5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

Лечение БАлегкой степени тяжести предполагает, в зависимости от кли­ нических симптомом, постоянное или эпизодическое (перед ожидаемой физической нагрузкой или контактом с аллергеном) применение кромогликата натрия. Ингаляционные бета-2-агонисты применяются по потреб­ ности, но не чаще 3 раз в неделю.

Медикаментозная терапия БА среднетяжелого течения предусматрива­ ет ежедневное использование противовоспалительных препаратов (инга­ ляционные глюкокортикостероиды в дозе до 1000 мкг в сутки, кромогликат натрия), ежедневный прием бета-2-агонистов по потребности, но не более 3-4 раз в день. Возможно применение пролонгированных бронхолитиков, особенно при появлении ночных приступов удушья. В ряде слу­ чаев целесообразно включение в схему лечения ингаляционных холинолитиков. Лечение БА тяжелого течения включает ежедневный прием ин­ галяционных глюкокортикостероидов в дозе свыше 800 мкг в сутки под контролем врача, возможно системное применение кортикостероидов, по­ казано использование пролонгированных бронхолитиков в сочетании с плановым приемом ингаляционных бета-2-агонистов короткого действия утром и по потребности в течение суток, но не более 3—4 раз в день.

Однако предложенные схемы лечения носят рекомендательный харак­ тер, и конкретная тактика применения препаратов группы бета-2-агонис- тов должна определяться лечащим врачом индивидуально.

ЛИТЕРАТУРА

Березовская И.В. Побочное действие стимуляторов В-адренергических рецепторов, при­ меняемых в пульмонологии и акушерстве. Сальбутамол. Под ред. А.Г.Чучалина, И.Хамида. М.,Фармединфо, 1992:137-145.

Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Пульмонология, 1996, приложение.

Орлов С.Н., Баранова И.А., Чучалин А.Г. Внутриклеточные системы сигнализации и пато­ логия легких. Гладкомышечные клетки. Пульмонология, 1995, 2: 73-78.

Скачилова С.Я., Чучалин А.Г., Зуева Э.Ф., Муравская И.Д., Буров Ю.В. Фениламиноэтанолы - эффективные противоастматические средства. Обзор, информ. ВНИИ СЭНТИ Лекар­ ственные средства, экономика, технология и перспективы получения. 1990, 9:1-43.

Черняк А.В., Пашкова T.JI., Биличенко Т.Н., Соколов А.С., Чучалин А.Г. Влияние однократ­ ного приема сальтоса на индуцированную гистамином бронхообструкцию у больных брон­ хиальной астмой. Пульмонология. 1995, 3: 27-31.

Чучалин А.Г., Дюкарева Л.В., Булгаков С.А., Соколов А.С., Скачилова С.Я., Зайцева Т.М.

Бронхолитическая активность и фармакокинетика нового пролонгированного Бета2-агони- ста (X) у больных бронхиальной астмой. Пульмонология. 1992, 3: 59-62.

ЧучалинА.Г., Скачилова С.Я., Зуева Э. Ф. Поиск и создание селективных стимуляторов бета- 2-адренергических рецепторов. Сальбутамол. Под ред. А.Г.Чучалина, И.Хамида. М., Фармединфо, 1992: 66-76.

301

ЧучалинЛ.Г., Хамид И. Сальбутамол. М., Фармединфо, 1992:1-224.

Bames P.J. Neuronal control ofhuman airways in health and disease. Am. Rev. Respir. Dis. 1986, 134:1289-1314.

Bames P. Molecular biology ofreceptors: implication for lung disease. Thorax. 1990,45:482-488. Brittain R. Approaches to a long-acting, selective B2-adrenoceptor stimulant. Lung. 1990, Suppl

168:111-114.

Douglas J.S. Receptors on airway smooth muscle. Am. Rev. Respir. Dis. 1990,141 (Suppl.3. Pt2): 123 -126.

