5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

стимулирующий эффект на ЦНС, так как липолитическая часть цепи мо­ лекулы сальметерола позволяет ей проникать через гематоэнцефалический барьер, хотя при радиоаутографии всего тела крыс показано, что толь­ ко малая доза сальметерола проникает через этот барьер. Несмотря на то, что сальметерол снижал падение дневного и ночного PEF, снижал потреб­ ность в ингаляционных бронхолитиках в течение 24 часов, уменьшал ко­ личество эпизодов пробуждения из-за астмы, улучшал объективно каче­ ство сна, не было существенного изменения в ночном использовании саль­ бутамоладля купирования возникавших приступов удушья у больных, при­ нимавших 50 мкг 2 раза в сутки, оно отмечалось при терапии более высо­ кими дозами сальметерола.

Безопасность сальметерола была подтверждена при обследовании здоро­ вых добровольцев, у которых аэрозоль применялся в дозе 100,200 и 400 мюингаляционно в сравнении с аэрозолью сальбутамола в дозе 200 и 400 мкг. В отличие от сальбутамола сальметерол в дозе 200 и 400 мкг вызывал значи­ тельно большее развитие тремора, гипокалиемии, увеличение ЧСС, изме­ нение уровня глюкозы крови. У пациентов, ингалировавших 50,100 и 200 мкг сальметерола, существенное увеличение тремора и сердцебиения на­ блюдалось при дозе 200 мкг (Pauweels et al., 1991).

Таким образом, сальметерол является представителем нового класса бета-2-стимуляторов из-за его пролонгированного действия, он имеет по­ тенциальные клинические преимущества по сравнению с существующи­ ми бета-2-агонистами.

Из таблетированных пролонгированных бета-2-агонистов типичным представителем является волмакс (фирма “Glaxo”, Великобритания).

Волмакс Таблетки волмакса, содержащие 8 мг активного вещества, обладают хо­

рошими фармакокинетическими характеристиками, позволяющими при­ нимать препарат 2 раза в сутки (Moore-Gillon, 1988). Клинические испы­ тания подтвердили безопасность и эффективность препарата при его при­ еме как взрослыми, так и детьми. Таблетки можно принимать в качестве дополнения к текущему приему ингаляторов и в виде самостоятельного курса бронхолитической терапии. Волмакс выпускается в форме таблет­ ки, покрытой полупроницаемой мембраной с отверстием 250 микромет­ ров в диаметре, выполненным с помощью лазера. Таблетка волмакса со­ держит сальбутамол и осмотически активный компонент NaCl, образую­ щие ядро лекарственной формы.

Вода проникает через мембрану при попадании таблетки в желудочнокишечный тракт (ЖКТ). Скорость проникновения воды контролируется

291

толщиной и свойствами полимерной мембраны. У волмакса скорость про­ никновения воды —50 микролитров в час. Скорость выхода раствора, со­ стоящего из субстанции и NaCl, пропорциональна скорости проникнове­ ния воды под оболочку. Насыщенный раствор выходит из лекарственной формы в соответствии с градиентом осмотического давления. Это ведет к постоянной скорости поступления воды под оболочку и постоянной ско­ рости высвобождения лекарственного вещества. Волмакс отвечает требо­ ваниям, предъявляемым к идеальным системам с контролируемым выхо­ дом субстанции: высвобождение препарата из лекарственной формы про­ исходит с постоянной скоростью, не зависящей от pH ЖКТ, что обеспечи­ вает поддержание терапевтической концентрации в крови на протяжении 12 часов и позволяет предотвратить развитие ночных приступов удушья. Биодоступность волмакса не изменялась под действием пищи, хотя замед­ лялось время достижения максимальной концентрации и сглаживался пик концентрации. В течение 8 часов происходит освобождение субстанции с постоянной скоростью 1 мг/ч.

