5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

ИГК больные астмой средней тяжести, которые лечились низкими до­ зами ИГК, в 50% наблюдений дают рецидив заболевания через 10 дней и в 100% - через 50 дней (Toogood et al., 1990). С другой стороны, длитель­ ное и регулярное использование ИГК увеличивает период ремиссии за­ болевания до 10 и более лет (Вое etal, 1989).

Недостатком ИГК является сама методика введения препарата, требу­ ющая специального обучения больного. Эффект ИГК связан с задерж­ кой его активных частиц в дыхательных путях. Однако такое удержание препарата в адекватной дозе часто оказывается трудным из-за наруше­ ния техники ингаляции. Многие пациенты используют аэрозольный ин­ галятор неправильно, и плохая ингаляционная техника является главным фактором его крайне низкой эффективности (Crompton, 1982). Спейсеры и им подобные насадки для аэрозольных ингаляторов устраняют про­ блему синхронизации вдоха и освобождения дозы, уменьшают задержку препарата в гортани, увеличиваютдоставку в легкие (Newman, etal., 1984), снижают частоту и тяжесть орофарингеального кандидоза (Toogood, et al, 1981; 1984), гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую супрессию (Prachl, et al., 1987), улучшают противовоспалительную эффективность препарата. Использование спейсера рекомендуется в случае клиничес­ кой необходимости назначения антибиотиков или дополнительных СГК (Могеп, 1978). Однако полностью устранить местные побочные эффекты в виде кандидоза ротоглотки, дисфонии, спорадического кашля пока не удается. Для устранения побочных эффектов рекомендуется щадящий голосовой режим, уменьшение суточной дозы ГК (Могеп, 1978).

Более длительная задержка дыхания после вдоха может снизить отло­ жение препарата во время выдоха в ротоглотке (Newman, et al., 1982). Полоскания полости рта и горла сразу после ингаляции препарата снижают до минимума местную абсорбцию. Наблюдения показали, что 12-часовой интервал между ингаляциями ГК является достаточным для временного восстановления нормальной защитной функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности слизистой полос­ ти рта. В исследованиях с беклометазоном дипропионатом и будесонидом было показано, что разделение дневной дозы на два приема преду­ преждает развитие в ротоглотке колоний гриба рода Candida и устраняет молочницу (Toogood, etal., 1984). Пароксизмальный кашель или бронхо­ спазм, который может быть вызван ингаляцией аэрозоля, у больных свя­ зан с раздражающим эффектом пропеллентов и задержкой частиц пре­ парата в дыхательных путях, неправильной ингаляционной техникой, обострением сопутствующей инфекции дыхательных путей или недав­ но перенесенным обострением основного заболевания, после которого

261

сохраняется повышенная гиперреактивность дыхательных путей. При этом большая часть дозы выбрасывается с рефлекторным кашлем и воз­ никает ошибочное мнение о неэффективности препарата (Chim, 1987). Однако полное решение этой проблемы требует более действенных мер по устранению первичных причин —купирование сопутствующего ин­ фекционного процесса, снижение гиперреактивности бронхов, улучше­ ние мукоцилиарного клиренса. В совокупности это дает возможность до­ ставить ингалированный препарат в периферические дыхательные пути, а не осесть в трахее и крупных бронхах, где отложение частиц вызывает рефлекторный кашель и бронхоспазм.

Учитывая вышеперечисленные побочные эффекты и некоторые про­ блемы в использовании аэрозольных ГК, была предпринята попытка раз­ работки препаратов в виде сухой пудры. Для использования этой формы препарата были разработаны специальные приспособления: ротохалер, турбохалер, спинхалер, дискхалер, циклохалер. Эти приборы имеют пре­ имущества по сравнению с аэрозольным ингалятором (Selroos, et al., 1993а; Thorsoon, et al., 1993), так как активизируются дыханием за счет макси­ мальной скорости вдоха, что устраняет проблему координации вдоха с освобождением дозы препарата, при отсутствии токсического эффекта газа-вытеснителя. Кроме того, ИГК в виде сухой пудры оказывают более выраженное местное противовоспалительное действие и имеют преиму­ щества по клинической эффективности (De Graaft, et al., 1992; Lundback, 1993).

