5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

Saavedra-Delgado A.M., Mathews K.P., Pan P.M. et al. Dose-response studies of the suppression ofwhole blood histamine and basophil counts by prednisone. J. Allergy. 1980, 66 (6): 464-471.

Samuelson IV.М., Davies A.O. Hydrocortisone-induced reversal of beta-adrenergic receptor uncoupling. Am. Rev. Respir. Dis. 1984, 130:1023-1026.

Sasaki H., Sekizawa K. Clinical strategy of chronic obstructive pulmonary disease in the elderly (abstract). Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1993, 30 (12): 999-1004.

Schaffner A. Therapeutic concentrations of glucocorticoids suppress the antimicrobial activity of human macrophages without impairing their responsiveness to gamme interferon. J. Clin. Invest. 1985, 76(5): 1755-1764.

Schalkwiik C., Vervoordeldonk М., PfeilschifterJ. et al. Cytokineand forskolin-induced synthesis of group 2 phospholipase A2 and prostaglandin E2 in rat mesangial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991,108 (1): 46-52.

Schleimer R.P., Lichtenstein L.M., Gillespie E. Inhibition of basophil histamine release by antiinflammatory steroids. Nature. 1981, 292:454-455.

Schleimer R.P., Davidson D.A., Peters S.P., Lichtenstein L.M. Inhibition of basophil leukotriene release by antiinflammatory steroids. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1985, 77 (1-2): 241-243.

Schleimer R.P. The mechanisms of antiinflammatory steroid action in allergic diseases. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25: 381-412.

Schleimer R.P., Rutledge B.K. Inhibition of the attachment of PMNs to vascular endothelial cells by dexamethasone. FASEB J. 1985, 44 (4): 1185.

Schleimer R.P., Undem B.J., Meeker S. et al. Dexamethasone inhibits the antigen-induced contractile activity and release of inflammatory mediators in isolated quinea pig lung tissue. Am. Rev. Respir. Dis. 1987,135 (3): 562-566.

Schleimer R.P. Glucocorticosteroids: their mechanisms of action and use in allergic diseases. In Allergy Principles and Practice. Edited by E.Meddleton, C.E. Reed, E.F. Ellis, N.F. Adkinson, J.W. Yunginger. 3-rd. Ed. Washington DC: Mosby, 1988: 739-765.

Schleimer R.P., Derse C.P., Friedman B. etal. Regulation of human basophil mediator release by cytokines. 1.Interaction with antiinflamatory steroids. J. Immunol. 1989,143 (4): 1310-1317.

Schleimer R.P. Effects of glucocorticosteroids on inflammatory cells relevant to their therapeutic applications in asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1990,141 (2 Pt 2): 59-69.

Schmidt J., Fleissner S., HeimannWeitschat I. et al. Effect of corticosteroids, cyclosporin A, and methotrexate on cytokine release from monocytes and T-cells subsets. Immunopharmacology. 1994, 27(3): 173-179.

Schmidt J., Fleissner S., Heimann-Weitschat I. et al. The effect of different corticosteroids and cyclospocrin A on interleukin-4 and interleukin-5 release from murine TH2-type T cells. Eur. J. Pharmacol. 1994, 260 (2-3): 247-250.

Schmidt T.J., Litwack G. Activation of the glucocorticoid-receptor complex. Phys. Rev. 1982,62 (4 Pt 1): 1131-1192.

ShimuraS., Sasaki Т., Sasaki H., Takishima T. The mechanism ofglucocorticoid inhibitory tracheal glands (abstract). Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 137: A6.

Shiota Y., Sato Т., Ono T. Serum levels ofsoluble CD25 (soluble interleukin 2 receptor) in asthmatic patients (abstract). Arerugi. 1993, 42 (8): 914-919.

Shiota Y., Sato Т., Ono T. Serum levelsofsoluble ICAM-1 in asthmatic patients (abstract). Arerugi. 1993,42(12): 1782-1787.

Shmushkovich B.I., Chernyak A. V., Lebedin Y.S., Chuchalin A.G. Inhaled steroid “inhacort” in treatment ofasthmatic patients with different status ofsteroid dependence. In 1-st Slovenian Congress ofPneumology, 9-th ALPS-ADRIA-PANNONIA Congress of Pneumology. Book ofAbstracts. Bled, 1996: 88.

251

SotomayorH., BadierM., VervloetD., OrehekJ. Seasonal increase ofcaibachol airway responsiveness in patients allergic to grass pollen. Am. Rev. Respir. Dis. 1984,130 (1): 56-58.