Клинические мультицентрические испытания волмакса и стандартно­ го сальбутамола показали, что оба препарата имели хороший клиничес­ кий эффект, пиковый экспираторный поток (PEF) хорошо контролиро­ вался утром и вечером, и хотя волмакс был более эффективен, чем стан­ дартный сальбутамол, частота использования ингаляционных бронхолитиков была одинаковой в обеих группах больных. Изменений биохимиче­ ских и гематологических показателей в обеих группах больных не выявле­ но. Таким образом, волмакс эффективен так же, как и стандартный саль­ бутамол. Аналогичные данные получены Nielsen et al. Частота и выражен­ ность побочных эффектов (тремор, кардиоваскулярные симптомы, голо­ вокружение, головная боль, тошнота, рвота, общее недомогание) были одинаковыми в обеих группах больных. Тремор уменьшился через 4 неде­ ли у 16% больных, получавших волмакс, и у 18%больных, получавших стан­ дартный сальбутамол (Nielsen et al., 1988).

Проведено изучение бронхолитической эффективности волмакса в срав­ нении с пролонгированными формами тербуталина и теофиллина и срав­ нение влияния волмакса и кетотифена на гиперреактивность бронхов у больных БА. Установлено, что волмакс и тербуталин имеют равную эф­ фективность в терапии обратимой обструкции дыхательных путей и это демонстрирует преимущество регулярного приема бета-2-агонистов per os.

Показано, что длительная терапия волмаксом уменьшает гиперреактив­ ность бронхов, а кетотифеном —нет. После курса волмакса улучшалась легочная функция и уменьшалась потребность в ингаляционных бронхолитиках, что не отмечалось после курса кетотифеном.

292

Действие 8мг волмакса и 300мгтеофиллина CR per os на показатели функ­ ции внешнего дыхания (FVC - жизненная емкость легких, PEF, FEV, —объ­ ем форсированного выдоха за 1 секунду), ЧСС, АД было вполне сравнимо, никакого статистически заметного различия междудвумя средствами не об­ наружено, что распространялось и на результаты субъективных оценок боль­ ными. Параметры ФВД значительно улучшились (Kotaniemi et al.,1988).

Отечественным представителем данного класса препаратов является сальтос, созданный российскими учеными.

Собственные исследования

Сальтос Основой лекарственной формы сальтоса является гемисукцинат саль­

бутамола, получивший название савентол. Савентол содержит в своей мо­ лекуле комплексно связанную янтарную кислоту, которая обеспечивает прочность комплексной структуры в целом и специфические физико-хи- мические свойства этого соединения. Савентол легко образует сольваты и соединения включения с различными химическими соединениями. Бла­ годаря тому, что водный раствор савентола имеет pH, близкий к нейтраль­ ному (6,0-6,5), исключаются побочные эффекты, связанные с метаболи­ ческим ацидозом (Чучалин и др., 1992).

Доклинические экспериментальные исследования на моделях гистаминового, ацетилхолинового, анафилактического бронхоспазма свидетельвуют о высокой бронходилатирующей активности в дозах от 1,6 до 8,0 мкг/кг Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что савентол пре­ восходит сальбутамол по биодоступности в 6—7 раз. Это подтверждается его высокой начальной концентрацией в крови и более медленным в срав­ нении с сальбутамолом выведением.

Токсикологические исследования савентола на мышах, крысах, кроли­ ках показали, что это малотоксичное вещество. ДЛ50 при внутрижелудочном введении составляет для мыши 2770 мг/кг, для крысы - 3800 мг/кг.

Савентол не обладает кожно-резорбтивным и раздражающим действи­ ями (Чучалин и др., 1992).

На основе субстанции савентола разработаны отечественные лекарст­ венные формы: таблетки обычные и пролонгированного действия (саль­ тос), ингаляционные, инъекционные, растворимые детские формы. В опы­ тах in vitro показано, что в отличие от известных аналогичных таблеток пролонгированного действия, в которых высвобождение происходит с мак­ симумом выделения препарата или в первые 2 часа, или в последние 2 часа, высвобождение из новой лекарственной формы происходит достаточно

293

равномерно в течение 10-12 часов, что обеспечивает постоянный уровень препарата в крови в течение суток при 2-кратном приеме.

