàция клинической эффективности àнтидепрессàнтов Ð-хлорофенилàлàнином, который подàвляет синтез серотонинà [18,19].

•Óменьшение содержàния в плàзме крови предшественников триптофàнà приводит к снижению кàчествà ремиссии, вызвàнной лечением àнтидепрессàнтàми [20].

•Âозможное появление сàмостоятельного или в комбинàции с другими препàрàтàми àнтидепрессивного эффектà триптофàнà и 5 - гидрокситриптофàнà (предшественники серотонинà) [21].

•Òàк же, кàк в случàе изменения регуляции β- àдренергических рецепторов, àнтидепрессàнты уменьшение количествà 5-ÍÒ рецепторов, но не их способность к связывàнию [22].

•Ïовышение реàкции пролàктинà нà тирео- тропин-рилизинг гормон, которàя опосредуется серотонином при проведении электрошоковàй терàпии [23].

•Ïовышение функционàльной àктивности и

способности к связывàнию 5-ÍÒ2 рецепторов

после применения электрошокà (по мàтериàлàм постмортàльных исследовàний нà животных) [24].

×àстичныеàгонисты

 контексте модели рецептор—лигàнд стàновится ясной роль чàстичных àгонисгов. Ïо своей сути эти лигàнды являются чàстичными стимуляторàми рецепторов при отсутствии естественных, полных стимуляторов — лигàндов. Îднàко в присутствии естественных лигàндов чàстичные àгонисты уменьшàют степень стимуляции, тàк кàк они конкурируют с полными àгонистàми (нàпример, 5-ÍÒ) в связывàнии с рецепторàми и тàким обрàзом выполняют, по сути, функцию àнтàгонистов.

 этом контексте Eison (1990) приводит доводы в пользу общего пàтологического мехàнизмà, лежàщего в основе состояния тревоги и депрессии.  поддержку этой позиции он приводит пример àзàпиронов (буспирон, гепирон, тàндоспирон, ипсàпирон),.которые модулируют àктивность серотонинà, проявляя свой эф-

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 283

фект кàй чàстичные 5-ÍÒ1À àгонисты [25]. Îн приходит к зàключению, что с точки зрения функционàльной àктивности серотонинà (повышения или понижения тонусà системы серотонинà), эти препàрàты способны нормàлизовàть нейронную передàчу, которàя повышенà при состояниях тревоги и недостàточнà при депрессивных состояниях.

Äругие нейротрàнсмиттеры

Äругие нейротрàнсмиттерные системы тàкже игрàют определенную роль в рàзвитии депрессии, включàя γ-àминомàслямую кислоту (ÃÀÌÊ), опиоиды и в особенности дофàмин (ÄÀ).

Äофàмнн

Randrup первым выскàзàл предстàвления о роли дофàминà в формировàнии депрессии [26]. Â последнее время были получены дàнные о рàспределении больных с депрессивными рàсстройствàми нà две группы по покàзàтелю содержàния гомовàнилиновой кислоты (ÃÂÊ) в спиномозговой жидкости. Â одной группе больных этот уровень сопостàвим с тàковым у здоровых, à в другой — существенно снижен [6]. Roy и коллеги (1992) тàкже сообщили о возможном прогностическом знàчении низкого уровня содержàния ÃÂÊ в моче у больных депрессивным состоянием, которые совершили суицидàльную попытку, по срàвнению с теми, кто не проявлял суицидàльного поведения [27]. Â соответствии с более рàнними исследовàниями Muscat и др. (1992) изучàли нà животных содержàние дофàминà при воздействии незнàчительных, но длительных стрессовых фàкторов [28,29]. Èспользуя этумодель, они пришли к выводу, что àгонисты дофàминà (квинпирол, бромокриптин), нàзнàчàемые периодически, имели тàкой же эффект, что и трициклические àнтидепрессàнты. Äàлее они предположили, что периодическое нàзнàчение àгонистов дофàминà (нàпример, психостимуляторов) может окàзàться вполне àдеквàтной àнтидепрессивной терàпией

ине сопровождàться повышением толерàнтности

иформировàнием синдромà отмены. Â своем отчете Êàриг и Mann (1992) приводят возможные докàзàтельствà ролидофàминà

в рàзвитии депрессивных рàсстройств [29], включàя:

•Íизкий уровень ÃÂÊ β спиномозговой жидкости у некоторых больных депрессивными рàсстройствàми.

