5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

2-адренергическая регуляция функциональной активности клетки и, вовторых, холинергическая регуляция лишь в той степени, в которой она поз­ волит продемонстрировать эффективность действия первой, точнее ши­ роту охвата контроля ключевых ферментативных реакций физиологичес­ кого статуса клетки.

При электрофизиологических экспериментах на полосках гладкой му­ скулатуры бронхов было показано, что по крайней мере в верхних отделах дыхательных путей человека симпатическая нервная система (адренерги­ ческая) не принимает непосредственного участия в регуляции сокраще­ ния ГМК. Эти же эксперименты продемонстрировали центральную роль парасимпатической (холинергической) иннервации при бронхоконстрикции (Bai, 1990).

После того как нервный импульс достигает холинергического нервномышечного синапса и деполяризует его, происходит выброс ацетилхолина (АсС) в межсинаптическую щель. АсС сигнализирует об этом событии м3-холинорецептору. Важно отметить, что именно на этом уровне у бетаагонистов появляется возможность косвенно модифицировать этот сиг­ нал, уменьшая его за счет бета-адренорецепторов на холинергических нер­ вах, и тем самым модулировать активность парасимпатической иннерва­ ции (Орлов и др., 1995).

Активированный м3-холинорецептор передает сигнал эффектору фосфолипазы С (PL-С) - GTP-связывающему белку (Gp-белок). Эти белки являются представителями широкого спектра трехкомпонентных (альфа, бета- и гамма-субъединицы) GTP-связывающих белков, общим момен­ том функционирования которых является диссоциация на субъединицы с заменой GDP на GTP на альфа-белке после взаимодействия с гормон-ре- цепторным комплексом. Семейство этих белков обладает многофункцио­ нальными свойствами. И, как мы упоминали выше, одним из белков-ми- шеней альфа-компоненты Gp-белка является фосфолипаза С, контроли­ рующая внутриклеточные концентрации сразу нескольких вторичных по­ средников в фосфоинозитидном цикле: инозитолтрифосфата (1Р3), ино- зитол-1,3,4,5-тетрафосфата (1Р4) и диацилглицерола (DAG). Один из про­ дуктов фосфоинозитидного ответа клетки 1Рз передает свои полномочия сигнальной молекулы внутриклеточному пулу кальция, мобилизуя его че­ рез открытие 1Рз-чувствительных Са-каналов саркоплазматического ретикулума - SR (Berridge, 1989). Второй посредник - 1Р4 делится своей функцией с внеклеточным пулом кальция —открывает рецептор-управ- ляемые Са-каналы сарколеммы (Hartshome et al., 1992). Есть основание считать, что Gp-белки способны непосредственно ингибировать Са-зави- симые К-каналы, широко представленные в ГМК воздухопроводящих пу­

271

тей, что приводит к деполяризации плазматической мембраны, и тем са­ мым также открывает доступ к внеклеточному пулу кальция через потен- циал-оперируемые Са-каналы (Kume et al., 1992). Так запускается прирост внутриклеточной концентрации кальция - ключевого звена инициации сокращения клетки.

После того как кальциевый сигнал достигает области чувствительности к нему его сенсорного белка - кальмодулина (СаМ): 10'6-10'5 М, послед­ ний меняет свою конформацию на [4Са..СаМ] и активирует киназу лег­ ких цепей миозина (MLC-K). Терминальным звеном этой последователь­ ности реакций является фосфорилирование комплексом [4Ca..CaM..MLC- К] миозина, что инициирует его взаимодействие с актином, приводящее к сокращению клетки (Chasko et al., 1977).