Лекарственная форма, содержащая 6 мг субстанции, представляет со­ бой лекарственное ядро, покрытое полупроницаемой полимерной оболоч­ кой, в которой имеется калиброванное отверстие. Высвобождение савентола осуществляется следующим образом: вода проникает внутрь лекарст­ венной формы через полупроницаемую мембрану со скоростью, завися­ щей от особенностей структуры мембраны, и растворяет содержимое ядра. Насыщенный раствор под действием осмотического давления выбрасы­ вается наружу. Объем растворителя, поступающего через мембрану, равен объему выбрасываемого через отверстие раствора. Скорость высвобожде­ ния лекарственного препарата поддерживается на заданном уровне прак­ тически до момента полного расходования осмотически активного аген­ та. При использовании лекарственной формы отсутствует период индук­ ции, то есть савентол начинает высвобождаться сразу при попадании лекар­ ственной формы в желудок. Это достигается модификацией полимерной оболочки. Резорбция савентола на протяжении всего ЖКТ одинакова.

Для быстрого достижения максимального эффекта поступление актив­ ного вещества осуществляется таким образом, что в первые 2 часа высво­ бождение составляет 1,2 мг (примерно 30% препарата). Затем скорость высвобождения поддерживается на протяжении 6 часов 0,4 мг/ч (46% от всего количества) и в последние 2 часа скорость высвобождения возраста­ ет до 0,8 мг/ч. Таким образом, в течение 10-12 часов высвобождается 95% активного вещества (табл.2). (Чучалин и др., 1992).

Таблица 2

Параметры фармакокинетики после приема испытуемыми осмогенных таблеток в дозе 12 мг (0,172 мг/кг)

294

Данные фармакокинетических исследований обосновали возможность контроля бронхиальной проходимости у больных БА в течение суток и профилактики ночных приступов удушья при 2-кратном приеме таблетки сальтоса.

Клиническая эффективность сальтоса в виде осмогенной таблетки, со­ держащей 6 мг сукцината сальбутамола, изучена у 41 пациента с бронхи­ альной астмой. Из них 17 мужчин и 24 женщины, средний возраст 36,59±0,34 года (от 16 до 66 лет). 9 пациентов страдали атопической фор­ мой БА, 14 - смешанной, 16 - инфекционно-зависимой формой БА, у 2 больных - БА аспириновой формы. У 10 пациентов БА легкой степени тяжести, у 29 —средней и у 1 —тяжелая астма.

Сальтос в дозе 6 мг при приеме 2 раза в день обладает высокой бронхолитической активностью: достоверно снизилось сопротивление вдоха, выдоха и общее сопротивление, улучшилась проходимость на всех уров­ нях бронхов, статические объемы не претерпели существенных измене­ ний. В течение всего времени приема препарата сохранялась его высокая бронхолитическая активность, отмечено улучшение бронхиальной прохо­ димости на всех уровнях бронхиального дерева (на 7-й день терапии КБД по MEF„ - 26,3%, по MEF5024,8%, по MEF25 - 14,9%. На 14-й день КБД по MEF„ - 28,1%, по MEF50 - 29,8%, по MEF25 - 27,7%).

Таким образом, проведенное исследование показало, что курсовое при­ менение сальтоса по 6 мг 2 раза в день позволяет надежно контролировать бронхиальную проходимость в течение всего периода лечения (Кисляк, 1993).