Spiegelberg H.L., O’Connor R.D., Simon R.A., Mathison D.A. Lymphocytes and immunoglobulin E Fc receptos in patients with atopic disorders. J. Clin. Invest. 1979, 64 (3): 714-720.

Stevens D.A., Barnes P.J., Adcock I.M. Beta-Agonists inhibit DNA binding of glucocorticoid receptors in human pulmonary and bronchial epitelial cells (abstract). Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995,151: 195A.

Svensjo E., Roempke K. Time-dependent inhibition of bradykininand histamine-induced microvascular permeability increase by local glucocorticoid treatment. Prog. Respir. Res. 1985, 19: 173-180.

TakahashiK., Kotoh N.. Soda R. etal. Usefulnessofinhaled steroids in steroid-dependent intractable asthma-eguivalent dose oforal steroid to inhaled steroid (abstract). Arerugi. 1994, 43 (9): 1163-1171.

Taskar V.S., MahashurA.A., John P.J. etal. Anti-inflammatory action ofsteroid inhalers. J. Assoc. Physicians India. 1993, 41 (5): 281-283.

Traser C.M., Venter J.C. The synthesis of beta-adrenergic receptors in. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1980, 94 (1): 390-397.

Uede Т., Hirata F., Hiroshima М., lshizflka K. Modulation of the biologic activities of the IgEbinding factors. 1. Identification of glucosylation-inhibiting factor as a fragment of lipomodulin. J. Immunol. 1983, 130 (2): 878-884.

van-de-Stolpe A., Catdenhoven E., Raaijmakers J.A. etal. Glucocorticoid-mediated repression of intercellular adhesion molecule-1 expression in human monocytic and bronchial epithelial cell lines. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993, 8 (3): 340-347.

Venge P. Eosinophil activity in bronchial asthma. Allergy Proc. 1994, 15 (3): 139-141.

Voetberg B.J., Garvy B.A., Mayer H.K. et al. Apoptosis accompanies a change in the phenotypic distribution and functional capacity of murine bone marrow В-cells chronically exposed to prednisolone. Clin. Immunol. Immunopathol. 1994, 71 (2): E190-E198.

Wang J.H., Trigg C.J., Devalia J.L. et al. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on expression of proinflammatory cytokines and activated eosinophils in the bronchial epithelium of patients with mild asthma. J. Allergy. 1994, 94 (6 Pt 1): 1025-1034.

Wempe J.B., Tammeling E.P., Koeter G.H. et al. Blood eosinophil numbers and activity during 24 hours: effects of treatment with budesonide and bambuterol. J. Allergy. 1992, 90 (5): 757-765.

Werb Z. Biochemical actions ofglucocorticoids on macrophages in culture. Specific inhibition of elastase, collagenase, and plasminogen activator sectetion and effects on other metabolic functions. J. Exp. Med. 1978, 147 (6): 1695-1712.

Whyte M.K., Choudry N.B., IndP.W. Bronchial hyperresponsiveness in patients recovering from acute severe asthma. Respir. Med. 1993, 87 (1): 29-35.

WihlJ.A. Topical corticosteroids and nasal reactivity. Eur. J. Respir. Dis. (Suppl.). 1982,122: 205-

210.

Wikstrom A.C., Вакке O., OkredS. etal. Intracellular localisation of the glucocorticoid receptpr: evidence for cytoplasmic and nuclear localisation. Endocrinology. 1987,120:1232-1242.

Wilson J.W ., Djukanovic R., Howarth P.H. et al. Inhaled beclomethasone dipropionate downregulates airway lymphocyte activation in atopic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149(1): 86-90.

Wong C.S., Wamedna I., PavordI.D.et al. Effect ofregular terbutaline and budesonide on branch ial reactivity to allergen challenge. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994,150:1268-1278.

Woolley M.J., Denburg J.A., Ellis R. et al. Allergen-induced changes in bone marrow progenitors and airway responsiveness in dogs and the effect of inhaled budesonide on these parameters. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1994,11 (5): 600-606.195 Yamagishi М., Tanaka H., Yokogawa K. et al.

High dose steroid inhalation therapy using a large spacer: laboratory and clinical study on usefulness of the 4-puffs/inhalation method (abstract). Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1993, 31 (10): 1235-1244.

