5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

терапевтически допустимых концентрациях. Этот эффект ТФ на альве­ олярные макрофаги связывается с ингибированием ФДЭ. ТФ также по­ давляет синтез и высвобождение TNF-a из моноцитов периферической крови человека (Barnes & Pauwels,1994).

Эозинофилы. Считается что при терапевтических концентрациях ТФ подавляет дегрануляцию эозинофилов (Banner & Page, 1995).

Т-лимфоциты. ТФ оказывает подавляющий эффект на высвобожде­ ние интерлейкина-2, снижает пролиферативный ответ к митогенам (Barnes & Pauwels,1994).

Иммуномодулирующий эффект in vivo

В различных исследованиях было показано, что ТФ подавляет высво­ бождение медиаторов воспаления из различных воспалительных и иммунокомпетентных клеток, включая альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки и Т-лимфоциты. Известно, что поздний астматический ответ при провокации аллергеном связан с притоком эо­ зинофилов в дыхательные пути. ТФ не имеет прямого модулирующего действия на функцию эозинофилов при терапевтической концентра­ ции ТФ в плазме (Banner&Page, 1995). Т-лимфоциты могут играть реша­ ющую роль в организации эозинофильного воспаления при БА и име­ ется большое количество данных, полученных при исследованиях in vitro и in vivo, о том, что ТФ может оказывать модулирующий эффект на Т- лимфоциты. ТФ снижает пролиферативный ответ лимфоцитов к митоге­ нам в культуре клеток и подавляет высвобождение интерлейкина-2 [ IL-2 ] (Sullivan et al.,1994; Jaffar et al.,1996). Длительное назначение ТФ астмати­ кам приводит к увеличению количества клеток Т-супрессоров в перифе­ рической крови (Kidney et al., 1995) и, кроме того, повышает низкие пока­ затели, выявляемые у больных астмой до нормальных значений. Пред­ полагается, что ТФ подавляет транспортирование Т-лимфоцитов из цир­ кулирующего русла в дыхательные пути и таким образом играет имму­ номодулирующую роль. Исследования in vitro показывают, что ТФ может оказывать подавляющий эффект на активацию Т-лимфоцитов путем ингибирования ФДЭ, приводя к повышению цАМФ, в результате сни­ жая высвобождение IL-2. Этот механизм подтверждается тем фактом, что селективный ингибитор ФДЭ IV подавляет экспрессию IL-4 и IL-5 в Т-лимфоцитах in vitro (Banner & Page, 1995). ТФ может подавлять высво­ бождение цитокинов, таких, как TNF-a и IL-1, так же как и другие меди­ аторы, из моноцитов дыхательных путей и макрофагов (MacLeod & Djukanovic, 1996). Во всех исследованиях противовоспалительной актив­ ности ТФ показано, что достижение уровня концентрации ТФ в плазме

311

10-20 мг/л не обязательно, поскольку его противовоспалительные свой­ ства проявляются уже при концентрации ниже 10 мг/л.

Внелегочные эффекты ТФ Определенную роль в терапии БА играет влияние ТФ на функцию диа­

фрагмы и других скелетных мышц. Исследованиями in vitro и на живот­ ных моделях было показано, что аминофиллин повышает сократитель­ ную силу и выносливость, как утомленных, так и неутомленных мышц. Было замечено, что эуфиллин оказывает профилактическое и лечебное действие, улучшая контрактильные свойства диафрагмы, снижая ее вос­ приимчивость к утомлению у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких ( Jenne, 1995). ТФ в тех же концентрациях, в которых он вызывает бронходилатирующий эффект,оказывает и позитив­ ные кардиоваскулярные воздействия, вызывая положительные инотропный, хронотропный, дромотропный эффекты и дилатацию коро­ нарных сосудов (Chazan et al., 1995). В различных исследованиях показа­ но, что ТФ у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких и легочным сердцем вызывает улучшение систолической насосной функции правого и левого желудочков, увеличивает сердечный индекс, снижает конечно-диастолическое давление левого и правого желудочков, уменьшает ударную работу сердца, увеличивает фракцию выброса право­ го желудочка (Chazan etal., 1995). Позитивные кардиоваскулярные эф­ фекты ТФ, по всей вероятности, обусловлены антагонизмом к аденозину, высвобождением катехоламинов, ускорением притока ионов каль­ ция к клеткам миокарда в период возбуждения, а также ингибированием ФДЭ (Persson & Pauwels, 1991). В экспериментах in vitro и на животных моделях показано, что ТФ снижает давление в легочной артерии за счет ее дилатации.