Учитывая данные о влиянии пролонгированных селективных бета-2-аго- нистов на реактивность бронхов, эффективность и продолжительность протективного свойства сальтоса были изучены при его однократном вве­ дении на индуцированный гистамином бронхоспазм в сравнении с пла­ цебо. При сравнении действия сальтоса и плацебо отмечается достовер­ ное изменение среднего логарифма ПК20 гистамина в течение 9 часов с пиком действия через 3 часа. Через 3 часа после однократного приема саль­ тоса среднее изменение логарифма ПК20 гистамина составло 0,64±0,19 мг/мл, это соответствует увеличению ПК20 гистамина в 2,34± 0,49 раза (от 0,7 до 6,6) (Черняк и др., 1995).

Механизмы влияния сальтоса на бронхиальную чувствительность у боль­ ных БА требуют дальнейшего изучения. Наиболее вероятно, что он связан с подавлением выделения медиаторов воспаления из тучных клеток и сни­ жения уровня гистамина. При изучении влияния сальтоса на хроно-, батмо- и дромотропную функции миокарда обнаружено, что однократное или

295

длительное применение сальтоса не оказывает значимого влияния на час­ тоту сердечного ритма.

По данным холтеровского мониторирования применение сальтоса в суточной дозе 12 мг не оказывает клинически значимого влияния на функ­ ции сердечно-сосудистой системы у лиц, не имеющих нарушений сердеч­ ного ритма. У пациентов, страдающих одновременно БА с патологией сер­ дечно-сосудистой системы, применение сальтоса усугубляет имеющиеся нарушения: у одной пациентки отмечено увеличение числа желудочковых экстрасистол с 37 до начала приема сальтоса до 552 при контрольном мониторировании за 24 часа. У второй больной выявлено появление 4 паро­ ксизмов мерцательной аритмии за 24 часа на фоне приема сальтоса и уве­ личение числа суправентрикулярных экстрасистол с 74 до 214 за 24 часа. У третьего больного отмечено появление нового нарушения ритма: 2 пар­ ные желудочковые экстрасистолы и 9 циклов бигеминий в течение всего контрольного периода мониторирования. Однако степень выраженности этих нарушений не требовала специальной коррекции или отмены пре­ парата. УЗИ сердца показало, что после курсового приема сальтоса досто­ верного изменения показателей насосной и сократительной функции мио­ карда не наблюдается. Эти данные указывают на то, что изучаемый препарат не обладает кардиостимулирующим и кардиотоксическим влиянием.

При исследовании pH и газов крови мы обнаружили, что у всех пациен­ тов до начала проводимой нами терапии оксигенация крови была нормаль­ ной: парциальное давление кислорода колебалось от 67,6 до 100,4 мм рт. ст., сатурация крови - от 93,5 до 97,7%. На фоне монотерапии сальтосом мы не выявили достоверных изменений показателей pH, газов крови и кис­ лотно-щелочного состояния.

Следовательно, применение сальтоса не влияет на показатели, отража­ ющие постоянство внутренней среды организма, улиц с исходно нормаль­ ным ее состоянием. Таким образом, проведенное исследование продемон­ стрировало, что сальтос обладает высокой бронхолитической активнос­ тью. При применении его в дозе 6 мг 2 раза в день в виде монотерапии сальтос способен надежно контролировать течение бронхиальной астмы у лиц со средней степенью обструкции.

Длительное курсовое применение значительно улучшает проходимость дыхательных путей на всех уровнях бронхов. Бронхолитическая эффек­ тивность препарата не изменялась даже у лиц, принимавших сальтос не­ прерывно в течение 7-12 месяцев (15 пациентов). У 9 пациентов полно­ стью удалось отменить ингаляционные бронхолитики, у 5 больных снизи­ лось их употребление более чем на 50%. Частота и тяжесть удушья при кон­ такте с виновным аллергеном, изменении метеоусловий, физической на­

296

грузке стали значительно меньше. Однако только у двух человек отмеча­ лось стабильное течение заболевания, не требующее дополнительной кор­ рекции другими препаратами. У 13 больных стабилизация состояния была достигнута при комплексном применении сальтоса с инталом, ингаляци­ онными глюкокортикостероидами, аминофиллином, отхаркивающими средствами, что позволило снизить их обычно используемые дозы (Кисляк, 1993).