Обратный процесс - расслабление клетки, требует понижения внутри­ клеточной концентрации свободного кальция до базальных ее значений (~10(-7) М). Это достигается прежде всего за счет функционирования ионтранспортирующих систем: Са-АТФазы саркоплазматического ретикулума, Са-АТФазы и Na/Са-обменника сарколеммы (Rembold, 1992). На се­ годня не известны фармакологические средства, влияющие на активность этих систем. Тем не менее, учитывая некоторые функциональные особен­ ности ГМК воздухопроводящих путей, описанные в этой главе, можно до­ биваться значительных успехов в фармакологической коррекции тонуса этой ткани.

ГМК воздухопроводящих путей человека отличает относительно низ­ кое содержание альфа-адренорецепторов, а количественное соотношение бета-2-рецепторов к бета-1-рецепторам близко к 4:1 (Barnes, 1986). По­ добное соотношение рецепторов для сердечной мышцы человека являет­ ся обратным и близко к 1:6 (Stiles et al., 1984). Несмотря на разнонаправленность адренергического ответа этих тканей, упомянутые два обстоя­ тельства и предопределили широкое использование бета-2-агонистов при бронхообструктивных заболеваниях легких.

Бета-2-агонисты реализацию своей сигнальной функции в роли нейро­ трансмиттера начинают с взаимодействия с бета-адренергическими рецеп­ торами. Бета-адренергические рецепторы являются мембраносвязанны­ ми белками, состоящими из семи доменов. N-концевой участок рецепто­ ра располагается на внешней стороне плазматической мембраны, в то время как С-концевой участок локализован на ее внутренней стороне. Далее ком­ плекс агониста с рецептором взаимодействует с эффектором аденилатциклазы (АС) Gs-белком. Этот белок так же, как и упоминавшиеся ранее Gpбелки, принадлежит к семейству GTP-связывающих белков. После взаи­ модействия с лигандрецепторным комплексом Gs-белок также диссоции­

272

рует на свои составляющие белки с заменой GDP на GTP альфа-субъеди­ нице. Последняя в комплексе с GTP активирует АС, но в то же время, об­ ладая GTP-азной активностью, дезактивирует себя и при наличии гормонрецепторного комплекса цикл активации АС может повториться (Rembold, 1992). Конечным продуктом этого этапа трансмембранной сигнализации является наработка вторичного посредника сАМР, который запускает ка­ скад сАМР-зависимых ферментов. Нас же из этих путей трансформации внутриклеточного сигнала интересует прежде всего увеличение активнос­ ти протеинкиназы А - сенсора сАМР. Одним из субстратов активной фор­ мы этого ферментаявляется комплекс киназы легких цепей миозина с кальмодулином ([MLC-K..4Ca..CaM]), упоминавшийся нами ранее как клю­ чевой при запуске гладкомышечного сокращения. Фосфорилируя в этом комплексе MLC-K, протеинкиназа А уменьшает сродство этого фермента к [4Са..СаМ] на 1-2 порядка, тем самым затрудняя реализацию кальцие­ вого пути сигнализации и облегчая путь релаксации ткани (Conti М.A. et al., 1981).

Двумя другими субстратами протеинкиназы А являются Са-активируе- мые К-каналы и фосфоламбан —белок-активатор Са-АТФазы саркоплазматического ретикулума (Kume et al., 1989). Как уже отмечалось выше, К- каналы контролируют мембранный потенциал сарколеммы, а следователь­ но, и возбуждение клетки. Активируя их (увеличивается вероятность на­ хождения каналов в открытом состоянии), протеинкиназа А гиперполяризует мембрану, вследствие чего уменьшается поток Са в клетку через потенциалоперируемые Са-каналы и увеличивается выход этого катиона че­ рез Na/Ca-обменник (Ashida et al., 1987). Фосфоламбан активирует СаАТФазу SR, фермента, который несет основную нагрузку в нормализации цитоплазматической концентрации кальция. Следствием этих трех реак­ ций является снижение внутриклеточной концентрации свободных ионов кальция до базального уровня (~10(-7) М ), а следовательно, и уменьше­ ние тонуса ГМК воздухопроводящих путей. Недавно была показана воз­ можность бета-2-агониста более коротким путем через альфа-субъедини­ цу Gs-белка увеличивать проводимость Са-активируемых К-каналов (Kume etal., 1992).