В начале 90-х годов в ВНЦ БАВ (г.Купавна, Россия) был создан глюко­ кортикостероид для ингаляции - Бенакорт. Бенакорт представляет собой микронизированный сухой порошок, вводимый с помощью индивиду­ ального ингалятора - циклохалера (отечественная конструкция), в одной дозе которого содержится 200 мкг препарата. В состав Бенакорта в каче­ стве активного вещества входит будесонид, синтезированный по методи­ ке, разработанной в ВНЦ БАВ, и оригинальный наполнитель - бензоат натрия в соотношении 1: 49. В 1992-1995 гг. Бенакорт находился на кли­ ническом изучении в клинике НИИ пульмонологии М3 РФ. Клиничес­ кие испытания показали, что применение Бенакорта у больных бронхи­ альной астмой приводит к стойкому уменьшению выраженности и час­ тоты таких симптомов заболевания, как одышка, затруднение дыхания, кашель, приступы удушья. Ингаляции Бенакорта приводят к существен­ ному снижению потребности в симпатомиметиках, дают возможность снизить поддерживающую дозу таблетированных ГК или полностью от­ менить. Клиническое улучшение сопровождается снижением гиперреак­ тивности бронхов и увеличением показателей функции внешнего дыха­

262

ния. Бенакорт обладает выраженным местным противовоспалительным действием, что подтверждено результатами фибробронхоскопического исследования, анализом цитограммы бронхоальвеолярной жидкости и морфометрией бронхобиопсий. Препарат эффективно используется для первоочередной терапии легкой астмы, для лечения больных со средней степенью тяжести заболевания и тяжелой формой бронхиальной астмы. Длительное применение Бенакорта в суточной дозе 800-1000 мкг не вы­ зывает подавления функции надпочечников и не приводит к развитию грибкового поражения слизистой оболочки бронхов. Препарат обладает хорошей переносимостью. Проведенные сравнительные исследования Бе­ накорта, Пульмикорта и Бекломета показали, что отечественный препа­ рат не уступает по клинической эффективности зарубежным аналогам (Молостова, 1992; Суточникова, 1995; 1996).

Заключение

Исходя из знаний патогенеза БА и сути патологического процесса в бронхах, доказано, что ИГК являются в настоящее время наиболее эф­ фективными противовоспалительными средствами для лечения астмы и имеют определенные преимущества перед СГК.

Установлено, что ИГК являются безопасными и эффективными сред­ ствами при поддерживающей терапии астмы, но не эффективны при ос­ трой тяжелой БА (астматический статус). В литературе существуют про­ тиворечивые сведения в отношении степени тяжести заболевания, при которой следует назначать ИГК. Предметом обсуждения остаются выбор оптимальной индивидуальной суточной дозы ИГК и длительность при­ менения препарата. Существуют лишь единичные публикации о возмож­ ных побочных эффектах при длительном регулярном применении высо­ ких доз ИГК.

Объективное измерение показателей легочной функции, ежеднев­ ный мониторинг домашней пикфлоуметрии являются определяющими при назначении и выборе дозы ИГК.

Правильная ингаляционная техника составляет 50% успеха при лече­ нии больных БА, что требует разработки и внедрения в повседневную практику методов правильного использования ингаляционных устройств для достижения максимальной эффективности действия ИГК.

263

ЛИТЕРАТУРА

Кахановский И.М., Соломатин А. С. Беклометазона дипропионат, будесонид и флунизолид в лечении бронхиальной астмы (обзор литературы и собственные исследования). Тер.архив 3:34-38, 1995.

Ландышев Ю. С., Мищук В.П. Суточные ритмы уровня АКТГ, кортизола и 17-оксикор- тикостероидов у больных бронхиальной астмой. Тер. архив 3 : 12-15, 1994.