252

Yang-Yen H.F., ChambardJ.C., Sun Y.L. etal. Transcriptional interference between c-Jun and the glucocorticoid receptor: mutual inhibition of DNA binding due to direct protein-protein interaction. Cell. 1990, 62(6): 1205-1215.

Yodoi J., Hiroshima М., Ishizaka K. Lymphocytes bearing Fc receptors for IgE. 6. Suppressive effect of glucocorticoids on the expression of Fc epsilon receptors and glycosylation of IgE-binding factors. J. Immunol. 1981,127 (2): 471-476.

Yodoi J., Hiroshima М., Hirata F. et al. Lymphocytes bearing Fc receptors for IgE. 7. Possible participation of phospholipase A2 in the glycosylation of the IgE-binding factors. J. Immunol. 1981, 127 (2): 476-482.

Zimmerman B., Enanderl., Zimmerman R., Ahlstedt S. Asthma in children less than 5 years of age: eosinophils and serum levels ofeosinophil proteins ECP and EPX in relation to atopy and symptoms. Clin. Exp. Allergy. 1994, 24 (2): 149-155.

ZitnikR.J., WhitingN.L., EliasJ.A. Glucocorticoid inhibition ofinterleukin-1-inducedinterleukin- 6 production by human lung fibroblasts: evidence for transcriptional and post-transcriptional regulatory mechanisms. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1994,10 (6): 643-650.

253

О.А. Суточникова

27

Ингаляционные

глюкокортикостероиды при лечении больных бронхиальной астмой

Бронхиальная астма (БА) - это хроническое персистирующее воспа­

лительное заболевание дыхательных путей, в котором участвуют различ­ ные виды клеток, ведущая роль среди которых принадлежит тучным клет­ кам, эозинофилам и Т-лимфоцитам. Это воспаление определяет разви­ тие клинических симптомов, обычно связанных с распространенной, но не постоянной обструкцией дыхательных путей. Такая обструкция но­ сит обратимый характер, спонтанно или под влиянием терапии, сопро­ вождается повышением чувствительности дыхательных путей к различ­ ным внешним раздражителям (Global Initiative for Asthma. National Heart, Lung and Blood Institute. Publication Number 95 - 3659. Junuary 1995).

Основной целью лечения при БА является улучшение качества жиз­ ни больного за счет предотвращения обострений, обеспечения нор­ мальной функции легких, поддержания нормального уровня физичес­ кой активности, исключения побочного действия лекарственных средств, применяющихся при лечении БА (National Hart, Lung & Blood Institute, National Institutes of Health. International Consensus Report on diagnosis and management of asthma / / Eur Respir J. - 1992.). Исходя из ведущей роли воспаления в патогенезе БА, лечение предусматривает использование про­ тивовоспалительных средств, наиболее эффективными из которых явля­ ются глюкокортикостероиды (ГК), уменьшающие сосудистую проница­

254

емость, предотвращающие отек бронхиальной стенки, снижающие вы­ ход эффекторных клеток воспаления в бронхоальвеолярное простран­ ство и блокирующие выработку медиаторов воспаления из эффектор­ ных клеток (Чучалин,1994; Bergner, 1994; Fuller et al., 1984).

Более 40 лет системные глюкокортикостероиды(СГК) используются для лечения БА(Саггуег etal., 1950; Gelfand, 1951), сыграв значительную роль в терапии этого заболевания. Механизм действия ГК обусловлен их способностью связываться со специфическими глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме клетки. Однако длительный прием СГК при­ водит к возникновению нежелательных системных эффектов: синдрому Иценко-Кушинга, стероидным диабету и остеопорозу, артериальной ги­ пертензии, медикаментозным язвам желудка и кишечника, частому воз­ никновению оппортунистической инфекции, миопатии, что ограничи­ вает их клиническое применение.

В крови глюкокортикостероиды (ГК) циркулируют в свободном и свя­ занном состоянии. Связываются ГК с альбумином плазмы и транскортином. Биологически активными являются только свободные ГК. На количество свободных ГК, т.е. метаболически активных гормонов, кото­ рые поступают в клетки, влияют 3 фактора:

-степень связывания с протеином плазмы,

-скорость их метаболизма,

-способность ГК связываться со специфическими внутриклеточны­ ми рецепторами (Mulleretal., 1991; Ellul-Micallef, 1992).