Итак, анализ путей молекулярной сигнализации, участвующих в цикле сокращение-расслабление показывает, что бета-адренергическая сигна­ лизация, с одной стороны, способна модулировать эффективность холинергического пути на уровне нейрона, с другой стороны, способна моди­ фицировать фосфоинозитидный ответ гладкомышечной ткани за счет за­ пуска процессов, препятствующих росту и способствующих активному снижению внутриклеточной концентрации кальция, и на сегодняшний

день является доминирующей в реализации расслабления гладкомышеч­ ных клеток воздухопроводящих путей человека с повышенным тонусом.

Таким образом, перечисленные выше обстоятельства подводят теоре­ тическую базу для применения бета-2-агонистов в терапевтической прак­ тике, фармакокоррекции тонуса гладкой мускулатуры воздухопроводящих путей.

Внедрение в клиническую практику лекарственных средств, влияющих на адренорецепторы и приводящих к бронходилатации в терапии БА на­ чалась с использования эпинефрина Dullowa et Kaplan в 1903 г. и орально­ го применения эфедрина Chen et Schmidt в 1924 г. (Horalds et al., 1986).

Широкое применение этих средств у больных с БАдовольно быстро вы­ явило их существенные недостатки. Основными лимитирующими факто­ рами явились развитие серьезных побочных реакций, обусловленных сти­ муляцией альфа-адренорецепторов, и кратковременность действия из-за быстрой инактивации ферментом катехол-о-метилтрансферазой (КОМТ) ( Bregenzer et al., 1990).

Так, например, при изучении фармакокинетики адреналина установле­ но, что уже через 10 минут после его введения более 90% препарата под действием КОМТ метилируется и превращается в метанефрин-дериват адреналина с эффектом бета-блокатора. К тому же с возрастанием тяжес­ ти клинических проявлений астмы повышается активность фермента КОМТ, увеличивается концентрация катехоламинов с эффектом бета-ад- реноблокаторов ( Riant et al., 1990).

Качественно новое направление в создании бронхолитиков, реализую­ щих свое действие через стимуляцию адренорецепторов, началось после обнаружения Landse et al. двух типов бета-адренорецепторов: (бета-1-, ло­ кализующихся в основном в миокарде и бета-2 —в гладкой мускулатуре бронхов).

Замена радикалов в бензольном кольце позволила создать ряд лекарст­ венных средств (сальбутамол, тербуталин, метапротеренол), устойчивых к КОМТ и избирательно действующих только на бета-2-рецепторы бронхов (Allan, 1989).

Современные бета-2-агонисты адренергических рецепторов относятся к химическому классу фениламиноалканолов, из них наиболее изучены фениламиноэтанолы.

Эти соединения имеют два функциональных центра, которые ответст­ венны за эффективность и селективность препарата. Фенольная часть мо­ лекулы в зависимости от заместителей R l, R2, R3 и их положения в боль­ шой степени влияет на эффективность препарата и в некоторой степени — на селективность, гидроксиламинная же боковая цепь молекулы с R-pa-

274

дикалом обеспечивает взаимодействие с рецепторами и, соответственно, селективность. Важно отметить, что, по-видимому, существенным факто­ ром при взаимодействии с рецепторами является не только наличие про­ тона в 4-м положении фенильного кольца, кислотные или основные свой­ ства молекулы в целом, расстояния между функциональными группами, но имеют большое значение и другие, возможно, стерические факторы, которые пока еще не получили количественной оценки.