Faurschou P. Salmeterol and salbutamol: long-term studies in adults. Eur. Respir. J. 1992,5 (Suppl. 15): 207.

Hacki M.A., Ritter A.M., Medici T.C. Formoterol: 2-1 years therapy in bronchial asthma. Eur. Respir. J. 1992, 5 (Suppl. 15): 207.

Hartshome D.S., Kawanuira T. Regulation of contraction-relaxation in smooth muscle. NIPS. 1992, 7:59-64.

Lund J. Asthma as cause of deaths. A one-yer survey. Eur. Respir. J. 1992,5 (Suppl. 15): 170s. Johnson M. The Pharmacology ofsalmeterol. Lung. 1990, Suppl.168:115-119.

Jonson J. B-adrenoceptor agonist: optimal pharmacological profile. Eur. Respir. J. 1992. 5 (Suppl.15): 316s.

Kesten S., Chapman K., Broderl. etal. A three-month comparison oftwice daily inhaled formoterol versus four times daily inhaled albuterol in the management of stable asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1991,144 (3 Pt 1): 622625.

Lofdahl C. Basic pharmacology of new long-acting sympathomimetics. Lung. 1990, Suppl.168: 18-21.

Lofdahl C.G., ChungK.F. Long-acting 2-adrenoceptor agonists: a new perspective in the treatment of asthma. Eur. Respir. J. 1991, 28:190-204.

302

А.Г. Чучалин, Е.Н. Калманова

Теофиллины в лечении бронхиальной астмы

]Метилксантины издавна применялись в лечении астмы, хотя их роль

долгое время оставалась невыясненной. В 1859 году доктор Hyde Salter сделал сообщение, что крепкий кофе оказывает положительный тера­ певтический эффект и классифицировал кофеин как активное соеди­ нение, относящееся к группе метилксантинов. В 1888 году Kossel успеш­ но выделил небольшое количество диметилксантина из листьев чая и на­ звал его теофиллином(ТФ). Длительное время применение ТФ влече­ нии астмы было эмпирическим, интуитивным, и лишь в конце 30-х го­

в клинической практике. В настоящее время ТФ остается все еще широко предписываемым в мире противоастматическим препаратом, хотя в ин­ дустриально развитых странах отмечено снижение его использования по сравнению с ингаляционными р2-агонистами и кортикостероида­ ми (Barnes & Pauwels, 1994). Несмотря на его широкое применение, остается еще много невыясненного в механизмах действия ТФ, которые обеспечивают его терапевтическую активность при лечении больных БА (Jacobson etal., 1992).

Механизмы молекулярного действия ТФ

Были предложены различные гипотезы, касающиеся механизмов дейст­ вия ТФ, но каждая из них нуждается в дополнительных подтверждениях:

303

1.Ингибирование действия фосфодиэстеразы (ФДЭ)

2.Антагонизм к рецепторам аденозина

3.Повышение уровня циркулирующего адреналина

4.Медиаторный антагонизм (простагландины, фактор опухолевого не­ кроза опухоли - TNF-a)

5.Подавление высвобождения ионов Са.

6.Неизвестные механизмы

Необходимо остановиться подробнее на каждом из этих механизмов

Ингибирование действия ФДЭ

Широко распространено мнение, что бронходилатирующий эффект ТФ связан с ингибированием ФДЭ, которая катализирует гидролиз цикличе­ ских нуклеотидов в клетках, что приводит к возрастанию концентра­ ции внутриклеточного циклического 3'5'-аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического 3'5' гуанозинмонофосфата (цГМФ), играющих важную роль в регуляции тонуса гладкой мускулатуры. В гладкой мускулатуре дыхательных путей увеличение концентрации цАМФ и цГМФ приво­ дит к релаксации. ФДЭ циклических нуклеотидов существует в виде мно­ жества молекулярных форм (изоэнзимов), семь из которых в настоящее время активно изучаются. В клетках гладкой мускулатуры дыхательных путей человека проявляют активность изоэнзимы ФДЭ I, ФДЭ III, ФДЭ IV, ФДЭ V. ФДЭ III и ФДЭ IVразрушают цАМФ, ФДЭ Vразрушает цГМФ. ФДЭ III доминирует в релаксации гладкой мускулатуры дыхательных путей, в то время как ФДЭ IV наибольшее воздействие оказывает на клетки воспаления, такие как тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфо-