Региональная альвеолярная гипоксия вызывает региональную легочную вазоконстрикцию. ТФ способен подавлять этот сосудистый ответ, позво­ ляя большей части сердечного выброса следовать в область с низким альвеолярным Р 02. У больных с хроническими обструктивными заболе­ ваниями легких и легочным сердцем инфузия аминофиллина приводит к снижению давления в легочной артерии и сопротивления легочных со­ судов (Ramsdell,1995).

Побочные эффекты ТФ Некоторые фармакодинамические эффекты ТФ могут быть рассмот­

рены как побочные, ограничивающие клиническое применение препа­ рата. К таким эффектам относится аритмогенное воздействие ТФ. В эксперименте на животных обнаружено, что ТФ снижает порог фибрил­

312

ляции желудочков на 30-40%, а при респираторной недостаточности на 60%. Некоторые авторы указывают на возможность возникновения экстрасистолии и мультифокальной предсердной тахикардии при повыше­ нии уровня ТФ в плазме крови (Chazan et al., 1995). При применении ТФ в клинике важно учитывать его эффекты на различные органы и системы, как антагониста эндогенного аденозина (Jacobson et al., 1992).

риод острой церебральной ишемии, то это приводит к селективной вазоконстрикции в неишемизированной области, вызывая повышение крово­ снабжения непосредственно в ишемизированной зоне. Механизм этого эффекта недостаточно изучен. Снижение кровотока в церебральных сосудах является предполагаемым патогенетическим фактором в повреж­ дении мозга, которое может быть следствием интоксикации ТФ (Minton & Henry, 1995). ТФ блокирует все почечные эффекты аденозина, увели­ чивая почечный кровоток, фильтрацию, диурез. Диуретическое действие ТФ, оказываемое в пределах низких терапевтических концентраций в плазме, вызывает специфическое натрийуретическое действие с неболь­ шими изменениями в экскреции калия (Persson & Pauwels, 1991). К диу­ ретическому действию ТФ быстро развивается толерантность. Однако ТФ может усиливать действие ингибиторов карбоангидразы, ртутных диу­ ретиков, буметанида. Блокада эффектов аденозина как механизма дейст­ вия ТФ на желудок и пищевод была рассмотрена в сравнительном изучении ТФ и энпрофиллина. Выявлено, что ТФ при концентрации его в плазме начиная с 10 мкг/мл значительно повышает кислотность и объем желудочной секреции (Persson & Pauwels, 1991).

Энпрофиллин при концентрации 2,2 мкг/мл не оказывает этих эффек­ тов, но вызывает такую же степень релаксации нижнего пищеводного сфинктера, как и ТФ (Persson & Pauwels, 1991). Воздействие на секрецию желудка и релаксация пищеводного сфинктера являются нежелательны­ ми эффектами при лечении больных БА. Нет сомнения в том, что глав­

эффект и токсичность непосредственно соотносятся с уровнем ТФ в плаз­ ме крови (Ramsdell, 1995; Matthysetal., 1994). Для ТФ характерна малая терапевтическая широта. При концентрации 7-8 мкг/мл отмечается легкий бронходилатирующий эффект, а при концентрации выше 15 мкг/мл уже

313

возможны побочные действия (Minton & Henry). Умеренно выраженные токсические реакции наблюдаются при концентрации 15-25 мкг/мл, тяжелые —при концентрации более 25 мкг/мл.

Большинство известных побочных реакций связаны с передозирова­ нием и проявляются следующими симптомами:

1.Гастроинтестинальными - тошнота, рвота, диспепсия , диарея.

2.Кардиоваскулярными - тахикардия, гипотензия, экстрасистолия, же­ лудочковая аритмия.

3.Симптомами со стороны ЦНС - головная боль, раздражительность, беспокойство, бессонница, эпилептиформные реакции.