Характер заместителей в той или иной части молекулы влияет на про­ должительность действия препарата и обуславливает различные факторы пролонгации. Стимулирующая активность бета-рецепторов опосредуется строением боковой цепи аминоэтанола бета-агониста. Бета-гидроксиль- ная и альфа-вторично-аминная группа повышает активность, а эфирные и третично-аминопроизводные приводят к потере активности. Лекарст­ венные препараты с радикалом изопропила являются бета-неселективны­ ми , дополнение этиловой группы в альфа-положение бензольного коль­ ца обеспечило бета-2-селективность. Модификация ароматического коль­ ца и боковой цепи аминоэтанола в молекуле адреналина увеличила дли­ тельность фармакологического эффекта и повысила селективность бета- 2-агонистов.

В настоящее время в клинической практике широко используются та­ кие селективные бета-2-агонисты, как тербуталин, фенотерол, кленбутерол, битолтерол, сальбугамол, формотерол и др.

Эталонным представителем этой группы препаратов является сальбутамол (Jonson. 1992). Он высоко оценен мировой медициной и включен экспертами ВОЗ в перечень важнейших лекарственных средств. Этот пре­ парат выпускается в различных лекарственных формах практически все­ ми ведущими фармацевтическими фирмами мира. Более чем двадцатипя­ тилетнее клиническое применение сальбутамола позволило накопить зна­ ния по влиянию бета-2-агонистов на различные функции организма.

Основные фармакологические эффекты стимуляции бета-адренергических рецепторов

Исследованиями последних лет обнаружено, что бета-2-агонисты обла­ дают широким спектром фармакологических влияний на организм млеко­ питающих. Наряду с основным бронходилатирующим эффектом бета-2- агонисты обладают антиаллергическими свойствами, изменяют функцию мер­ цательногоэпителиябронхови мукоцилиарныйтранспорт. Бета-2-ашнистыуча­ ствуют в регуляции функции сердечно-сосудистой и центральной нервной сис­ тем, вмешиваются в метаболизм калия, липидов, инсулина, глюкозы и др.

Антиаллергические свойства В культуре лейкоцитов больных с аллергическими заболеваниями саль-

бутамол подавляет высвобождение гистамина, индуцированное аллерге­ ном (Mazer et al., 1990). На фоне курсового применения сальбутамола у больных атопической БА выявлено существенное угнетение выделения фактора хемотаксиса нейтрофилов в сыворотке крови (Lofdahl, 1990). По­ казано, что интрадермальное введение 100 мкг сальбутамола значительно уменьшает отек кожи, вызванный гистамином. При проведении провока­ ционных тестов улиц, лечившихся симпатомиметиками обнаружено сни­ жение концентрации гистамина в плазме крови и хемотаксической актив­ ности нейтрофилов (Twentyman et al., 1990). Ингаляционное введение 200 мкг сальбутамола у больных БА существенно подавляет выброс ме­ диаторов воспаления тучными клетками (O’Connor et al., 1992). Обнару­ жено, что введение 1 мг сальбутамола внутривенно угнетает выброс гиста­ мина базофилами (Fabbri. 1990), а ингаляция 200 мкг сальбутамола преду­ преждала бронхоспазм, индуцированный аллергеном (Palmqvist etal., 1989).

Установлено, что сальбутамол (0,03-0,3 мкМ/л) дозозависимо подав­ ляет на 72% выделение гистамина из культуры легкого человека после пас­ сивной иммунизации. Блокада этого эффекта предварительным введени­ ем пропранолола указывает на реализацию его через бета-адренорецепто- ры (Mazer et al., 1990).