Побочные эффекты сальтоса

У всех обследованных нами больных не было выявлено признаков ток­ сического влияния сальтоса на организм человека. Однако мы отметили развитие побочных реакций, характерных для группы симпатомиметиков.

Тремор был выявлен нами у 27,8% больных, судороги —у одного чело­ века, беспокойство - у 5,6%, по данным суточного холтеровского мониторирования было выявлено незначительное учащение ЧСС на 6-11 уда­ ров в час, не требующее лекарственной коррекции. Диспепсия не зареги­ стрирована ни в одном случае.

Таким образом, выявленные нами побочные эффекты сальтоса (суточ­ ная доза 12 мг), обусловленные в основном стимуляцией бета-1- и бета-2- рецепторов различных органов (сердца, мышц, кишечника и др.), имели незначительную выраженность, умеренную частоту и не требовали назна­ чения дополнительных лекарственных средств.

Следует отметить, что у одного больного прием сальтоса на третий день от началалечения вызвал развитие серьезной аллергической реакции в виде токсического дерматита с кожным зудом, потребовавшего немедленной отмены препарата и назначения стероидных гормонов.

Сравнительная эффективность сальтоса и волмакса

Высокая клиническая эффективность препарата при монотерапии под­ тверждена открытым двойным перекрестным сравнительным исследова­ нием сальтоса и волмакса. Обследовано 26 пациентов, разбитых на 2 груп­ пы (А и Б по 13 человек). В группе А было 6 мужчин и 7 женщин. Средний возраст пациентов составил 38,08± 3,59 года. В группе Б было 5 мужчин и 8 женщин. Средний возраст - 36,23±4,89 года. Распределение больных по нозологическому признаку в обеих группах примерно одинаково. В обеих группах больные с течением астмы легкой и средней тяжести составляли большинство (92,31% в группе А, 92,3% в группе Б). В обеих группах об­ следованные лица имели в основном легкую и среднюю степень бронхи­ альной обструкции. В группе Б больше половины составили лица с легкой степенью обструкции. Распределение больных в группах А и Б в зависи­

297

мости от длительности заболевания существенно не отличалось. Средняя длительность заболевания составила в группе А 11,04± 3,8 года, в группе Б

-7,72± 1,3 года. Группы больных отвечали требованиям, предъявляемым

кпроведению сравнительных исследований.

13 пациентов группы А получали сальтос в дозе 6 мг 2 раза в день в тече­ ние 7-10 дней, а затем переходили на прием волмакса по 8 мг 2 раза в день в течение 7—10дней. В группе Б 13 больных начали терапию волмаксом по 8 мг 2 раза в день в течение 7—10дней и продолжили лечение сальтосом по 6 мг 2 раза в день в течение того же срока.

В течение всего эксперимента больные вели индивидуальные карты са­ моконтроля, ФВД изучалась до начала приема препарата и в конце каждо­ го лечебного периода, проводились регистрация побочных эффектов по степени их выраженности, оценка эффективности терапии пациентом и врачом. Рентгенологическое исследование проводилось с целью выявле­ ния признаков эмфиземы легких, пневмосклероза, плевродиафрагмаль­ ных спаек.

На основании рентгенологического заключения ставился диагноз эм­ физемы легких и пневмосклероза. ЭКГ-обследование проводилось всем больным с целью исключения коронарной патологии. Пациенты с при­ знаками ишемии на ЭКГ в обследование не включались.

Таблица 3

Изменение параметров ФВД в группе А на фоне приема сальтоса и волмакса (п=13)

Примечание. В табл. 3 и 4 звездочка обозначает, чторазличие с контрольной группой досто­

верно на уровне значимости 95% (при р<0,05).