Гастроинтестинальные побочные эффекты наиболее часто встречают­ ся при пероральном применении ТФ. Для того чтобы избежать развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при под­ держивающей терапии ТФ, начальные дозы должны быть низкими. Эф­ фективной считается доза, при которой содержание ТФ в плазме находится между величинами, характеризующими терапевтическое дей­

ствие (10 мкг/мл) и толерантность - 15-20 мкг/мл (Johnston & Jenkinson, 1995). Большинство авторов отмечают, что бронходилатирующий эф­ фект ТФ достигается при концентрациях от 5 до 20 мкг/мл, причем в верхнем диапазоне возможны тошнота, рвота головная боль, раздражи­ тельность. При концентрациях 20-40 мкг/мл существует опасность раз­ вития сердечных аритмий, а выше 40 мкг/мл возможно возникновение судорожных припадков и остановки сердца. По мнению многих авто­ ров, тошнота - наилучший индикатор теофиллиновой интоксикации, хотя этот симптом может отсутствовать в случаях тяжелой интоксикации и появляться при приеме однократной дозы и низких уровнях ТФ в плазме (Schiff et al..,1991). В последнем случае для устранения этого симптома может применяться противорвотное средство метоклопрамид (церукал).

Кардиоваскулярные побочные эффекты главным образом встречают­ ся при внутривенном введении ТФ. Сердечная аритмия и эпилепти­ формные припадки, как правило, возникают при высоких концентрациях ТФ в плазме. Однако в некоторых исследованиях указывается, что воз­ можно внезапное возникновение этих осложнений, без каких -либо пре­ дупреждающих симптомов (Schiff et al.,1991). В случаях тяжелых инток­ сикаций, кроме уже упомянутых побочных явлений, могут возникать глубокие нарушения метаболизма: гипергликемия вследствие активации фосфатаз печени и гликогенолиза, гипонатриемия, высвобождение глюкагона. Лечение теофиллиновой интоксикации необходимо начинать с мероприятий по уменьшению усвоения ТФ в желудочно-кишечном трак­ те путем введения больших количеств активированного угля per os,

314

75-100 млсорбитола. При тяжелых отравлениях проводят перитонеаль­ ный диализ и гемодиализ, гемоперфузию. Для профилактики эпилептиформных припадков рекомендуется вводить фенобарбитал. Для лече­ ния сердечных аритмий наилучшим препаратом является лидокаин. Фар­ макокинетический подход, а также применение доступных и специ­ фических методов определения концентрации ТФ в крови открывают новые возможности индивидуализации лечения, снижают риск возник­ новения интоксикации ТФ (Schiff et al.,1991; Minton & Henry, 1995).

Кроме того, многими клиницистами отмечено, что побочные эффекты ТФ встречаются значительно реже, когда терапию начинают с низких, универсально переносимых доз, которые прогрессивно возрастают каж­ дые 5 и более дней, с последующими измерениями концентрации ТФ в плазме. Однако даже при строгом соблюдении нижеуказанных принци­ пов следует ожидать типичных для ТФ побочных явлений, так как при­ мерно 1% детей и 4% взрослых не переносят ТФ. Побочные эффекты ТФ могут быть значительно снижены поддерживанием низких концентраций в плазме, поскольку в настоящее время выяснено, что ТФ проявляет большинство своих противоастматических эффектов ( в противополож­ ность бронходилатации) при относительно низкой концентрации в плаз­ ме крови (5-10 мг/л), когда побочные эффекты встречаются намного реже (Barnes & Pauwels,1994).

Фармакокинетика теофиллина

Элиминация ТФ из организма осуществляется главным образом путем биотрансформации с последующей экскрецией метаболитов. После обыч­ ной однократной дозы ТФ, назначенной перорально или внутривенно, от 80 до 90% препарата может выделяться в виде ТФ и метаболитов с мочой в течение 72 часов. Главными метаболитами по процентному отношению к принятой дозе, являются 1,3-диметилмочевая кислота (35-40%), 1- метилмочевая кислота (15-20%) и 3-метилксантин (10-15%) (Persson & Pauwels,1991). Метаболизм опосредуется печеночными микросомальными энзимами, которые, вероятно, включают две раздельные формы (изо­ энзимы) цитохрома Р-450. Метаболическая активность этих энзимов зависит от генетических факторов, она может изменяться под действи­ ем окружающей среды, курения, диеты, заболеваний, лекарственных взаимодействий.