активность ФДЭ в экстрактах легких человека подавляется только на 5- 20% при терапевтическом уровне ТФ в плазме крови (Banner & Page, 1995). Однако даже незначительная степень ингибирования ФДЭ может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа

взаимодействию с (32-агонистами. Недавние наблюдения показали, что релаксация гладкой мускулатуры дыхательных путей низкими концент­ рациями р2-агонистов может вовлекать прямо ассоциированные Р2-ре- цепторы через стимуляцию G-протеина путем открытия калиевых ка­ налов, без вовлечения цАМФ (Persson & Pauwels, 1991). Возможно, что изо­

304

энзимы ФДЭ могут иметь большую активность в дыхательных путях боль­ ных БА в результате хронического воспалительного процесса, а также вследствие лечения р2-агонистами. Это может означать, что ТФ, возмож­ но оказывает больший подавляющий эффект на ФДЭ в дыхательных пу­ тях астматиков, чем у здоровых людей (Jacobson et al., 1992).

Однако концепция, согласно которой ведущим механизмом терапевти­ ческого воздействия ТФ является ингибирование ФДЭ, представляется не­ достаточно обоснованной, поскольку дериваты ТФ, как, например, пентоксифиллин, являясь исключительно сильными ингибиторами ФДЭ ока­ зались неэффективными как бронходилататоры (Aubier & Barnes, 1995). Таким образом, механизм бронходилатирующего действия ТФ не может быть объяснен только его способностью ингибировать ФДЭ.

Антагонизм к рецепторам аденозила

Наибольшее распространение в начале 90-х годов получила гипоте­ за, согласно которой основной механизм терапевтического действия ТФ заключается в блокаде аденозиновых рецепторов (Lam & Newhouse, 1990). Аденозин является пуриновым нуклеотидом, который образуется внеклеточно путем дефосфорилирования АМФ мембраноассоциированным энзимом 5-нуклеотидазой (Jacobson, 1992). Последующее рефосфорилирование аденозина с помощью аденозинкиназы вновь приводит к образо­ ванию аденозинмонофосфата. Поскольку 5-нуклеотидаза в основном яв­ ляется мембраноассоциированным эктоэнзимом, АМФ должна сначала проникнуть через клеточную мембрану для эффективного катаболизма в аденозин, происходящего внеклеточно. Большая часть аденозина за­ тем повторно проникает в клеточный цитозоль, участвуя в завершении цикла АМФ-аденозин-АМФ. Как внутри клетки, так и внеклеточно часть аденозина гидролизируется в инозин и гипоксантин. Во многих тканях и биологических жидкостях уровень циркулирующего аденозина составляет 10_7-10'6М (Jacobson, 1992). В условиях ишемии и гипоксии, когда способность клетки к регенерации высокоэнергетических фос­ фатных нуклеотидов снижается, цикл АМФ-аденозин-АМФ приходит в состояние дисбаланса с последовательной продукцией возрастающего количества аденозина. Это подтверждается повышением содержания аде­ нозина и его метаболитов в легких животных in vitro при гипоксии, кро­ ме того было показано возрастание уровня аденозина в крови у астмати­ ков после провокации с метахолином или аллергеном (Pauwels, 1989). Из­ вестно, что аденозин является модулятором многих биологических про­ цессов. Он подавляет высвобождение медиаторов, ингибирует липолиз, действует как вазодилататор (за исключением сосудов почек), вызывает