Молостова Т.Н. Применение отечественного ингаляционного глюкокортикоида Будесонида в лечении больных бронхиальной астмой. Диссерт. на соискание ученой степени канд. мед. наук. Москва, 1992.

Палеев Н.Р., Ильченко В.А., Голиков П.П., Стоцкая Т.В. и соавт. Индивидуальная чувст­ вительность больных к глюкокортикоидам и гормонорезистентность при бронхиальной астме. Тер.архив 12:56-60, 1994.

Суточникова О.А., Черняк А.В., Дмитров Е.В., Чучалин А.Г. Противовоспалительная эф­ фективность отечественного иналяционного кортикостероида Будесонида. Пульмоноло­ гия 3:46-49, Москва, 1995.

Суточникова О.А., Самсонова М.В., Черняк А.В., Черняев А.Л., Чучалин А.Г. Влияние оте­ чественного ингаляционного глюкокортикостероида будесонида на воспаление и гипер­ реактивность бронхов при длительном лечении больных бронхиальной астмой. Тер.архив 3:48 - 50,1996.

Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. Тер.архив 3:3-8,1994. ШимбахХ., Кнаппе Г. Гормонотерапия. Медицина. 1988.

Agertoft L., Pedersen S. Importance of the inhalation device on the effect of budesonide. Arch.Dis.Child. 69:130-133, 1993.

Ali N.J.,Capewel S., and Ward M.J. Bone turnover during high dose inhaled corticosteroid therapy. Thorax 46:160-64, 1991.

Anderson P., Ryrfeldt A. Biotransformation of the topical glucocorticoids budesonid and beclomethason 17-alpha, 21-dipropionate in human liver and lung homogenate. J.Pharmacol. 36:763-5, 1984.

Balfour - Lynn.L. Gijwth retardation in asthmatic children treated with inhaled beclomethasone dipropionate. Lancet 1:475, 1988.

BergnerA., BergnerRK. The international concensus report on diagnosis and treatment ofasthma: a call to action for US practitioners. Clin. Therapeutics. 16(4):694-706; discussion 693, Jul-Aug. 1994

Bisgard H., Pedersen S., Damkjaer Nielsen М., Osterballe O. Adrenal function in asthmatic children treated with inhaled budesonide. Acta Paediatrica Scandinavica. 80:213-17,1991.

Boe J. et al. Comparison ofdose-response effects of inhaled beclomethasone dipropionate and budesonide in management of asthma. Allergy 44:349, 1989.

Boe J., Bakke PP, Rodolen T, Skovlund T, el al. High-dose inhaled steroid in asthmatics: moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Eur.Respir. J. 7:2179-2184, 1994.

Bogacka £., Malolepszy J., Suchnicka R., Dawidikl. Intolerance to hydrocortisone in two patients with bronchial asthma. Pneumonologia I Alergologia Polska. 62(1-2):103-105, 1994.

Borson D.B., Gruenert D. C. Glucocorticoids induce neutral endopeptidase in transformed human tracheal epithelial cells. Am.J.Physiol. 260:83-89, 1991.

Brattsand R., Thalen A., Roempke K.,Kallstrom L., Gruvstad E. Development of new glucocorticoids with a very high ratio between topical and systemic activines. Eur.J.Respir.Dis. 63(Suppl 122:62-73) 1982.

Brokbank W., BrebnerH., Pengelly C.D.R. Chronic asthma treated with aerosol hydrocortisone. Lancet ii:807,1956.

264

Broide J.,Soferman R., Kivity S., GolanderA., Dicksteirt G., etal. Low-dose adrenocorticotropin test impaired adrenal function in patients taking inhaled corticosteroids. J. Clin. Endocrinol. & Metab. 80(4): 1243-1246, 1995.

Brown P.H., Blundell G., Greening A.P., Crompton G.K. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis supression in asthmatics inhaling high dose corticosteroids. Respir.Med. 85:501-10, 1991.

Burke C., Power C.K., NorrisA., CondesA., SchmekelB. etal. Lung function immunopathological changes after inhaled corticosteroid therapy in asthma. Eur.Respir.J. 5:73-9, 1992.