При приеме внутрь ТФ хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация препарата достигается через 0,5- 2 часа. Характер пищи может влиять на биодоступность и уровень ТФ в

315

плазме, которые, в частности, снижаются при белковой диете (Persson & Pauwels, 1991; Schiff et al.., 1991). При терапевтических уровнях концент­ раций в плазме здоровых людей ТФ на 60% находится в свободной фор­ ме. Общий клиренс ТФ при внутривенной инфузии составляет 63,4 мл/ мин при периоде полувыведения 6,7 часа. Существенных отличий в периоде полувыведения при энтеральном и внутривенном введении ТФ не найдено (соответственно 6,6 и 6,1 часа). Индивидуальные колебания периода полувыведения имеют размах от 3 до 13 часов (Minton & Henry, 1995).

Клиренс ТФ изменяется под влиянием ряда факторов. Большинство состояний, которые воздействуют на функцию печени, приводят к сни­ жению метаболизма ТФ, повышают период полураспада и снижают кли­ ренс ТФ, что может обусловить появление токсических эффектов у боль­ ных (Minton & Henry, 1995). Резко увеличиваются объем распределения и период полураспада ТФ при хронических заболеваниях печени, таких как гепатиты и цирроз. Jenne указывает, что у больных с циррозом пече­ ни средний клиренс около 18,8 мл/кг/час и имеется обратная корреля­ ция клиренса ТФ и альбумина плазмы. Гипоальбуминемия может быть фактором, способствующим возникновению побочных эффектов, вслед­ ствие снижения связывания ТФ. При хронических обструктивных забо­ леваниях легких с выраженными морфологическими изменениями в лег­ ких и легочным сердцем выведение ТФ также заметно замедляется (Chazan et aL., 1995). Большая осторожность и применение минимальных эффек­ тивных доз необходимы при использовании ТФ у больных с сердечной недостаточностью. В работах ряда исследователей было обнаружено сни­

держивающая доза T<Ifcy больных без сердечной декомпенсации состав­ ляет 0,5 мг/кг, а при сердечной недостаточности она должна быть умень­ шена до 0,2 мг/кг (Chazan et al.,1995). Вирусные заболевания, такие как грипп, могут серьезно изменять кинетику ТФ. Известно, что во время гриппа вырабатываемый интерферон инактивирует систему цитохро­ ма Р-450, что значительно увеличивает период полураспада ТФ. Вакцинация с помощью большинства применяемых неиммуноспособных расщепленных вирусов не оказывает значительного воздействия на кинетику ТФ. Увеличение клиренса ТФ и снижение концентрации ТФ в плазме можно ожидать у пациентов с гипертиреозом, у больных смуковисцидозом снижается период полураспада ТФ, возрастает объем распре­ деления, удваивается средний клиренс ТФ. Кроме указанных заболева­ ний на фармакокинетику ТФ влияют пол и возраст больных.

316

Клиренс ТФ у мужчин на 20-30% выше, чем у женщин, и у женщин в 3 раза чаще отмечаются побочные эффекты во время терапии ТФ (Johnston &Jenkinson, 1995). Период полураспада у новорожденных составляет око­ ло 30 часов, у детей от 1 до 6 лет - около 3 часов, с 6 до 12 лет - прибли­ зительно 6часов. Период полураспада у курящих укорачивается, а сред­ ний клиренс повышается по сравнению с некурящими и бросившими курить, в связи с более интенсивным окислением препарата в 1-метил- мочевую кислоту и 3-метилксантин (Persson & Pauwels, 1991). Во время терапии ТФ необходимо учитывать изменения абсорбции или элимина­ ции ТФ в результате сочетания его с различными препаратами. Это мо­ жет привести к субтерапевтическим или токсическим концентрациям ТФ в плазме.

Взаимодействие препаратов друг с другом может быть биофармацевтическим или фармакокинетическим. Биофармацевтические связи оп­ ределяются абсорбционным процессом и зависят от состава лекарст­ венных форм и от добавок (Steinijans, 1990). Фармакокинетические связи зависят от метаболизма препаратов, их способности влиять на микросомальные энзимные системы, а следовательно, и на кинетику ТФ. Такие взаимодействия могут быть неустранимыми в комбинации принимаемых препаратов, что требует коррекции доз ТФ или назначения альтернатив­ ных препаратов из той же самой терапевтической группы (Pashko et al.,1994). Группой препаратов, часто применяемых астматиками, явля­ ются антибиотики, многие из которых метаболизируются в печени и мо­ гут таким образом стимулировать или ингибировать клиренс ТФ в пече­ ни в период совместного назначения. Данные литературы, касающиеся взаимодействия ТФ и эритромицина, очень противоречивы. В некото­ рых работах продемонстрированы значительные фармакокинетические связи, тогда как в других не было обнаружено изменений клиренса ТФ под действием эритромицина (Pashko etal., 1994). Критическая оценка лите­ ратуры показывает, что, скорее всего, продолжительность сочетанной терапии и пиковые концентрации эритромицина в плазме являются факторами, которые определяют, возникает или нет взаимодействие меж­ ду препаратами. В исследованиях, где курс лечения эритромицином про­ должался более 5дней, отмечено снижение клиренса ТФ на 9-40% и возра­ стание периода полураспада на 15-60%.