Влияние на функции эпителия бронхов С помощью новейших методов исследования установлено, что бета-2-аго-

нисты обладают значительным влиянием на функцию эпителия бронхов. В экспериментах на изолированной трахее морских свинок и собаках

показано, что сальбутамол значительно подавляет или полностью устра­ няет экспериментальный бронхоспазм у морских свинок (Allan, 1989). Сальбутамол, введенный внутривенно в дозе 10мкг/кг, усиливает проник­ новение в просвет бронхиального дерева ионов хлора и воды, активизиру­ ет функцию мерцательного эпителия слизистой трахеи овцы и усиливает мукоцилиарный транспорт (McCann et al., 1990). Кроме того, сальбутамол подавляет выброс медиаторов воспаления из тучных клеток, способствует высвобождению ферментов лизосом из нейтрофилов, что ведет к стиму­ ляции угнетенного антигеном мукоцилиарного транспорта (De Jong et al., 1992). Установлено, что бета-2-агонисты учащают движение ресничек эпи­ телия бронхов у животных и подавляют высвобождение медиаторов при воздействии аллергена, что улучшает мукоцилиарный транспорт (Urbanek, 1990). В экспериментах на изолированной трахее кошек было установле­ но, что сальбутамол незначительно влияет на образование муцина in situ. Мукоцилиарный клиренс у больных с хроническим бронхитом увеличи­ вался на 36% при применении сальбутамола в дозе 0,5 мг ( Allan, 1989).

276

Кардиоваскулярные эффекты

Большое содержание бета-1 -адренорецепторов в мышце сердца обуслав­ ливает кардиоваскулярные эффекты симпатомиметиков. Степень их вы­ раженности зависит от способа введения в организм (Lim et al., 1989).

200-400 мкг ингаляции сальбутамола не уступают по терапевтической активности 4 мг в виде таблетки и в этой дозе не вызывают кардиотоксического влияния (Larsson et al., 1989). Сальбутамол, введенный внутривен­ но, перорально или ингаляционно, вызывает у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких увеличение частоты сердечных со­ кращений (ЧСС). ЧСС увеличивается при ингаляции 1 мг сальбутамола на 23% и на 28% при приеме per os 4 мг (Hoyer et al., 1992). У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями сальбутамол, введенный в/в или перорально, значительно увеличивал ЧСС, при этом системное сосудис­ тое сопротивление уменьшалось на 12-30% (Rotstein et al., 1990).

Влияние на центральную нервную систему

Психоневрологическая симптоматика проявляется в виде головной боли, возбуждения, тремора, психотических отклонений, галлюцинаций, мышечного тремора (Massen et al., 1990).

Вэкспериментах на животных показан антидепрессивный эффект саль­ бутамола, несколько позднее это было показано и улюдей. Предполагает­ ся, что этот феномен опосредуется через активацию серотониновых ре­ цепторов (Allan, 1989). Сальбутамол у крыс вызывает анорексию, воздей­ ствуя на бета-рецепторы головного мозга, увеличивает концентрацию вазопрессоров в спинномозговой жидкости собак (Jarzab et al., 1990).

Воздействие на матку и плод у беременных

Сальбутамол снижает тонус матки, уменьшает плацентарное кровооб­ ращение при внутривенном введении (Singh et al, 1990). Длительный при­ ем per os 4 мг 5 раз в день в течение 6 недель у беременных не влиял на ход беременности и роды (Березовская, 1992), но концентрация эстриола зна­ чительно снижалась у пациентов с преждевременными родами после вну­ тривенного введения сальбутамола (Scalvini et ai., 1992).

У беременных, получавших сальбутамол 4 мг 6 раз в день в течение не­ скольких недель до родов, лекарство не влияло на щитовидную железу или инсулин плода, однако значительное повышение гормонов возможно за счет стимуляции адренергических рецепторов плода.

277

Метаболические эффекты

Метаболизм калия

У здоровых добровольцев при внутривенном введении 120 мкг/кг/мин сальбутамола в течение 30 минут отмечалось снижение концентрации ка­ лия до 0,48 мМ/л и до 0,93 мМ/л при сочетанном введении сальбутамола вместе с адреналином (Wood et al., 1990). Гипокалиемия выявлена под дей­ ствием сальбутамола у больных с гипертензией (Larsson et al., 1989). В кли­ нике не замечено влияния терапевтических доз сальбутамола на уровень калия плазмы крови.