У СГК длительный период полувыведения, в связи с чем увеличива­

ется период их биологического действия. Только 60% СГК связываются с белком плазмы, а 40% циркулируют свободно. Кроме того, при дефи­ ците белка или использовании высокой дозы СГК свободная, биологиче­ ски активная часть ГК в крови повышается. Это способствует развитию перечисленных выше системных побочных эффектов (Шимбах и соавт., 1988). Разобщить положительное антиастматическое действие и нежела­ тельные системные эффекты стероидов трудно. В этой связи было вы­ сказано предположение о возможности местного применения ГК.

В конце 60-х годов были созданы аэрозоли водорастворимого гидро­ кортизона и преднизолона. Однако попытки лечить астму этими препа­ ратами оказались малоэффективными (Brokbanketal., 1956; Langlandset al.,1960) в связи с тем, что они оказывали низкое противоастматическое и высокое системное действие, которое может сравниваться с эффектом таблетированных ГК. Вначале 70-х годов была синтезирована группа жи­ рорастворимых ГК для местного применения аэрозольным путем, кото­ рые в отличие от водорастворимых, обладали высокой местной противо­

255

воспалительной активностью и низким системным действием или его отсутствием в пределах терапевтической концентрации. Клиническая эффективность такой формы препаратов была показана в ряде экспери­ ментальных исследований (Clark, 1972; Morrow-Brown et al., 1972). Наи­ более существенным в местном противовоспалительном действии ИГК являются (Borson etal., 1991; Сох et al., 1991; Venge et al., 1992):

-торможение синтеза или снижение IgE-зависимого выхода медиато­ ров воспаления из лейкоцитов;

-снижение выживания эозинофилов и образования колоний гранулоцитов и макрофагов;

-повышение активности нейтральной эндопептидазы - фермента, раз­ рушающего медиаторы воспаления;

-подавление опосредованной моноцитами, эозинофильными катион­ ными белками цитотоксичности и уменьшение их содержания в брон­ хоальвеолярном пространстве;

-снижение проницаемости эпителия дыхательных путей и экссуда­ ции плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер;

-снижение гиперреактивности бронхов;

-торможение М-холинергической стимуляции за счет снижения ко­ личества и эффективности цГМФ.

Противовоспалительный эффект ИГК связан с действием на биоло­ гические мембраны и уменьшением проницаемости капилляров. ИГК стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и пре­ дупреждаетдеструктивные процессы в стенке бронхиального дерева. Они угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что снижает темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов (Burke et al., 1992; Jeffery et al., 1992). ИГК угнетают образование антител

ииммунных комплексов, уменьшают чувствительность эффекторных тка­ ней к аллергическим реакциям, способствуют бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия бронхов (Laitinen et al., 1991a,b), снижают неспецифическую бронхиальную гиперреактив­ ность (Juniperetal., 1991; Sterk, 1994).

Ингаляционный путь введения ГК быстро создает высокую концент­ рацию лекарственного средства непосредственно в трахеобронхиальном дереве и позволяет избежать развития системных побочных эффек­ тов (Agertoft et al., 1993). Такой путь применения препаратов у пациентов с зависимостью от СГК снижает потребность в постоянном их приеме. Установлено, что ИГК не оказывают побочного эффекта на мукоцили­ арный клиренс(Dechatean, etal., 1986). Длительное ИГК-лечение в сред­

256

них и промежуточных дозах (до 1,6 мг/сут) не только не приводит к морфологически видимым повреждениям эпителия и соединительной ткани бронхиальной стенки, что подтверждено на световом и электрон­ но-микроскопическом уровнях, но и способствует бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия (Laursen, et al, 1988; Lundgren, et al., 1977; 1988). В экспериментальных исследованиях, при анализе бронхобиопсий у пациентов, получающих ИГК-терапию, уста­ новлено, что соотношение бокаловидных и реснитчатых клеток увеличи­ вается до уровня, аналогичного тому, что наблюдается у здоровых добро­ вольцев (Laitinen, 1994), а при анализе цитограммы БАЛ наблюдается ис­ чезновение специфических воспалительных клеток — эозинофилов (Janson-Bjerklie, 1993).

Глюкокортикоиды оказывают влияние на гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковую систему. Воздействие на гипоталамус снижает про­ дукцию и высвобождение им кортикотропин-релизинг фактора, по­ нижает продукцию и высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, как следствие, снижает продукцию кортизола надпочечниками (Taylor, et al., 1988).