Chaplin M.D., Cooper W.C., Segre E.J., Oren J., Jones R.E. Nerenberg C. Correlation of flunisolide plasma levels to eosinopenic response in humans. J.Allergy Clin.Immunol. 65:445-53, 1980.

Chaplin M.D., Rooks W., Swenson E.W.,Cooper W.E., Nerenberg C., Chee N.L. Flunisolide metabolism and dynamics of a metabolite. Clin.Pharmacol.Ther. 27:402-13, 1980.

Chim C.S. Inhalation aids of metered dose inhalers. Chest 91:315, 1987.

Clark T.J.H. Effect ofbeclomethasone dipropionate delivered by aerosol in patients with asthma. Lancet i:1361-4, 1972.

Clissold S.P., Heel R.C. Budesonide: a preliminary review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy in asthma and rhinitis. Drugs 28:485-518, 1984.

Cox G., Ohtoshi Т., Vancheri C., Denburh J.A., Dolovich J. etal. Promotion ofeosinophil survival by human bronchial epithelial cells and its modulation by steroids. Am.J.Respir.Cell and Molecular Biology 4:525-31, 1991.

Crompton G.K. Problems patients have using pressurized aerosol inhalers. Eur.J.Respir.Dis. 119(Suppl:101-4), 1982.

Dahl R., Ullman A. Efficacy of inhaled corticosteroids. Asthma Management Topic for the 90s. A Symposium Report. Clinical Vision ltd. Second edition. 18-23, 1994.

Dechatean GSMJE, Zuidema J.,Merkus H.M. The in vitro and in vivo effect of a new nonhalogenated corticosteroid - budesonide-aerosol on human ciliary epithelial function. Allergy 41:260-5,1986.

De Graaft C.S., van den Bergh J.A.H.M., de BreeA.F., Stallaert R.A.L.M., PrinsJ., van LierA.A.

A double blind clinical comparison of budesonide and beclomethasone dipropionate (BDP) given as dry powder formulations in asthma. Eur.Respir.J. 5(Suppl 15):359s, 1992.

Evans P.M., O’Connor B.J., Fuller R.W., Chung K.F., Barnes P.J. Effect of inhaled budesonide on eosinophil density in asthma. British J.Clin.Pharmacol. 31:616P, 1991.

Evans PM.,O’Connor BJ., Fuller R W , Barnes PJ., Chung KF. Effect of inhaled corticosteroids on peripherial blood eosinophil conts and density profiles in asthma. J. Allergy & Clin. Immunol. 91(2):643-650.1993.

Fitzsimons R , Greenberger P.A., and Patterson R. Outcome of pregnancy in vomen requiring corticosteroids fore severe asthma. J.Allergy Clin.Immunol. 78:349; 1986.

Frank A., and Dash C.H. Inhaled beclomethasone dipropionate in acute infections of the respiratiry tract. Respiration 48:122, 1985.

Fuller R. W., Kelsey C.R., Cole P.J., Dollery С.Т., Mac Dermot J. Dexamethasone inhibits the production ofthromboxane B-2 and leukotriene B-4 by human alveolarand peritoneal macrophages in culture. Clin.Sci. 67:653-6, 1984.

Global Initiative for ASTHMA. NATIONAL INSTITUTE of HEALTH. National Heart, Lung and Blood Institute. Publication Number 95-3659. Junuary, 1995.

Haahtela Т., Jarvinen М., Kava Т., Kiviranta K., et al. Effect ofreducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. New Engl.J. of Medicine. 331(11):700-705,1994.

Harding S.M. The human pharmacology offluticasone propionate. Respir.Med. 84(Suppl A):2529, 1990.

Horton D.J., Spector S.L. Clinical pulmonary tuberculosis in asthmatic patient using a steroid aerosol. Chest 71:540, 1977.

265

Janson-Bjerklie S., Fahy J., Geaghan S., GoIdenJ. Disappearance of eosinophils from bronchoalveolar lavage fluid after patient education and high-dose inhaled corticosteroids: a case report. Heart & Lung. 22(3):235-238,1993.