В то же время существенной взаимосвязи между препаратами не было найдено, когда курс лечения эритромицином продолжался менее 5дней (Persson & Pauwels, 1991). В клинической практике назначение 7- или 10дневного курса эритромицина необходимо сопровождать снижением дозы ТФ на 25%. Не все антибиотики влияют на фармакокинетику ТФ.

317

Многочисленные исследования указывают, что такие антибиотики, как тетрациклин, цефаклор, амоксициллин, доксициллин не изменяют кон­ центрации ТФ в плазме. В последнее время много сообщений было по­ священо влиянию блокаторов Н2-рецепторов гистамина на метаболизм различных препаратов и, в частности, ТФ. Изучение фармакокинети­ ческих связей циметидина и ТФ показало, что при сочетанном назна­ чении препаратов клиренс ТФ снижается на 39%, а период полураспада повышается на 73%. Продолжительность снижения клиренса ТФ за­ висит от дозы циметидина. Точный механизм взаимодействия еще не установлен, однако было выявлено, что снижение клиренса ТФ в основ­ ном обусловлено снижением метаболизма через 3-диметилирование и l-flHMeTiuiHpoBaHHe(Persson&Pauwels, 1991; Pashkoetal.., 1994). Из этих данных следует, что при совместном назначении ТФ и циметидина необходимо снижение дозы ТФ на 30% и более, во избежание возникно­ вения токсических концентраций ТФ в плазме. Более новый антаго­ нист Н2-рецепторов ранитидин, структурно отличаясь от циметидина, не оказывает заметного влияния на клиренс ТФ. К препаратам, которые также снижают клиренс ТФ и повышают период полураспада, отно­ сится гипоксантиновый дериват аллопуринол, который является конку­ рентным ингибитором ксантиновой оксидазы и через одинаковые мета­ болические пути изменяет клиренс ТФ (Persson & Pauwels, 1991; Pashko etal., 1994). Есть также и некоторые другие препараты, которые исполь­ зуются более или менее часто у пациентов, страдающих БА, и оказы­ вают влияние на фармакокинетику ТФ.

Известно, что барбитураты и некоторые противосудорожные препа­ раты (фенитоин), возбуждая печеночные микросомальные энзимы, зна­ чительно повышают клиренс ТФ (Pashko et al., 1994). Многие больные БА часто принимают антациды вместе с ТФ, чтобы избежать его воз­ буждающего действия на желудочную секрецию. Во время такого сочетан­ ного применения возможно возникновение биофармацевтических свя­ зей. Так как ТФ лучше растворяется при высоких значениях pH желу­ дочного сока, то антациды могут снижать скорость абсорбции. Однако оказалось, что антациды не воздействуют на биофармацевтические свой­ ства препаратов замедленного высвобождения, таких, как Слофиллин и Тео-Дур (Steinijans, 1990). Возникновение различных фармакокинетичес­ ких и биофармацевтических связей при сочетанном применении ТФ с другими препаратами необходимо учитывать при длительной терапии больных БА. Корректировка дозы, мониторирование концентрации ТФ в плазме в некоторых случаях могут быть необходимыми для оптимизации терапии и избежания токсических концентраций ТФ в плазме.

318

Взаимодействие теофиллина

с другими лекарственными средствами

Взаимодействие с (Зг-агонистами Большое значение имеет взаимодействие препаратов ТФ и (32-агонис-

тов, так как эти препараты наиболее часто применяются сочетанно у боль­ ных БА. Согласно большому количеству фармакокинетических исследо­ ваний сочетанное применение с Р2-агонистами не сказывается на кон­ центрации ТФ в плазме (Pashko et al., 1994; Jenne, 1987). Поскольку ТФ проявляет свои эффекты через ингибирование ФДЭ, то можно было бы ожидать синергического взаимодействия с Р2-агонистами. Однако в на­ стоящее время истинный синергизм действия не выявлен, поэтому пока только очевидно, что ТФ и Р2-агонисты имеют похожие эффекты (Barnes & Pauwels,1994).