Гипокалиемия при внутривенном введении сальбутамола используется при лечении почечной недостаточности (Montoliu et al., 1990). Механизм снижения концентрации калия в плазме крови обусловлен стимуляцией Na/K -АТФазы скелетных мышц, которая обеспечивает приток калия в клетку, а не через бета-2-рецептор (Keller, 1991).

Метаболизм липидов

При внутривенном введении сальбутамола выявлено увеличение в плаз­ ме уровня неэстерифицированных жирных кислот за счет влияния на сек­ рецию инсулина, который ингибирует липолиз (Allan, 1989). После внут­ ривенной инфузии 6 мкг/мин сальбутамола в течение 60 минут значитель­ но повышался уровень жирных кислот. После внутривенного и перорального введения препарата выявлено повышение уровня триглицеридов и свободных жирных кислот у больных диабетом по сравнению с группой контроля. У беременных после приема 4 мг сальбутамола per os однократ­ но усиливался липолиз. Но при длительной терапии той же дозой в тече­ ние 12—33 дней липолитический эффект ослабевал в связи с развитием толерантности (Березовская, 1992). Поданным ряда авторов, липолитическое действие сальбутамола выражено слабо, что, видимо, свидетельст­ вует о дозозависимом действии препарата (Windom et al., 1990).

Метаболизм глюкозы и инсулина

Исследователями приводятся противоречивые данные о влиянии саль­ бутамола на метаболизм глюкозы и инсулина. Pihlajamaki et al. показали, что при внутривенном введении 2 и 8 мкг/кг сальбутамола у здоровых до­ бровольцев дозозависимо повышалась концентрация глюкозы и инсули­ на - уровень инсулина возрастал в 3 -4 раза, при этом уровень глюкозы изменялся несущественно (Allan, 1989). Улиц, страдающих диабетом, по­ сле внутривенного или перорального введения сальбутамола выявлено более выраженное повышение уровня глюкозы и инсулина по сравнению с контролем (Lipworth et al., 1989). После внутривенного введения 25 мкг сальбутамола больным БА и больным с другими заболеваниями значитель­ ное повышение уровня инсулина выявлено у астматиков. Изменение уров­

278

ня глюкозы, сходное в обеих группах, видимо, обусловлено гипергликемическим эффектом сальбутамола независимым от секреции инсулина. Гиперинсулинемия, более выраженная у астматиков, может быть объяс­ нена гетерогенностью бета-2-рецепторов в разных органах, что особенно выражено при БА. Установлено, что тербуталин значительно снижает число бета-рецепторов лимфоцитов, однако не в легочной ткани. Не исключе­ но, что этот факт обусловлен увеличением числа бета-рецепторов секре­ торных клеток поджелудочной железы одновременно со снижением их количества в бронхах.

Таким образом, в клинической практике следует учитывать многооб­ разное влияние бета-2-агонистов на органы и системы организма, так как оно может быть как позитивным, так и негативным.

Селективные симпатомиметики (сальбутамол, тербуталин, фенотерол, кленбутерол, ритордин, римитерол, карбутерол, гексапреналин, пирбутерол) имеют сходные побочные эффекты, обусловленные стимуляцией бета- 1-рецепторов внутренних органов (Wong et al., 1990). Главным образом в условиях передозировки они могут оказывать стимулирующее влияние на ЦНС, сердечную мышцу, жировой и углеводный обмен.

Влияние бета-2-агонистов на сердечно-сосудистую систему выражает­ ся в развитии тахикардии, аритмии, падении артериального давления в ре­ зультате расширения периферических сосудов, особенно при передозиров­ ке или быстром введении (Lim et al., 1989). Гипокалиемия, повышение уров­ ня свободных жирных кислот в результате терапии пролонгированными бета-2-агонистами, гипоксемия способствуют нарушению сердечного рит­ ма (Khan, 1989). Зарегистрировано развитие аритмии у астматиков без сопутствующих заболеваний, получавших пролонгированные формы саль­ бутамола. ЧСС не меняется при ингаляции 400 мг сальбутамола, но возра­ стает на 15 ударов в минуту при повышении дозы до 5 мг. Аналогичный эффект развивается при внутривенном введении 25 мг сальбутамола в 1 минуту.