Длительный период системного ГК-лечения, как правило, подавляет функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Были выявлены значительные индивидуальные различия в гипофизарном ответе на кортикотропин-релизинг фактор, при этом величина дозы по­ лучаемого через день преднизолона не объясняла этих различий (Schurmeyer, et al., 1985). Значение персистирующей адренокортикальной гипофункции у пациентов, имеющих зависимость от СГК, не следу­ ет недооценивать (Ландышев и соавт., 1994), так как острые тяжелые эпи­ зоды астмы, развившиеся на таком фоне, могут заканчиваться летально.

Большой интерес представляет степень гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковой супрессии при использовании ИГК (Broide, 1995; Jennings, et al., 1990; 1991a).

ИГК оказывают умеренно выраженное системное воздействие за счет той части препарата, которая всасывается в бронхах, проглатывается и аб­ сорбируется в кишечнике (Bisgard, et al., 1991; Prahl, 1991). Это связано с тем, что ИГК имеют короткий период полувыведения, быстро биотрансформируются в печени после системной абсорбции, что значительно сни­ жает период их биологического действия. При использовании высоких доз ИГК (1,6-1,8 мг/сут) или их комбинации с СГК возникает риск раз­ вития системных побочных эффектов (Selroos, et al., 1991). Воздействие ИГК на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему у больных, которые их прежде не принимали, значительно меньше, чем у больных,

257

использовавших ИГК ранее (Toogood, et al., 1992). Частота и степень вы­ раженности супрессии увеличиваются при использовании высоких доз ИГК у больных, получающих одновременно системную и ингаляцион­ ную ГК-терапию, и при замене длительной терапии СГК на ИГК в высо­ ких дозах (Brown, et al., 1991; Wong, et al., 1992). Существующая супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может быть восста­ новлена, однако этот процесс может затягиваться до трех и более лет. К системным побочным эффектам ИГК относят частичную эозинопению (Chaplin, etal., 1980; Evans, etal., 1991; 1993). Продолжает дискутировать­ ся вопрос о развитии остеопороза, замедлении роста и образовании ка­ таракты при лечении HrK(Nadasaka, 1994; Wolthers,etal., 1992).Однако возможность возникновения этих осложнений связывают с использова­ нием ИГК в высоких дозах (1,2-2,4 мг/сут) в течение длительного пери­ ода (АН, et al., 1991; Kewley, 1980; Toogood, et al., 1988;1991; 1992). С дру­ гой стороны, замедление роста у некоторых детей с БА, получающих ИГК, чаще связано с нарушениями в пубертатном периоде, но не зависит от влияния стероидной ингаляционной терапии (Balfour-Lynn, 1988; Nassif, etal., 1981; Wolthers, etal., 1991). Признается, что большие дозы ИГК спо­ собны проникать через плацентарный барьер, оказывая тератогенное и фетотоксическое действие. Однако клиническое использование низких и средних терапевтических доз ИГК беременными женщинами с БА не отражается на увеличении частоты врожденных аномалий у новорож­ денных (Fitzsimons, et al., 1986).

У иммунокомпетентных больных частота, тяжесть и длительность ви­ русных или бактериальных инфекций не увеличивается на фоне ИГКтерапии (Frank, etal., 1985). В тоже время, из-за риска возникновения оппортунистической инфекции у иммуноскомпроментированных паци­ ентов ИГК следует использовать с большой осторожностью. При соче­ тании БА, леченной ИГК, с активным туберкулезом дополнительная про­ тивотуберкулезная терапия, как правило, не требуется (Horton, etal., 1977; Schatz ,et al., 1976).

К местным осложнениям ИГК-терапии относят кандидоз и дисфонию (Toogood, et al., 1980). Было показано, что эти осложнения зависят от ежедневной дозы препарата (Toogood, etal., 1977; 1980). Рост дрожже­ подобных грибов рода Candida в полости рта и глотке является результа­ том подавляющего действия ИГК на защитные функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности слизистой оболочки полос­ ти рта и глотки (Toogood, et al., 1984). Дисфонию при использовании ИГК-терапии связывают с дискинезией мускулатуры, контролирующей напряжение голосовых связок (Williams, et al., 1983). Неспецифическое раздражение голосовых связок пропеллентом - фреоном, содержащимся в дозированном аэрозольном ингаляторе в качестве газа-вытеснителя, мо­

258

жет также вызывать дисфонию. Наиболее частая, тяжелая дисфония на­ блюдается у пациентов, которые по роду деятельности имеют нагрузку на голосовые связки —священники, диспетчеры, учителя, тренеры и т.д. (Toogood, et al., 1980).