Взаимодействие с кортикостероидами Другой группой препаратов, которую часто включают в терапию астмы,

являются кортикостероиды. По мнению многих авторов, длительное ле­ чение кортикостероидами больных БА не влияет на показатели фармако­ кинетики ТФ (Brenner et al., 1988). Следовательно, при длительном соче­ танном применении ТФ и кортикостероидов дозировка ТФ в дополнитель­ ной коррекции не нуждается (Mattys et al.,1994). В настоящее время изве­ стно, что некоторые противоастматические эффекты ТФ могут быть обус­ ловлены ингибированием ФДЭ и что эти эффекты могут проявляться при концентрации 5-10 мг/л, которая вызывает очень незначительный бронходилатирующий эффект. Предполагается, что противовоспалительный эффект ТФ, ингибиторов ФДЭ IV и глюкокортикостероидов сходен и это может свидетельствовать о синергическом взаимодействии ТФ и стерои­ дов, что может быть использовано в клинике при сочетанном примене­ нии препаратов ТФ пролонгированного действия с низкими дозами ин­ галяционных кортикостероидов (Banner & Page, 1995; Rivingtonetal., 1995; Matthyset al.,1994).

Препараты теофиллина

В настоящее время в клинической практике для лечения больных БА из метилксантинов широко применяются только ТФ (ангидрид ТФ) и его две соли - аминофиллин (теофиллин-этилендиамин) и окстрифиллин (теофиллина-холин). При введении в организм эти соли превраща­ ются в ТФ. Исходя из этого, 100 мг аминофиллина эквивалентны 85 мг ТФ и 100 мг окстрифиллина эквивалентны 60 мг ТФ (McFadden, 1991; Persson & Pauwels, 1991). В начале 70-х годов достижения технологии ана­

319

литической химии позволили быстро и точно определять концентра­ цию ТФ в плазме. Это значительно повысило знания о фармакокине­ тике ТФ и позволило осуществлять его мониторирование, вследствие чего возросло использование препаратов ТФ в США, а затем и в Европе. Однако быстрое всасывание ТФ из желудочно-кишечного тракта, корот­ кий период полувыведения, резкие колебания концентрации ТФ в плаз­ ме в течение суток, узкая терапевтическая широта и необходимость достижения постоянной концентрации для обеспечения оптимального лечебного эффекта явились предпосылками для создания принципи­ ально новых лекарственных форм ТФ с контролируемым его высво­ бождением (Steinijans, 1990). Эти препараты, также называемые мед­ ленно высвобождающимися, или пролонгированными, препаратами ТФ, обладают несколькими преимуществами:

- низкая степень колебания концентрации ТФ в плазме в течение дозированного интервала;

- интервал между дозами 12 часов способствует улучшению сотрудничества между врачом и пациентом, так как требуется лишь двух­ разовое назначение препарата в сутки;

-достигаются стойкие концентрации ТФ в плазме, поддерживаемые

втерапевтических пределах (от 8 до 20 мкг/мл);

-снижается количество побочных эффектов, так как пролонгиро­ ванные формы не дают локально высокой концентрации в желудке, по­ тому что доза высвобождается из препарата медленно и постепенно.

Более редкий прием пролонгированных форм удобен для больных, осо­ бенно в детской и гериатрической практике. При регулярном приеме пре­ паратов через 4-5 дней после начала лечения наступает состояние дина­ мического равновесия с постоянной концентрацией ТФ в течение суток в зоне терапевтической эффективности (Steinijans, 1990; Trigg & Davies, 1990).

Пролонгированный эффект препаратов имеет особое значение для профилактики ночных и утренних приступов БА (Martin & Рак,1992).

Известно, что почти для 80% больных БА характерно существенное ухуд­ шение состояния именно ранним утром. Результаты исследований за последние 10 лет показывают, что механизм ночных приступов астмы сложен и многообразен. Скорее всего, в нем участвуют как экзогенные, так и эндогенные факторы. В настоящее время можно считать установ­ ленным, что в ночное время у таких больных повышается реактив­ ность дыхательных путей к домашней пыли, ацетилхолину и гистами­ ну крови, снижается концентрация кортизола и адреналина, снижается симпатический и возрастает парасимпатический тонус бронхиального

320