отрицательные дромо-, хронои инотропные эффекты, подавляет функ­ цию лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов, стимулирует высвобож­ дение гистамина . Имеются данные, что тяжелые комбинированные иммунодефицитные состояния возможно связаны со специфическим де­ фектом аденозиновой деаминазы (Jacobson,1992). Рецепторы аденозина находятся на наружной стороне плазматической мембраны. Различают А-1 (Ri) и А-2 (Ra) рецепторы. Аденозин через А -1-рецепторы ингибиру­ ет и через А-2-рецепторы активирует аденилатциклазу. Аденозиновые рецепторы функционируют как позитивные или негативные модулято­ ры адренергических рецепторов, которые контролируют активность аденилатциклазы (Jacobson et al., 1992).

При сравнительной характеристике наиболее важных для клиники эф­ фектов аденозина и ТФ выявляются следующие основные закономерности.

ТФ блокирует практически все эффекты аденозина, вызывая противо­ положные этим эффектам сдвиги. Терапевтические концентрации ТФ в плазме подавляют рецепторы аденозина (А-1- и А-2-рецепторы), что слу­ жит основой его бронходилатирующего действия (Jacobson et al., 1992). Кроме того, оказалось, что ТФ и производные метилксантинов, такие, как 3-изобутил-1-метилксантин, 8-фенилтеофиллин, кофеин и теобро­ мин, являются эффективными ингибиторами аденозина в концентрациях от 20 до 100 раз более низких, чем это требуется для ингибирования ФДЭ (Persson & Pauwels,1991).

У астматиков ингаляция аденозина вызывает быструю бронхоконстрикцию, которая достигает максимума через 1-3 минуты и постепенно убывает в течение часа (Lam &Newhouse,1990 ). Механизм бронхоконстрикции непрямой, при этом высвобождаются гистамин и лейкотриены из тучных клеток дыхательных путей.

Ингаляции ТФ в дозах, не оказывающих влияния на величину просве­ та бронхов, предотвращали бронхоконстрикцию, вызванную ингаляцией аденозина. Кроме того, пероральные назначения ТФ селективно ингиби­ руют аденозиновый бронхоспазм в большей степени, чем бронхоспазм, вы­ званный гистамином или метахолином (Lam & Newhouse, 1990). Однако ингибирование ФДЭ и антагонизм к эффектам аденозина не могут полно­ стью объяснить все эффекты ТФ и его производных при бронхиальной астме. Так, например, 3-пропилксантин (энпрофиллин), который явля­ ется слабым ингибитором ФДЭ и слабым антагонистом аденозина, ока­ зывает в 3-5 раз более выраженное бронходилатирующее действие, чем ТФ (McFadden, 1991). В исследованиях на животных показано, что эн­ профиллин не является специфически активным при бронхоспазме, вы­ званном аденозином. Тем не менее у больных БА концентрация энпро-

306

филлина в плазме крови от 1 до 2 мкг/мл вызывает бронходилатацию (McFadden,1991). Точнотакже доксофиллин,обладающийпротивоастматическими эффектами, не влияет на аденозиновые рецепторы (Jacobson etal., 1992). Учитывая выделение различных типов и подтипов аденозиновых рецепторов, их дальнейшую характеристику в дыхательных путях че­ ловека, становится ясным, что антагонизм к рецепторам аденозина не может быть экстраполирован от одной ткани к другой. Аденозиновый антагонизм может иметь отношение к некоторым побочным эффектам ТФ, таким как сердечные аритмии, гиперсекреция желудочного сока, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Повышение уровня циркулирующего адреналина

Некоторые исследователи предположили, что эффекты метилксантинов могут объясняться увеличением выброса катехоламинов. ТФ оказы­ вает метаболическое воздействие, вызывая повышенное образование ад­ реналина, норадреналина, инсулина, свободных жирных кислот (Barnes & Pauwels,1994). ТФ увеличивает секрецию адреналина корой надпочеч­ ников, хотя возрастание его концентрации в плазме незначительное для проявления бронходилатирующего эффекта.