Jennings B.H., Andersson K-E., Johansson S-A. Assessment of the systemic effects of inhaled glucocorticosteroids: the influence of blood sampling technique and frequency on plasma cortisol and leucocytes. Eur.J.Clin.Pharmacol. 39:127-31, 1990.

Jennings B.H., Andersson K-E., Johansson S-A. Assessment of systemic effects of inhaled glucocorticosteroids: comparison of the effects of inhaled budesonide and oral prednisolone on adrenal function and markers of bone turnover. Eur.J.Clin.Pharmacol. 40:77-82, 1991a.

Jennings B.H., Andersson K-E., Johansson S-A. The assessment ofthe systemic effects ofinhaled glucocorticosteroids. The effects of inhaled budesonide with oral prednisolone of calcium metabolism. Eur.J.Clin.Pharmacol. 41:11-16, 1991b.

Johansson S.A., Andersson K.E., Brattsand R., Gruvstad E., Hedner P. Topical and systemic glucocorticoid potenties of budesonide and beclomethasone dipropionate in man. Eur.J.Respir.Dis.63(Suppl 122:74-82), 1982.

Juniper E.F., Kline P.A., Vanzieleghem M.A., Hargreave F.E. Reduction of budesonide after a year on increased use: a randomized controlled trial to evaluate whether improvements in airway responsiveness and clinical asthma are maintained. J.Allergy Clin.Immunol. 87:483-9,1991.

Kewley G.D. Possible association between beclomethasone dipropionate aerosole and cataracts. Aust.Paediatr.J. 16:117, 1980.

Laitinen A. Bronchial biopsies in the assessment of asthma and its treatment. Asthma Management. Topics for the 90s. A Symposium Report. Clinical Vision Ltd. Second edition. 1417, 1994.

Laitinen L.A., Laitinen A., Heino М., Haahtela T. Eosinophilic airway inflammation during exacerbation ofasthma and its treatment with inhaled corticosteroid. Am.Rev.Respir.Dis. 143:423-

inhaled corticosteroid, budesonide, in newly diagnosed asthmatic patients (abstract). Enr.Respir.J. 4(Suppl 14):342S, 1991b.

Langlands J.H., Me Neill R.S. Hydrocortisone by inhalation. Effects on lung function in bronchial asthma. Lancet ii:404-6, 1960.

Laursen L.C., et al. Fiberotic bronchoscopy and bronchial mucosal biopsies in asthmatics undergoing long-term high-dose budesonide aerosol treatment. Allergy 43:284, 1988.

Lee P.S., Camplell L.M., Watson D.G., Venables Т., Parry - Billings K.S. et al. Budesonide Turbohaler onse daily in mild asthma. Abstract. Thorax 46:769P, 1991.

Lndback B., Alexander М., DayJ., Hebert J., HolzerR., etal. Evaluation offlticasone propionate (500 micrograms day-1) administered either as dry powder via a Diskhaler inhaler or pressurized inhaler and compared with beclomethasone dipropionate (1000 micrograms day-1) administered by pressurized inhaler. Respir. Med. 87(8):609-620, 1993.

Lundgren R., et al. Morphological studies of bronchial biopsies from asthmatics before and after ten years of treatment with inhaled steroids. Eur.Respir.J. 1:883, 1988.

Lundgren R. Scanning electron microscope studies of bronchial mucosa before and during treatment with beclomethasone dipropionate inhalation. Scand.J.Respir.Dis. 57(Suppl 101:17987), 1977.

MorenF. Drug deposition of pressurized inhalation aerosols I. Int.J.Pharm. 1:205-12,1978. Morrow-Brown H., Storey G., George W.H.S. Beclomethasone dipropionate: a new steroid aerosol

for the treatment of allergic asthma. Br.Med.J. 1:585-90,1972.

266

Nadasaka Y., FujitaE., OkawaK., Tanaka A., etal. Effect of inhaled steroid on bone metabolism in the treatment ofbronchial asthma. Arerugi - Japanese J. ofAllergology. 43(12): 1398 - 404,1994.