298

Таблица 4

Изменение параметров ФВД в группе Б на фоне приема волмакса и сальтоса (п=13)

Результаты исследования ФВД, приведенные в табл. 3 и 4, указывают на то, что сальтос и волмакс имеют аналогичную бронхолитическую ак­ тивность. Это подтверждается анализом кривой поток—объем как в абсо­ лютных, так и в относительных величинах. Следует отметить, что бронходилатирующий эффект как у сальтоса, так и у волмакса проявляется на всех уровнях бронхиального дерева практически в одинаковой степени.

Бронхолитическая активность этих препаратов составляет около 85% бронходилатирующего эффекта, вызванного беротеком в тесте на обрати­ мость бронхиальной обструкции.

Сравнительный анализ данных, полученных в обеих группах, показы­ вает, что независимо от того, в какой последовательности применяются исследуемые препараты, выраженность бронхолитического эффекта не меняется. Величина коэффициента бронходилатации при применении сальтоса и волмакса у больных в группах сравнения (А и Б) также сущест­ венно не отличалась при сопоставлении их как между собой, так и между ними.

Доказанная идентичность двух препаратов по бронхолитической актив­ ности находит свое подтверждение и при анализе клинической эффектив­ ности. В группах А и Б у 23,08% и 27,1% больных отмечена отличная эф­ фективность терапии, у 58,72% и 53,9% - хорошая эффективность, у 18,20% и 19% пациентов - удовлетворительная эффективность терапии сальтосом и волмаксом.

299

Высокая клиническая эффективность сальтоса и волмакса наблюдалась у лиц с ночными приступами удушья: отличный эффект, характеризую­ щийся исчезновением ночного удушья, отмечался у 65% больных, хоро­ ший в случае урежения ночных приступов удушья до 1 -2 в неделю —у 15%, удовлетворительный при наличии не более 4 ночных приступов удушья в неделю —у 20% больных. Таким образом, у 80% больных мы зафиксирова­ ли выраженный клинический эффект сальтоса при ночной астме. Анало­ гичная картина наблюдалась при терапии волмаксом ночного удушья.

После приема сальтоса и волмакса наблюдается незначительное учаще­ ние ритма на 5-11 ударов в минуту, наиболее выраженное в первые часы действия препаратов. Такое учащение ритма не ухудшает функцию сер­ дечно-сосудистой системы и не требует медикаментозной коррекции. При применении обоих препаратов наиболее частым побочным эффектом был тремор конечностей ( на фоне сальтоса - 26,9%, на фоне волмакса - 50,0%). В единичных случаях отмечалось беспокойство. Таким образом, проведен­ ные нами исследования по изучению сравнительной эффективности двух аналогичных препаратов показали, что пролонгированные лекарственные формы бета-2-агонистов являются высокоэффективными средствами те­ рапии БА. При этом отечественный препарат сальтос не уступает по кли­ нической эффективности аналогичному зарубежному лекарственному средству волмаксу.

Роль и место бета-2-агонистов в лечении бронхиальной астмы

Современные научные знания позволяют рассматривать БА как само­ стоятельную нозологическую форму. Однако следует констатировать, что исчерпывающего определения БА не существует до настоящего времени.

Мировое медицинское сообщество предпринимает интенсивные попыт­ ки выработки единых подходов к диагностике и лечению этой патологии. Созданы рекомендации Европейского Респираторного Общества, Амери­ канской Академии аллергологии и клинической иммунологии, Россий­ ского общества пульмонологов (Бронхиальная астма. Глобальная страте­ гия. 1996.).

Тактика применения бета-2-агонистов зависит от степени тяжести и те­ чения заболевания. Она существенно меняется от ситуационного приема при бронхиальной астме легкой степени до постоянного применения при астме средней и тяжелой степени. Предлагаются дифференцированные схемы терапии в зависимости от степени тяжести заболевания.

300