В настоящее время к основным препаратам группы ИГК относят: беклометазон дипропионат (БДП), бетаметазон валерат (БВ), будесонид (БУД), триамсинолон ацетонид (ТА), флунизолид (Ф) и флутиказон про­ пионат (ФП), имеющих широкое применение в мировой пульмоноло­ гической практике и обладающих высокой эффективностью (Harding, 1990; Svendsen, 1990; Toogood, et al., 1992). Однако они различаются по соотношению местной противовоспалительной активности и системно­ му действию, о чем свидетельствует такой показатель, как терапевтичес­ кий индекс. Из всех ИГК будесонид имеет наиболее благоприятный те­ рапевтический индекс (Dahl, et al., 1994; Johansson, et al, 1982; Phillips, 1990), что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным ре­ цепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике (Anderson, et al., 1984; Brattsand, et al., 1982; Chaplin, etal., 1980; Clissold, etal., 1984; Phillips, 1990; Ryrfeldt, etal., 1982).

Для ИГК (аэрозольная форма) установлено, что 10% препарата попа­ дает в легкие, а 90% остается в полости рта и крупных бронхах (Кахановский и соавт., 1995; Dahl, et al., 1994). У пациентов существует различная чувствительность к ИГК (Палеев и соавт., 1994; Bogaska, 1994). Известно, что у детей метаболизм препаратов протекает быстрее, чем у взрослых (Jennings, et al, 1991b; Pedersen, et al, 1987; Vaz, et al, 1982). Фармакокине­ тика ИГК (по литературным данным) представлена в таблице.

259

ИГК и СГК проявляют суммарный эффект, если используются вме­ сте (Toogood, et al., 1978; Wya, et al., 1978), но системная ГК-активность комбинированного лечения (ИГК + СГК) в несколько раз меньше, чем у преднизолона, применяемого в ежедневной дозе, необходимой для до­ стижения равноценного контроля над симптомами астмы.

Установлено,что степень тяжести астмы коррелирует со степенью чув­ ствительности к ИГК (Toogood, etal., 1985). Низкие дозы ИГК являют­ ся эффективными и надежными у больных легкой астмой, при коротком периоде заболевания и у большинства больных умеренно тяжелой хро­ нической астмой (Lee, etal., 1991; Reed, 1991). Повышенная доза являет­ ся необходимой для быстрого достижения контроля над симптомами аст­ мы (Вое, 1994; Toogood, 1977; 1983). Продолжать лечение, если необходи­ мо, высокими дозами ИГК следует до нормализации или улучшения по­ казателей функции внешнего дыхания (Selroos, et al., 1994; Van EssenZandvliet, 1994), что дает возможность части больных прекратить прием СГК или снизить их дозу (Tarlo, et a.l, 1988). При клинической необходи­ мости комбинированного использования ИГК и СГК дозу каждого пре­ парата следует выбирать минимально эффективной (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood, et al., 1978). У больных тяжелой астмой, имею­ щих зависимость от СГК, а также у части больных умеренно тяжелой хронической астмой, при отсутствии эффекта от применения низких или средних доз ИГК, необходимо использование их высоких доз до 1,6- 1,8 мг/сут. У таких больных оправдана их комбинация с СГК. Однако при приеме высоких доз ИГК увеличивается риск орофарингеальных ос­ ложнений и снижения уровня утреннего кортизола в плазме (Toogood, et al, 1977). Для выбора оптимальной дозировки и режима приема ИГК следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежеднев­ ный мониторинг пикфлоуметрии. Для длительного поддержания ремис­ сии заболевания доза ИГК колеблется от 0,2 мг до 1,8 мг в сутки. В связи с тем, что при низких дозах отсутствуют системные эффекты, оправдано профилактическое назначение таких доз ИГК на ранней стадии БА, что позволяет задержать прогрессирование заболевания (Haahtela, etal., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994). У больных легкой астмой снижение гиперре­ активности бронхов и стабилизация заболевания достигаются в течение трех месяцев приема ИГК (Кахановский и соавт., 1995).

Больным астмой средней тяжести, леченным беклометазоном дипро­ пионатом и будесонидом, в среднем требуется 9 месяцев лечения для до­ стижения достоверного снижения показателя гиперреактивности дыха­ тельных путей (Woolcoch etal., 1988). В редких наблюдениях такое умень­ шение достигалось только через 15 месяцев лечения. При резкой отмене

260