•Ïовышеннàя чàстотà депрессивных рàсстройств при болезни Ïàркинсонà, à тàкже у больных, принимàющих препàрàты, истощàющие зàпàсы дофàминà или àнтàгонисты дофàминà.

•Àнтидепрессивный эффект препàрàтов, которые усиливàют выделение дофàминà.

•Ñпособность рàзличных клàссов àнтидепрессàнтов и электрошокà вызывàть у животных усиление действия дофàминà.

Òеории взàимодействия при депрессии

Òеория рàзрешения

Îчевидно, что ни однà из теорий, кàсàющàяся кàкого-то одного нейромедиàторà, не объясняет всех существующих дàнных о депрессии. Â результàте были рàзрàботàны модели, учитывàющие взàимодействие двух или более медиàторных систем. Îдной из нàиболее убедительных стàлà теория рàзрешения, которàя постулирует, что снижение àктивности серотонинà в ÖÍÑ делàет возможным рàзвитие депрессивной или мàниàкàльной фàзы [30]. Ñàмо по себе это не является достàточным условием для возникновения эмоционàльных нàрушений, и только в сочетàнии с изменениями в функционàльной àктивности норàдренàлинà формируется тà или инàя фàзà àффективного рàсстройствà (понижение уровня серотонинà и снижение àктивности норàдренàлинà лежàт в основе депрессивного рàсстройствà, снижение уровня серотонинà и повышение уровня норàдренàлинà определяют возникновение мàниàкàльного состояния). Ýтà гипотезà подтверждàется следующими дàнными исследовàний, проведенных нà лàборàторных животных:

•Íедостàток 5,6-дигидрокситриптàмин (5,6, ÄÃÒ) в ядрàх серотонинергических нейронов ослàбляет процесс подàвления способности к

связывàнию β-норàдренергических рецепторов, вызывàемой действием трициклических àнтидепрессàнтов [31, 32].

•Íедостàточность 6-гидроксидофàминà, приводящàя к повреждению серотониновых нейронов в дорсàльных и вентрàльных узлàх и в локус церелеус, à тàкже блокàде усиления локомоторных реàкций нà квипàзин после нескольких электрошоков.

Òеория àдренергически — холинергического рàвновесия

 другой теории взàимодействия обосновывàется дисбàлàнс между холинергическойинорàдренергическими системàми

[33]. Ïроводящие пути центрàльной холинегической системы исходят в основном из бàзàльных ядер. Îтносительное увеличение àктивности этой системы по срàвнению с àктивностью центрàльной норàдренергической системы может игрàть существенную роль в формировàнии депрессии, тогдà кàк относительное уменьшение àктивности этой же системы может вести к формировàнию мàниàкàльного состояния. Íекоторые веществà с холиномиметическими свойствàми (нàпример, предшественники àцетилхолинà, холинергические àгонисты, ингибиторы холинэстерàзы) могут иметь клинически положительный эффект при лечении мàнии (см. рàзд. "Àльтернàтивные схемы лечения" гл. 10). Íàрушения холинергической àктивности может лежàть в основе рàсстройствà снà, возникàющем при депрессивных состояниях. Ïри нàзнàчении электросудорожной терàпии нàблюдàются следующие явления, которые соглàсуются с этой теорией:

•Óменьшение уровня содержàния àцетилхолинà в веществе головного мозгà.

•Ïовышение àктивности холинàцетилтрàнсферàзы, ферментà, игрàющего нàиболее вàжную роль в рàзложении àцетилхолинà.

•Âызывàет высвобождение àцетилхолинà в

спиномозговую жидкость.

•Ïосле серии сеàнсов формирует хàрàктерную кàртину нà электроэнцефàлогрàмме с зàмедлением ритмики, что чàще всего является следствием холинергического действия.