Увеличение дозы сальбутамола до 125 мкг/мин вызывает падение арте­ риального давления в среднем на 30 мм рт. ст. В США на 20 больных с хронической сердечной недостаточностью показано увеличение сердеч­ ного индекса, ЧСС, снижение легочного давления в результате примене­ ния сальбутамола. Зарегистрированы рост числа больных с желудочковой тахикардией и увеличение частоты ее развития у одного и того же больно­ го (Rotstein. 1990).

Описаны случаи смерти во время приступа БА с ингалятором в руке изза передозировки бета-2-агонистов. Передозировка развивается в резуль­ тате толерантности при длительной терапии симпатомиметиками, недо­

279

статочной бета-2-селективности препарата, потенцировании и суммации токсического эффекта в результате сочетания симпатомиметиков, ксан­ тинов и эфедрина (Epelbaum et al., 1989).

Из токсических эффектов сальбутамола выделяют психоневрологичес­ кие, метаболические нарушения, развитие психической зависимости, что особенно характерно для ингаляционных лекарственных форм из-за про­ стоты их применения и быстрого наступления эффекта. Психоневрологи­ ческая патология проявляется в виде головной боли, возбуждения, тремо­ ра, психотических отклонений, галлюцинаций, мышечного тремора (Massen et al., 1990). В литературе имеются сведения о развитии аллерги­ ческих реакций на сальбутамол в виде отека лица, эритемы, одышки.

Опасными осложнениями терапии бета-2-агонистами являются мета­ болические сдвиги: гипергликемия, гипокалиемия, ацидоз. Тяжелые ме­ таболические расстройства описаны при терапии фенотеролом, сальбутамолом, ритордином (Vermeire. 1991).

Особенно осторожно следует применять сальбутамол в акушерской практике, учитывая его влияние на мать и плод при беременности. По­ бочные эффекты, обусловленные бета-2-агонистами в акушерской прак­ тике, классифицируются на сердечно-сосудистые, метаболические, легоч­ ные. Все бета-2-агонисты, используемые для токолиза, часто вызывают уве­ личение ЧСС у матери и реже у плода на 20-30 ударов в минуту. Описаны случаи летальных исходов в результате аритмии, сердечной недостаточно­ сти, отека легких, ишемии миокарда (Lund, 1992). Частота развития отека легких достигает 5 %, материнская смертность в результате него - 5-10%. В литературе описано 74 случая отека легких в результате применения симпатомиметиков. Из них в 24 случаях причиной послужил тербуталин, в 11 - ритордин, в 4 - изоксуприна, в 2 - сальбутамол, в 7 - фенотерол. В 7 случаях отмечался летальный исход. Отек легких развивается в результате стимуляции ренин-ангиотензиновой системы, увеличения реабсорбции натрия, задержки жидкости под влиянием симпатомиметиков и сердеч­ ной недостаточности, обусловленной тахикардией, нарушения проницае­ мости сосудистой стенки (Rotstein et al., 1990). Кардиотоксические эффек­ ты, обнаруженные у плода и новорожденного, при терапии беременной бета-агонистами требуют детального рассмотрения. У 11 из 42 родивших­ ся детей, матери которых получали фенотерол, выявлена тяжелая сердеч­ ная недостаточность, у 16 - заподозрена данная патология, лишь 15детей признаны здоровыми. Существует мнение о том, что 5% детей страдают кардиопатией в результате действия на плод фенотерола. У всех детей за­ регистрированы тахикардия, иногда гипотензия, гипокальциемия, гипер­ гликемия, метаболический ацидоз.

280