Nassif E., et al. Extrapulmonary effects of maintenance corticosteroid with altemate-day prednisone and inhaled beclomethasone in children with chronic asthma. N.Engl.J.Med. 304:71,

Phillips G.H. Structure - activity relationships of topically active steroids: the selection of fluticasone propionate. Respir.Med. 84(Suppl A):19-23,1990.

Prahl P. Adrenocortical suppression following treatment with beclomethasone and budesonide. Clin.Experiment.Allergy 21:145-6, 1991.

Prahl P., Jensen T. Degreased adrenocortical supression utilizing the Nebuhaler for inhalation of steroid aerosols. Clin.Allergy 17:393-8, 1987.

Reed C.E. Aerosol steroids as primary treatment of mild asthma. Editorial. N.Engl.J.Med. 325:425-26, 1991.

RyrfeldtA., Andersson P., EdsbackerS., Tonnesson М., Davies D.,Panwels R. Pharmacokinetics and metabolism ofbudesonide, a selective glucocorticoid. Eur.Respir.Dis.63(Suppl 122:86-95), 1982.

Schatz M. and Patterson R. Tuberculosis and isoniazid in steroid-treated asthmatic patients. Ann.Intern.Med. 85:129, 1976.

Schurmeyer Т.Н., Tsokos G.C., Avgerinos P.C. et al. Pituitary-adrenal responsiveness to corticotropin-releasing hormone in patients receiving chronic, alternate day glucocorticoid therapy. J.Clin.Endocrinol.Metab. 61:22-7, 1985.

SelroosO., BackmanR.,LofroosA.B.,NiemistoM.,PietinahloA.,Aikas G., RiskaH. Pulmicort Turbuhaler treatment is associated with a significantly reduced frequency of local side-effects compared to steroid MDIs with spacer. Allergy 48:(Suppl 15):98, 1993a.

Selroos O., Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic a metered dose inhaler and dry powder inhaler. Thorax 46:891-94, 1991.

Selroos O. Maintenance treatment in chronic asthma. Asthma Management. Topics for the 90s. A Symposium Report. Clinical Vision Ltd. Second edition. 24-26, 1994.

Sterk P. Effects of therapy on bronchial hyperresponsiveness. Asthma Management.Topics for the 90s.A Symposium Report.Clinical Vision Ltd.Second edition. 13-14, 1994.

Svendsen U.G. Fluticasone propionate (a new inhaled steroid): clinical developments in mild to moderate adult asthmatics. Eur.Respir.J. 3(Suppl 10); 250s:S924 (Abstract), 1990.

Tarlo S., Broder I. et al. Six-month double-blind, controlled trial of high dose, concentrated beclomethasone dipropionate in the treatment ofsevere chronic asthma. Chest 93:988-1002,1988.

TaylorA.L., Fishman L.M. Corticotropin-releasing hormone. N.Engl.J.Med. 319:213-22,1988. ThorsoonL., Edsbacker S., Conradson T.B. Lung deposition ofbudesonide from Turbuhaler is

twice that from a pressurized metered dose inhaler (pMDI). Thorax. 48:434, 1993.

82. Toogood J.H. et al. A study of mechanism of the asthmatic action of inhaled budesonide. J.Allergy Clin.Immunol. 85:872,1990.

Toogood J.H. Concentrated aerosol formulations in asthma. Lancet 2:790,1983.

Toogood J.H. Complications of topical steroid therapyforasthma. Am.Rev.Respir,Dis. 141:8996, 1990.

Toogood J.H. et al. Candidiasis and dysphonia complicating beclomethasone treatment of asthma. J.Allergy Clin.Immunol. 65:145-53, 1980.

267

Toogood J.H. et al. Dosing regimen of budesonide and occurrence of oropharyngeal complications. Eur.Respir.Dis. 65:35, 1984.

Toogood J.H. etal. Effects of dose and dosing schedule of inhaled budesonide on bone turnover. J.Allergy Clin.Immunol. 88:572, 1991.