Ингибирование медиаторов

ТФ оказывает антагонистическое действие к эффектам некоторых простагландинов на мускулатуру сосудов in vitro (Barnes & Pauwels, 1994), од­ нако нет достовернных данных, что эти эффекты встречаются при тера­ певтических концентрациях ТФ или имеют отношение к его эффектам на дыхательные пути. ТФ также может препятствовать действию фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), который вовлекается при тяжелом вос­ палении у астматиков.

Подавление тока ионов кальция

Имеются свидетельства, что ТФ может препятствовать мобилизации кальция в гладкой мускулатуре дыхательных путей. ТФ не оказывает вли­ яния на вход ионов Са2+ через вольтажзависимые каналы, однако есть предположения,что он влияет на вход кальция через каналы, управляе­ мые рецепторами, высвобождает из внутриклеточного депо или может оказывать некоторый эффект на обмен фосфотидилинозитола, который связан с высвобождением Са2+ из внутриклеточных депо (Barnes & Pauwels, 1994). Существуют и другие концепции, относительно механизмов тера­ певтического действия ТФ.

Фармакологическая активность ТФ при БА

Основным эффектом ТФ является релаксация гладкой мускулату­ ры дыхательных путей. Многочисленные исследования in vitro показали, что ТФ расслабляет крупные и средние бронхи, а также оказывает релаксирующее действие на изолированные бронхиолы человека диаме­ тром от 0,5 до 1 мм (Persson & Pauwels,1991. Почти 25% препаратов дыха­ тельных путей, полученных при операциях на легких, способны расслаб­ ляться под действием р2-агонистов и все препараты расслабляются под действием ТФ. Молекулярный механизм бронходилатации в основном обусловлен ингибированием ФДЭ. При предварительном воздействии на трахею сенсибилизированных животных различными типами медиато­ ров было обнаружено, что ТФ оказывает более выраженное влияние на препараты, где сокращение вызывалось лейкотриенами или серотонином, однако в основном релаксирующий эффект ТФ не зависит от типа ме­ диатора. ТФ действует как функциональный антагонист бронхоспазма и подавляет сокращение в ответ на различные спазмогены. В дыхатель­ ных путях, полученных посмертно у пациентов, умерших от астмы, рас­ слабляющий ответ на действие Р2-агонистов снижен, вто время как бронходилатирующий ответ на ТФ не отличается от того, который наблюда­ ется в нормальныхдыхательных путях (Lam&Newhouse, 1990). Однако кон­ центрации ТФ, требуемые для релаксации гладкой мускулатуры дыха­ тельных путей in vitro выше, чем обычная терапевтическая концентрация ТФ в плазме (5-20 мг/л). В дыхательных путях человека среднеэффектив­ ная концентрация ТФ (ЕС50) составляет почти 1,5 х 10‘4 М, что эквива­ лентно 67 мг/л при 60% связывании с белками (Minton&Henry). Как об­ суждалось выше, очень важно учитывать возможное возрастание актив­ ности ФДЭ вдыхательных путях у больных БА, поэтому ТФ может иметь большую, чем ожидается, бронходилатирующую активность при лечении больных БА. In vivo внутривенное введение аминофиллина вызывает выраженную бронходилатацию (Jenne,1987), в то время как бронходилатирующий эффект ТФ при длительном назначении незначителен по срав­ нению Р2-агонистами.

Внастоящее время известно, что бронхиальная гиперчувствительность

кбронхоконстрикторным стимулам является важной характеристикой астмы и измерение этого показателя является дополнительным крите­ рием для оценки эффективности противоастматического лечения. Ка­ кова роль ТФ в так называемой “бронхопротекции”? Некоторые исследо­ вания показали небольшой протективный эффект ТФ на провокацию гистамином, метахолином, дистиллированной водой и физической на­ грузкой (Barnes & Pauwels,1994). Однако при обследованиях детей с аст­