Òеория нескольких измерений

Ñторонники этой гипотезы описывàют три видà нейрохимических нàрушений:

•Ïричинные.

•Ôеноменологические.

•Ýпифеноменологические (возможно, положительные мàркеры состояния).

Òàк же, кàк и другие àвторы до них, Emrich и соàвторы предполàгàют, что чисто нейрохимические нàрушения не объясняют все многочисленные несоответствия и противоречия в результàтàх исследовàний с применением рàзличных стàбилизàторов нàстроения [34]. Îни выскàзывàются в пользу неустойчивости нескольких нейромедиàторных систем в рàзличных облàстях мозгà.

Îни утверждàют, что три препàрàтà—стà- билизàторà нàстроения (литий, вàльпроàт, кàрбàмàзепин) могут окàзывàть свое действие в двух рàзных зонàх головного мозгà, ответственных зà эмоционàльную регуляцию (однà отвечàет зà формировàние депрессии, другàя — мàнии). Íàрушения в этих зонàх могут быть связàны с рàзличными нейромедиàторными системàми. Ïри этом стàбилизàтор нàстроения может действовàть нà обе зоны, à однонàпрàвленные препàрàты (нàпример, гетероциклические àнтидепрессàнты) только нà одну из зон.

Òеория нàрушения системы вторичных мессенджеров

Îсновой рецепторà являются гликопротеиды, вкрàпленные в двойной слой липидов в клеточной мембрàне. Îни способны обнàруживàть минимàльные количествà определенных лигàндов (нейротрàнсмиттеров, гормонов и т.п.). Òàкое взàимодействие между рецептором и лигàн-дом происходит в рàмкàх системы клеточной трàнсдукции (энзимы, ионные кàнàльцы), которàя упрàвляет рàзличными внутриклеточными процессàми.

Èсследовàния внутриклеточной системы передàчи информàции покàзàли, что ее нàрушение, связàнное с мембрàнным рецептором и нейротрàнсмиттером (системой первичных мессенджеров), может

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 285

являться пàтогенетически вàжным в рàзвитии эмоционàльных рàсстройств [35].

 связи с этим было выскàзàно предположение, что àффективные нàрушения являются результàтом взàимных помех между основными системàми внутриклеточного преобрàзовàния информàции (àденилàт-циклàзой и системой Ñ фосфолипàзы). Òàк, депрессия может быть следствием снижения функционировàния циклических монофосфàтов, опосредующих клеточную реàкцию, при одновременном доминировàнии (àбсолютном или относительном) системы преобрàзовàния информàции с помощью иноситол трифосфàт-диàциглицеролà. Îбрàтное соотношение может быть связàно с рàзвитием мàнии.

ТЕОРИЯ ВЗАМОДЕЙСТВИЯ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ И КАТИОНОВ

Íекоторые функции клеточной мембрàны (мембрàнный потенциàл, трàнспорт моноàминов и обрàтный зàхвàт) чàстично зàвисят от мехàнизмà переносà кàтионов. Ñуществует предположение о генетическом нàрушении одного из звеньев этого мехàнизмà, которое ведет к дисфункции клеточной мембрàны, являющейся предпосылкой рàзвития àффективного рàсстройствà. Òàк, у больных с биполярным рàсстройством обнàруживàется определенное более высокое соотношение между внутриклеточным и внешним содержàнием лития, чем у здоровых людей [36,37]. Ýти дàнные позволяют говорить о роли лития в пàтогенезе и терàпии àффективных рàсстройств,

ТЕОРИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМОВ

Halberg (1968) сформулировàл понятие дисин-хронизàции циркàдных ритмов при депрессии, в то время кàк Goodwill (1982) обнàружил ускорение ритмики у больных, стрàдàющих депрессивными рàсстройствàми, a Schulz и Lund (1985) — снижение àмплитуды в этих фàзàх [38-40]. Ïримечàтельным является способность àнтидепрессàнтов менять эту ритмику, вероят-

но, путем связывàния с рецепторàми супрàхиàзмàтических ядер [41].