Toogood J.H. et al. Risk of posterior subcapsular cataracts (PSC) during oral and inhaled steroid therapy for asthma. Clin.Invest.Med. 15(Suppl 10):A6, 1992.

Toogood J.H. et al. Use of spacers to facilitate inhaled corticosteroid treatment of asthma. Am.Rev.Respir.Dis. 129:723-9, 1984.

Toogood J.H., Baskerville J. and Johansson S.A. Factors accounting for steroid resistance in chronic asthma. Chest 88(1):529,1985.

Toogood J.H., Baskerville J.C., Jennings B., Lefcoe N.M., Johansson S.A. Influence of dosing frequency and schedule on the response of chronic asthmatics to the aerosol steroid, budesonide. J.Allergy Clin.Immunol. 70:288-98, 1992.

ToogoodJ.H., CrillyR.G., Jones G.,NadeanJ., Wells G.A. Effect ofhigh-dose inhaled budesonide on calcium and phosphate metabolism and the risk ofosteoporosis. Am.Rev.Respir.Dis. 138:57-61, 1988.

Toogood J.H., Lefcoe N.M., Haines D.S.M. et al. A graded dose assessment of the efficacy of beclomethasone dipropionate aerosol for severe chronic asthma. J.Allergy Clin.Immunol. 59:298308, 1977.

Toogood J.H., Lefcoe N.M., Haines D.S.M. et al. Minimum dose requirements of steroiddependent asthmatic patients for aerosol beclomethasone and oral prednisolone. J.Allergy Clin. Immunol. 61:355-64, 1978.

Toogood J.H., Jennings B., Baskerville J., Lefcoe N., Newhonse M. Assessment of a device for reducing oropharyngeal complications during beclomethasone treatment of asthma. Am.Rev.Respir.Dis. 123:113-4,1981.

Van Essen-Zandvliet E. Early intervention with inhaled corticosteroids in asthma. Asthma Management.Topics for the 90s. A Symposium Report.Clinical Vision Ltd.Second edition. 27-35, 1994.

Vaz R., Senior B., Morris М., Binkiewich A. Adrenal effects ofbeclomethasone inhalation therapy in asthmatic children. J.Pediatr. 100:660-2, 1982.

VengeP., DahlR., Karlstroom R., Pedersen B., Peterson G.G.B. Eosinophil and neutrophil activity in asthma in a one-year double blind trial with theophylline and two doses of inhaled budesonide. Abstract. J.Allergy Clin.Immunol. 89:190, 1992.

WilliamsA.J., BaghatM.S., Stableforth D.E., Cayton R.M., Shenio P.M., SkinnerC. Dysphonia caused by inhaled steroids: recognition of characteristic laryngeal abnormality. Thorax 38:813-21, 1983.

Wolthers O.D., Pedersen S. Controled study of linear growth in asthmatics children during treatment with inhaled glucocorticoids. Pediatr.89:839-42,1992.

Wolthers O.D., Pedersen S. Growth of asthmatic children during treatment with budesonide: a double-blind trial. British Med.J.303:163-5, 1991.

Wong J., Black P. Acute adrenal in sufficiency associated with high dose inhaled steroids. Correspondence.Brit.Med.J. 304:1415, 1992.

WoolcochA.J., YanK. and Salome C.M. Effect oftherapy on bronchial hyperresponsiveness in the long-term management of asthma. Clin.Allergy 18:65,1988.

Wya H.R., Washek J., Weinberger М., Sherman B. Effects of inhaled beclomethasone dipropionate and alternate-day prednisolone on pituitary-adrenal function in children with chronic asthma. N.Engl.J.Med. 299:1387-92, 1978.