308

мой легкого течения и средней тяжести показано значительное снижение чувствительности к метахолину после длительного, в течение одного года, лечения ТФ. В целом, протективное действие ТФ к бронхоконстрикторным агентам прямого действия значительно меньше, чем у Р2-агонистов (Pauwels, 1989). Кроме используемых прямых стимулов на гладкую муску­ латуру ( гистамин и метахолин) наблюдается растущий интерес к про­ вокации непрямыми стимулами, такими как аллергены, для оценки протективного эффекта препаратов. Возрастание гиперчувствительности ды­ хательных путей при провокации аллергеном расценивается как про­ явление воспаления дыхательных путей, вызванное ингаляцией данного аллергена.

Установлено, что при провокации аллергеном ТФ оказывает достаточ­ но слабый эффект при немедленной астматической реакции, которая проявляется в виде бронхоконстрикторного ответа на медиаторы, высвобождаемые из тучных клеток, такие как гистамин, лейкотриен D4, простагландин D2 (Pauwels, 1989).Однако практически все исследования показали значительное ослабление поздней астматической реакции (late asthmatic reaction —LAR), которая встречается приблизительно через 6-24 часа после ингаляции аллергена и ассоциирует с притоком клеток воспаления вдыхательные пути (Kidney etal.,1995). Было проведено ис­ следование 15 пациентов и обнаружено, что ТФ значительно подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4,5 ч после исходной провокации аллергеном. У пациентов с ночной астмой было показано, что ночное повышение бронхиальной гиперреак­ тивности, обусловленное увеличением выраженности явлений воспале­ ния в этот период суточного цикла, подавляется однократной вечерней дозой ТФ, что особенно очевидно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы (Martin & Рак, 1992). Протекгивный эффект ТФ нельзя объяснить только его бронходилатирующим воздействием, поскольку не было выявлено или получен очень незначительный эффект на ранний бронхоконстрикторный ответ при провокации аллергеном, не получено удовлетворительной корреляции протективного эффекта и бронходилатирующего действия. Кроме того, протективный эффект ТФ на развитие позднего астматического ответа был зарегистрирован даже у пациентов с концентрацией ТФ в плазме ниже 10мг/л, что нельзя объ­ яснить выраженной бронходилатацией (Kidney etal., 1995). Все эти данные позволяют предположить,что ТФ может иметь положительный терапев­ тический эффект при лечении БА не только как релаксант гладкой муску­ латуры дыхательных путей. И в связи с этим возникает вопрос: так ли уж важна бронходилатация среди других противоастматических эффектов ТФ?

309

Противовоспалительные эффекты теофиллина

В настоящее время имеется большое количество данных, что ТФ обла­ дает некоторыми противовоспалительными эффектами при терапевтиче­ ских концентрациях в плазме:

IN VIVO

Экспериментальные животные

-снижает LAR к аллергенам

-снижает бронхиальную гиперчувствительность к аллергенам и фактору активации тромбоцитов

-снижает плазменную экссудацию

Пациенты с БА

-подавляет LAR к аллергенам

-повышает количество CD8+ клеток в крови (Т-супрессоров)

-снижает количество Т-лимфоцитов вдыхатель­ ных путях

Остановимся подробнее на вышеперечисленных эффектах ТФ.

Точные клетки. ТФ подавляет высвобождение гистамина из тучных кле­ ток и базофилов, однако для проявления этого эффекта требуются кон­ центрации ТФ, значительно превышающие терапевтические. При тера­ певтических концентрациях ТФ подавляет вызванное аденозином уве­ личение выброса медиатора из тучных клеток (Kidney et al., 1995; Sullivan etal., 1994).

Нейтрофилы. Проведенные исследования показали, что ТФ при те­ рапевтических концентрациях значительно подавляет активность нейтрофилов (Kidney et. al.,1995; MacLeod & Djukanovic, 1996).

Моноциты/макрофаги. Альвеолярные макрофаги, полученные у паци­ ентов, принимающих ТФ, имеют сниженный уровень активности при

310