Ñоответствующим примером этому могут служить нàрушения режимà снà и бодрствовàния у больных депрессивными рàсстройствàми. Ñюдà входят компоненты, кàк не связàнные с фàзой быстрого движения глàз, включàя:

•Óменьшение общего времени снà.

•Óвеличение периодà зàсыпàния.

•Ñнижение порогà пробуждения.

•Óвеличение периодà бодрствовàния.

•Ðàннее утреннее пробуждение и бессонницà,

тàк и связàнные с фàзой быстрого движения глàз:

•Ñокрàщение времени переходà к фàзе быстрого движения глàз.

•Óвеличение в процессе снà чàстоты появления фàз быстрого движения глàз.

•Ïерерàспределение чàстоты этих фàз с увеличением в утренние чàсы.

Íàличие у больного трех последних компонентов свидетельствует о состоянии перевозбуждения [31].

Ïредстàвления о биологической основе сезонных àффективных рàсстройств и терàпевтического действия фототерàпии тàкже относятся к этой группе теорий. Íàпример, Skewerer и коллеги сообщили, что уровень концентрàции норàдренàлинà в плàзме крови и степень вырàженности депрессивной симптомàтики при сезонных àффективных рàсстройствàх нàходятся в обрàтно пропорционàльной зàвисимости [42]. Depue и др. в своем исследовàнии возможной роли дофàминà в пàтогенезе сезонного àффективного рàсстройствà отмечàют, что изнàчàльный уровень пролàктинà не меняется в зàвисимости от времени годà или успешно проведенного светолечения [43]. Ýтот уровень был знàчительно ниже в основной группе, чем в контрольной, следовàтельно, он может служить отличительным мàркером сезонного àффективного рàсстройствà.

Ýти результàты не исключàют возможной роли серотонинергической системы, которàя может тàкже влиять нà уровень пролàктинà. Èмеются укàзàния нà àнтидепрессивный эф-

фект тàких веществ, кàк L- триптофàн и rf-фен-флурàмин— непрямых àгонистов серотонинà [44]. Jacobsen сообщил об эйфорической, стимулирующей реàкции нà введение àгонистà серотонинà тÑÐÐ у 10 больных сезонным àффективным рàсстройством [45].  зàключение Lacoste и Wirz-Justice описàли сезонные колебàния уровня серотонинà у здоровых людей (зимой этот уровень существенно ниже, чем летом) [46].

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ТЕОРИИ

Ñ депрессией связывàют гиперсекрецию кортизолà, ослàбление реàкции гормонà ростà и пролàктинà, ослàбление реàкции тиреотропинстимулирующего гормонà, снижение секреции лютеинизирующего гормонà и нàрушения в àктивности β-эндорфинà, вàзопрессинà и кàльцитонинà.

Êàк подытожили Gold и др. (1988), острые психические и физиологические изменения при общем àдàптàционном

синдроме почти полностью идентичны нàрушениям при депрессивном рàсстройстве [47]. Îни выскàзàли предположение, что депрессию можно трàктовàть кàк вышедшую из-под обычного контроля острую генерàлизовàнную стрессовую реàкцию. Äàлее, они ссылàются нà нàрушение àктивности глюкокортикоидов, которой обычно противодействуют нейроны, продуцирующие àдрено-кортикотропный рилизинг гормон, à тàкже нейроны локус церелеус, входящие в норàдре-нергическую систему и дополнительно опо-средующие иммуносупрессию. Ýтà àктивность обычно противостоит чрезмерному или продолжительному проявлению стрессовой реàкции.

Ðàсстройство циркàдного ритмà кортизолà связывàют с дисрегуляцией по оси гипо- тàлямус—гипофиз—нàдпочечники. Äепрессия àссоциируется с утрàтой мехàнизмà обрàтной связи в регуляции секреции кортизолà, что приводит к формировàнию высокого уровня кортизолà. Òест дексàметозоновой супрессии демонстрирует связь между депрессивным рàсстройством и секрецией кортизолà. Ïриблизительно у 50% больных депрессивным рàсстройством отсутствует реàкция подàвления кортизолà. Áо-