268

А.С. Соколов, С.Я. Скачилова, Н.И. Покудин, В.М. Павлов, Л.В. Кисляк

Селективные бета-2-агонисты адренергических рецепторов

Бета-адренергическая регуляция гладкомышечной мускулатуры бронхов

Нарушение проходимости бронхов при бронхиальной астме (БА) в зна­

чительной мере зависит от тонуса гладкой мускулатуры, регуляция кото­ рого опосредуется различными видами рецепторов. Бронхоконстрикция или бронходилатация является интегральным ответом, в формировании которого принимают участие различные виды рецепторов, локализован­ ных в стенке бронхов (альфа-адренергические, бета-адренергические, М- холинергические, гистаминергические, гидрокситриптаминергические и др.) (Cobum et al., 1990).

По современным представлениям, начальным звеном в цепи событий, приводящих к специфическому ответу клетки, является взаимодействие биологически активного вещества (лиганда) с его рецептором. При свя­ зывании рецепторов с их агонистами развиваются физиологические или фармакологические клеточные реакции. В отличие от агонистов антаго­ нисты, связываясь с рецепторами, не вызывают физиологического или фармакологического ответа, но могут блокировать эффекты агонистов.

Использование агонистов адренорецепторов, наряду с неспецифичес­ кими ингибиторами фосфодиэстераз, холинолитиками, стабилизаторами мембраны тучных клеток и стероидными гормонами, является одним из основных средств лечения БА (Barnes, 1991).

269

Известно, что в гладких мышцах бронхов адренорецепторы делятся на несколько пулов. Наиболее полно охарактеризованы альфа- и бета-адре- норецепторы. В настоящее время среди них идентифицированы субпо­ пуляции: альфа-1-, альфа-2-, бета-1-, бета-2-, бета-3-, альфа-1а -, альфа- 1в-, альфа1с -, альфа-2а-, альфа-2в-адренорецепторов (Орлов и др., 1992). Стимуляция адренорецепторов осуществляется эндогенными или экзоген­ ными лигандами (норадреналином, высвобождающимся из нервных окон­ чаний парасимпатической нервной системы, изадрином, алупентом , ад­ реналином, секретируемым надпочечниками и циркулирующим в крови, и другими).

Содержание альфа-адренорецепторов в клетках гладкой мускулатуры воздухопроводящих путей относительно невелико, а содержание бета-1- и бета-2-адренорецепторов у большинства исследованных животных, за ис­ ключением кролика, варьирует в пределах 4:96 - 20:80 (Douglas. 1990).

Стимуляция альфа-адренергических рецепторов приводит к сокраще­ нию гладкомышечных клеток (ГМК) кровеносных сосудов и мелких брон­ хиол (альфа-1-), увеличению секреции воды серозными клетками подслизистых желез, увеличению выброса гистамина тучными клетками, сниже­ нию эффективности парасимпатической иннервации на уровне альфа-2- адренорецепторов пресинаптической мембраны (Harrison et al., 1991).

Стимуляция бета-адренорецепторов вызывает расслабление ГМК воз­ духопроводящих путей, возрастающее по мере уменьшения диаметра брон­ хов (бета-2-), увеличение секреции слизи клетками эпителия подслизистых желез и секреции воды клетками реснитчатого эпителия (бета-1-, бета- 2-), стимуляцию выброса фактора релаксации гладкомышечных клеток бронхиол из клеток эпителия, стимуляцию секреции липидов Кларк-клет- ками мелких бронхиол и сурфактанта - альвеоцитами 2-го типа, сниже­ ние эффективности парасимпатической иннервации на уровне бета-адре­ норецепторов и холинергических ганглиев и постсинаптической мембра­ ны, снижение выброса гистамина тучными клетками (бета-2-) (Chung et al., 1989).

Учитывая, что основной тканью-мишенью адренергической регуляции в легких являются ГМК воздухопроводящих путей, приведем последова­ тельность и взаимодействие нейрофизиологических и биохимическэ со­ бытий на клеточном уровне, приводящих к бронхоконстрикции и бронходилатации.

Известно, что гладкомышечная клетка бронхов располагает богатым спе­ ктром тканеспецифического рецепторного аппарата, способного адекват­ но реагировать на гормональный статус организма. Однако, в силу узкой тематической направленности, нас будет интересовать, во-первых, бета-

270